KẾT QUẢ TEST DA và QUÁ TRÌNH GIẢM mẫn cảm NHANH với HUYẾT THANH KHÁNG dại SAR tại TRUNG tâm dị ỨNG – MDLS

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ NGUYỄN VĂN HỒNG QUÂN KẾT QUẢ TEST DA VÀ QUÁ TRÌNH GIẢM MẪN CẢM NHANH VỚI HUYẾT THANH KHÁNG DẠI SAR TẠI TRUNG TÂM DỊ ỨNG – MDLS ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC HÀ NỘI - 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ NGUYỄN VĂN HỒNG QUÂN KẾT QUẢ TEST DA VÀ QUÁ TRÌNH GIẢM MẪN CẢM NHANH VỚI HUYẾT THANH KHÁNG DẠI SAR TẠI TRUNG TÂM DỊ ỨNG – MDLS Chuyên ngành : Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng Mã số : ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Văn Đoàn HÀ NỘI - 2018 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Bệnh dại điều trị dự phòng sau phơi nhiễm bệnh dại 1.1.1 Bệnh nguyên 1.1.2 Bệnh sinh .3 1.1.3 Dịch tễ học 1.1.4 Lâm sàng 1.1.5 Chẩn đoán 1.1.6 Điều trị 1.1.7 Phòng bệnh 1.2 Huyết kháng dại chế phẩm SAR 13 1.2.1 Huyết kháng dại 13 1.2.2 Chế phẩm SAR 14 1.3 Các test da chẩn đoán dị ứng huyết kháng dại 15 1.3.1 Test lẩy da 15 1.3.2 Test nội bì 17 1.4 Giảm mẫn cảm nhanh với thuốc: .18 1.4.1 Đại cương giảm mẫn cảm .18 1.4.2 Giảm mẫn cảm với huyết kháng dại 21 CHƯƠNG 2: PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22 2.1 Đối tượng nghiên cứu 22 2.2 Thiết kế nghiên cứu: 22 2.3 Địa điểm thời gian nghiên cứu 22 2.4 Cỡ mẫu .22 2.5 Phương pháp chọn mẫu 22 2.6 Quy trình thực nghiên cứu 23 2.7 Các số nghiên cứu 24 2.8 Phân tích số liệu 25 2.9 Sai số khống chế sai số 25 2.10 Đạo đức nghiên cứu 25 CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 26 3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 26 3.2 Đặc điểm test da 27 3.3 Mô tả giảm mẫn cảm bệnh nhân test da dương tính 28 CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN KẾT LUẬN 29 DỰ KIẾN BÀN LUẬN 30 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT GA2LEN Global Allergy and Asthma European Network IgE Immunoglobuline E EAACI European Academy of Allergy and Clinical Immunology SPT skin prick test IDT Intradermal test RIG Rabbies Immunoglobulin HRIG Human rabies immunoglobulin ERIG Equine rabies immunoglobulin BN Bệnh nhân GMC Giảm mẫn cảm SAR Huyết kháng dại tinh chế Việt Nam sản xuất DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Chỉ định dự phòng sau phơi nhiễm .11 Bảng 2.1 Các biến số, số nghiên cứu 24 Bảng 3.1 Đặc điểm dị ứng bệnh nhân nghiên cứu .26 Bảng 3.2 Kết test da cụ thể nhóm bệnh nhân .27 Bảng 3.3 Tình trạng dị ứng trình giảm mẫn cảm .28 Bảng 3.4 Đặc điểm chung trình giảm mẫn cảm 28 DANH MỤC BIỀU ĐỒ VÀ HÌNH Hình 1.1 Phân bố bệnh dại giới Biểu đồ 3.1 Tỉ lệ giới tính đối tượng tham gia nghiên cứu 26 Biểu đồ 3.2 Tỉ lệ nhóm tuổi đối tượng tham gia nghiên cứu 26 Biểu đồ 3.3 Kết test da nhóm bệnh nhân nghiên cứu 27 Biểu đồ 3.4 Tỉ lệ bệnh nhân giảm mẫn cảm 28 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh dại bệnh virus dại (rabies virus) thuộc họ Rhabdoviridae gây nên Đây bệnh truyền nhiễm virus cấp tính hệ thần kinh trung ương dẫn đến tử vong chắn phát bệnh Bệnh dại ghi nhận từ thời cổ xưa, mô tả từ cách 3000 năm bệnh truyền nhiễm đáng sợ Bệnh dại gặp tất động vật có vú Bệnh lây truyền chủ yếu chất tiết bị nhiễm, thường vết cắn, vết liếm động vật mắc bệnh dại Ở Việt Nam, chó ổ chứa vi rút dại chủ yếu chiếm 96-97% sau mèo: 3- 4%, động vật khác (thỏ, chuột, sóc ) chưa phát Mặc dù thề giới có Việt Nam nỗ lực để phòng chống bệnh dại hàng năm có nhiều người bị chó dại cắn tử vong Năm 2013 nước ta có 107 người tử vong bệnh dại [1], năm 2015-2016 có 169 trường hợp báo cáo [2] Khi lên dại, kể động vật người dẫn đến tử vong, điều trị dự phòng sau bị động vật dại nghi dại cắn vô quan trọng Hầu hết trường hợp phơi nhiễm có tổn thương da phải tiêm vắcxin dại, phơi nhiễm thuộc nhóm hay có biểu dại phải tiêm huyết kháng dại, khoảng thời gian từ lúc phơi nhiễm đến bắt đầu điều trị Huyết kháng dại có tác dụng tạo miễn dịch thụ động, làm trung hòa làm chậm lan tỏa virus dại Huyết kháng dại có nhóm huyết có nguồn gốc từ người (Human Rabies Immunoglobulin – HRIG) huyết ngựa (Equine Rabies Immunoglobulin – ERIG) Do giá thành rẻ dễ sản xuất hơn, huyết kháng dại thường dùng nước phát triển có nguồn gốc từ huyết ngựa Nói chung đa số huyết kháng dại có nguồn gốc từ ngựa lưu hành có độ tinh khiết cao an toàn Tuy nhiên huyết gây phản ứng dị ứng, từ nhẹ mày đay đến nặng sốc phản vệ WHO yêu cầu thử test da trước sử dụng huyết kháng dại có nguồn gốc từ ngựa [3] Chế phẩm ERIG sử dụng Việt Nam SAR.VN Đã có nhiều trường hợp có định tiêm SAR làm test da dương tính bệnh nhân có nguy cao tiền sử dị ứng nặng nề gửi lên trung tâm Dị ứng-MDLS Trong trường hợp test lẩy da test nội bì dương tính, điều kiện Việt Nam khơng có sẵn huyết kháng dại nguồn gốc từ người để thay thế, bệnh nhân cần giảm mẫn cảm với SAR để đảm bảo an tồn dùng thuốc Có thể thấy vai trò thực test da giảm mẫn cảm kịp thời vô quan trọng Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu hay thống kê tình hình dị ứng SAR giảm mẫn cảm với SAR mà thường theo kinh nghiệm bác sĩ lâm sàng hướng dẫn nhà phát hành thuốc Vì chúng tơi thực đề tài “KẾT QUẢ TEST DA VÀ QUÁ TRÌNH GIẢM MẪN CẢM NHANH VỚI HUYẾT THANH KHÁNG DẠI SAR TẠI TRUNG TÂM DỊ ỨNG – MIỄN DỊCH LÂM SÀNG” nhằm mục đích đưa nhìn cụ thể test da giảm mẫn cảm với huyết kháng dại, từ giảm thiểu tai biến sử dụng huyết kháng dại cho bệnh nhân Đề tài gồm mục tiêu Khảo sát đánh giá kết test da người bệnh SAR trung tâm Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng so với kết test da đơn vị khác Mơ tả q trình giảm mẫn cảm SAR người bệnh test da dương tính 23 kháng sinh nhạy cảm với chủng vi khuẩn, kháng thể đơn dòng phù hợp thuốc khác Insulin, aspirin sắt Khái niệm giảm mẫn cảm sử dụng từ lâu định cho phản ứng dị ứng type I, khái niệm khác tạo dung nạp ban đầu áp dụng cho phản ứng mẫn không dị ứng Về vấn đề thực hành giảm mẫn cảm với thuốc định nghĩa tạo tình trạng không đáp ứng với thuốc gây dị ứng Y văn ghi nhận hầu hết bệnh nhân có tiền sử dị ứng vòng 24h sau liều thuốc cuối đạt tình trạng dung nạp với giảm mẫn cảm nhanh Liệu pháp cho phép đạt liều điều trị thời gian tương đối ngắn điểu hình khoảng 4-12h Khác với liệu pháp miễn dịch hay gọi giảm mẫn cảm với dị nguyên đặc hiệu với dị nguyên peptide dị nguyên đường hô hấp nọc côn trùng, giảm mẫn cảm với thuốc tạo tình trạng dung nạp tạm thời Nếu giảm mẫn cảm hiệu mà ngừng thuốc giảm mẫn cảm tình trạng giảm mẫn cảm bị thời gian từ vài đến vài ngày Cơ chế giảm mẫn cảm chưa hoàn toàn hiểu rõ Một số chế bao gồm: - Sự thay đổi biểu thụ thể bề mặt - Các nghiên cứu in vitro chứng minh liều ngưỡng kháng nguyên (trong trường hợp thuốc gây dị ứng số dạng nó) đưa trước liều hoạt hóa khiến tế bào mast basophils không đáp ứng với kích hoạt kháng ngun đặc hiệu đáp ứng với kích thích kích thích khác Các liều kháng nguyên ngưỡng dẫn đến liên kết monomeric với thụ thể IgE (Fc-epsilon-R1), dẫn đến xâm nhập phức hợp thụ thể kháng nguyên (thay liên kết chéo xảy có nhiều kháng ngun hơn), cho tế bào khơng kích hoạt Ngoài ra, nghiên cứu 24 khác cho liều kháng nguyên thấp gây xếp lại màng tế bào tế bào mast nhạy cảm kháng nguyên, ngăn chặn xâm nhập phức hợp kháng nguyên / IgE / Fc-epsilon-R1 chống sốc phản vệ - Tạo kháng thể globulin miễn dịch G (IgG) - Cả hai kháng thể IgG IgE đặc hiệu kháng nguyên tăng sau giảm mẫn cảm Nồng độ IgG tăng trung hòa epitopes "chặn" phản ứng phụ thuộc vào IgE, điều chưa chứng minh cách rõ ràng việc trì tình trạng giảm mẫn cảm - Thay đổi tín hiệu tế bào tế bào mast basophils – Giảm mẫn cảm nhanh in vitro tế bào mast basophils người dẫn đến giảm mức độ số phân tử tín hiệu, chẳng hạn syk kinase Để phù hợp với khái niệm thay đổi syk quan trọng kích hoạt bình thường trình giảm mẫn cảm, basophils thiếu syk thiếu tự nhiên không đáp ứng với kháng nguyên thuốc - Các thụ thể ức chế phosphatases - Các thụ thể chứa thụ thể tyrosine ức chế miễn dịch (như ITIM), chẳng hạn Fc-gamma-RII, cạnh tranh với Fc-epsilon-RI, phosphatase, chẳng hạn SHIP1 (Src homology domain-inositol phosphatase 1), dephosphorylate syk phân tử truyền tín hiệu sớm khác, chuyển tín hiệu sang đường ức chế Ngăn chặn lượng canxi trùng hợp sợi actin quan trọng việc giảm mẫn cảm Giảm mẫn cảm với thuốc phải phân biệt rõ ràng với test kích thích liều thuốc dùng tăng dần để tạo phản ứng (đây cơng cụ chẩn đốn) Q trình tăng liều thuốc chẩn đốn sử dụng với mục đích chẩn đốn, mục đích chứng minh bác bỏ thuốc 25 gây phản ứng Hơn nữa, phương pháp này, bác sỹ lâm sàng thường bắt đầu với liều thấp để tránh phản ứng nặng nề, liều tăng lên nhanh mục đích tạo phản ứng khơng phảo tạo tính dung nạp tạm thời 1.4.2 Giảm mẫn cảm với huyết kháng dại Do Việt Nam khơng có huyết kháng dại nguồn gốc từ người, trường hợp test da dương tính với SAR, giảm mẫn cảm định Giảm mẫn cảm với SAR tuân theo nguyên tắc giảm mẫn cảm chung Khơng có protocol chuẩn cho giảm mẫn cảm SAR mà phụ thuộc vào kinh nghiệm bác sĩ thực giảm mẫn cảm 26 Chương PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu Các bệnh nhân bị động vật nghi dại dại cắn, có định tiêm huyết kháng dại gửi lên TT Dị ứng-MIễn dịch lâm sàng BV Bạch Mai, gồm nhóm: - Nhóm 1: BN có định tiêm SAR nguy dị ứng cao, chưa làm test da - Nhóm 2: BN có định tiêm SAR có test da (+) thực tuyến 2.2 Thiết kế nghiên cứu: Thiết kế nghiên cứu: Mô tả cắt ngang 2.3 Địa điểm thời gian nghiên cứu: Địa điểm: Trung tâm Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng bệnh viện Bạch Mai, Hà Nội Thời gian: năm từ tháng năm 2018 đến tháng năm 2019 2.4 Cỡ mẫu: Khoảng 30 bệnh nhân 2.5 Phương pháp chọn mẫu Tất bệnh nhân có định dùng huyết kháng dại sở y tế khác gửi đến trung tâm Dị ứng Miễn dịch lâm sàng 27 2.6 Quy trình thực nghiên cứu Sơ đồ 1.1 Quy trình nghiên cứu Bệnh nhân có định dùng SAR gửi đến TT Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng Thăm khám hỏi bệnh đánh giá nguy dị ứng Thực test lẩy da nồng độ 1/1 test nội bì SAR độ pha lỗng 1/10, 1/100, 1/1000 ghi lại kết Âm tính Tiêm SAR trực hướng dẫn Bộ Y tế Dương tính Giảm mẫn cảm với SAR Theo dõi phản ứng dị ứng tác dụng phụ sau tiêm 28 29 2.7 Các số nghiên cứu Bảng 2.1 Các biến số, số nghiên cứu Định nghĩa/cách Đơn vị Loại biến đo Tuổi Hỏi bệnh Năm Không liên tục Đặc điểm đối Giới Hỏi bệnh Nam/Nữ Nhị phân Hỏi bệnh Có/khơng Nhị phân tượng nghiên Tiền sử dị ứng Độ nặng PƯ Dị Hỏi bệnh, theo cứu 1-4 Định tính ứng (nếu có) phân loại phản vệ Đo đường kính SPT SAR Milimet Định lượng sẩn thước Đo đường kính Chứng (+) Milimet Định lượng sẩn thước Định lượng Đo đường kính Kết test D Milimet sẩn thước nội bì 1/100 Flare Đo thước Milimet Định lượng Tên biến Kết test nội bì 1/10 Kết test nội bì 1/1000 D Flare D Flare Nồng độ bắt đầu Số bước giảm mẫn cảm Phản ứng Giảm mẫn Bước phản ứng cảm (Mục (nếu có) tiêu 2) Nồng độ bước phản ứng Liều tiêm bước phản ứng 2.8 Phân tích số liệu Đo đường kính sẩn thước Đo thước Đo đường kính sẩn thước Đo thước Milimet Milimet Milimet Milimet ml Số liệu nhập phân tích phần mềm SPSS 20 Định lượng Định lượng Định lượng Định lượng 30 2.9 Sai số khống chế sai số - Sai số đo lường: q trình đo đường kính sẩn độ flare Cách khắc phục: đo thước đo chuyên dụng có độ xác cao - Sai số nhận định mức độ dị ứng Cách khắc phục: chuẩn hóa theo hướng dẫn y tế phản vệ 2.10 Đạo đức nghiên cứu Trước tham gia nghiên cứu, đối tượng tham gia nghiên cứu thông tin đầy đủ quy trình nghiên cứu, đồng ý tham gia, đối tượng kí vào phiếu chấp thuận tham gia nghiên cứu Mỗi đối tượng tham gia nghiên cứu cấp mã số nghiên cứu riêng Tên thơng tin xác định danh tính ghi nhận bệnh án nghiên cứu, không nhập vào sở liệu điện tử Bệnh án nghiên cứu cất tủ có khóa, có nhân viên nghiên cứu có quyền truy cập Cơ sở liệu điện tử lưu máy tính có mật khẩu, có nhân viên nghiên cứu có quyền truy cập Để đảm bảo an toàn cho bệnh nhân, trường hợp tiêm trực tiếp hay giảm mẫn cảm với huyết SAR phải thực quan sát chặt chẽ nhân viên y tế theo dõi sau tiêm Nghiên cứu thông qua Hồi đồng đạo đức trường Đại học Y Hà Nội 31 Chương DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu Giới tính Nam Nhóm tuổi Nữ Biểu đồ 3.1 Tỉ lệ giới tính đối tượng tham gia nghiên cứu < 18 tuổi >18 tuổi Biểu đồ 3.2 Tỉ lệ nhóm tuổi đối tượng tham gia nghiên cứu Bảng 3.1 Đặc điểm dị ứng bệnh nhân nghiên cứu n BN có tiền sử sốc phản vệ BN có tiền sử dị ứng kháng sinh BN có tiền sử dị ứng huyết BN có tiền sử dị ứng khác BN mắc bệnh dị ứng % 32 3.2 Đặc điểm test da Kết test da với SAR 120 100 80 60 40 20 Nhóm Nhóm Âm tính Tổng Dương tính Biểu đồ 3.3 Kết test da nhóm bệnh nhân nghiên cứu Bảng 3.2 Kết test da cụ thể nhóm bệnh nhân Nhóm n % Test lẩy da Test nội bì Dương tính Âm tính Dương tính 1/10 Dương tính 1/100 Dương tính 1/1000 Dương tính