KẾT QUẢ TEST DA và QUÁ TRÌNH GIẢM mẫn cảm NHANH với HUYẾT THANH KHÁNG dại SAR tại TRUNG tâm dị ỨNG – MDLS

NGUYỄN VĂN HỒNG QUÂNKẾT QUẢ TEST DA VÀ QUÁ TRÌNH GIẢM MẪN CẢM NHANH VỚI HUYẾT THANH KHÁNG DẠI SAR TẠI TRUNG TÂM DỊ ỨNG – MDLS Chuyên ngành : Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng Mã số : ĐỀ CƯƠNG

NGUYỄN VĂN HỒNG QUÂN

KẾT QUẢ TEST DA VÀ QUÁ TRÌNH GIẢM MẪN CẢM NHANH VỚI HUYẾT THANH KHÁNG

DẠI SAR TẠI TRUNG TÂM DỊ ỨNG – MDLS

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HÀ NỘI - 2018

NGUYỄN VĂN HỒNG QUÂN

KẾT QUẢ TEST DA VÀ QUÁ TRÌNH GIẢM MẪN CẢM NHANH VỚI HUYẾT THANH KHÁNG

DẠI SAR TẠI TRUNG TÂM DỊ ỨNG – MDLS

Chuyên ngành : Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng

Mã số :

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS Nguyễn Văn Đoàn

HÀ NỘI - 2018

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Bệnh dại và điều trị dự phòng sau phơi nhiễm bệnh dại 3

1.1.1 Bệnh nguyên 3

1.1.2 Bệnh sinh 3

1.1.3 Dịch tễ học 4

1.1.4 Lâm sàng 5

1.1.5 Chẩn đoán 7

1.1.6 Điều trị 9

1.1.7 Phòng bệnh 9

1.2 Huyết thanh kháng dại và chế phẩm SAR 13

1.2.1 Huyết thanh kháng dại 13

1.2.2 Chế phẩm SAR 14

1.3 Các test da chẩn đoán dị ứng huyết thanh kháng dại 15

1.3.1 Test lẩy da 15

1.3.2 Test nội bì 17

1.4 Giảm mẫn cảm nhanh với thuốc: 18

1.4.1 Đại cương về giảm mẫn cảm 18

1.4.2 Giảm mẫn cảm với huyết thanh kháng dại 21

CHƯƠNG 2: PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22

2.1 Đối tượng nghiên cứu 22

2.2 Thiết kế nghiên cứu: 22

2.3 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 22

2.4 Cỡ mẫu 22

2.5 Phương pháp chọn mẫu 22

2.6 Quy trình thực hiện nghiên cứu 23

2.7 Các chỉ số nghiên cứu 24

2.10 Đạo đức nghiên cứu 25

CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 26

3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 26

3.2 Đặc điểm test da 27

3.3 Mô tả giảm mẫn cảm ở những bệnh nhân test da dương tính 28

CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN KẾT LUẬN 29

DỰ KIẾN BÀN LUẬN 30 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Human rabies immunoglobulin

Equine rabies immunoglobulin

Bệnh nhân

Giảm mẫn cảm

Huyết thanh kháng dại tinh chế do Việt Nam sản xuất

Bảng 1.1: Chỉ định dự phòng sau phơi nhiễm 11

Bảng 2.1 Các biến số, chỉ số nghiên cứu 24

Bảng 3.1 Đặc điểm dị ứng của bệnh nhân nghiên cứu 26

Bảng 3.2 Kết quả test da cụ thể của 2 nhóm bệnh nhân 27

Bảng 3.3 Tình trạng dị ứng trong quá trình giảm mẫn cảm 28

Bảng 3.4 Đặc điểm chung của quá trình giảm mẫn cảm 28

Hình 1.1 Phân bố bệnh dại trên thế giới 5

Biểu đồ 3.1 Tỉ lệ giới tính của đối tượng tham gia nghiên cứu 26

Biểu đồ 3.2 Tỉ lệ nhóm tuổi của đối tượng tham gia nghiên cứu 26

Biểu đồ 3.3 Kết quả test da nhóm bệnh nhân nghiên cứu 27

Biểu đồ 3.4 Tỉ lệ bệnh nhân giảm mẫn cảm 28

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh dại là bệnh do virus dại (rabies virus) thuộc họ Rhabdoviridaegây nên Đây là một bệnh truyền nhiễm virus cấp tính của hệ thần kinh trungương dẫn đến tử vong chắc chắn khi đã phát bệnh Bệnh dại được ghi nhận từthời cổ xưa, mô tả từ cách đây hơn 3000 năm và là một bệnh truyềnnhiễm đáng sợ Bệnh dại có thể gặp ở tất cả động vật có vú Bệnh lây truyềnchủ yếu do các chất tiết bị nhiễm, thường do vết cắn, vết liếm của động vậtmắc bệnh dại Ở Việt Nam, chó là ổ chứa vi rút dại chủ yếu chiếm 96-97%sau đó là mèo: 3- 4%, động vật khác (thỏ, chuột, sóc ) chưa phát hiện được

Mặc dù thề giới trong đó có Việt Nam đã và đang nỗ lực để phòngchống bệnh dại nhưng hàng năm vẫn có rất nhiều người bị chó dại cắn và tửvong Năm 2013 nước ta đã có 107 người tử vong do bệnh dại [1], trong 2năm 2015-2016 đã có 169 trường hợp được báo cáo [2]

Khi đã lên cơn dại, kể cả động vật và người đều dẫn đến tử vong, do đóđiều trị dự phòng sau khi bị động vật dại hoặc nghi dại cắn là vô cùng quantrọng Hầu hết các trường hợp phơi nhiễm có tổn thương da đều phải tiêm vắc-xin dại, và các phơi nhiễm thuộc nhóm 3 hay có biểu hiện dại đều phải tiêmhuyết thanh kháng dại, bất kể khoảng thời gian từ lúc phơi nhiễm đến khi bắt đầuđiều trị

Huyết thanh kháng dại có tác dụng tạo miễn dịch thụ động, làm trunghòa và làm chậm sự lan tỏa của virus dại Huyết thanh kháng dại có 2 nhóm làhuyết thanh có nguồn gốc từ người (Human Rabies Immunoglobulin – HRIG)

và huyết thanh ngựa (Equine Rabies Immunoglobulin – ERIG)

Do giá thành rẻ hơn và dễ sản xuất hơn, huyết thanh kháng dại thườngđược dùng ở các nước đang phát triển có nguồn gốc từ huyết thanh ngựa Nóichung đa số các huyết thanh kháng dại có nguồn gốc từ ngựa đang lưu hành

có độ tinh khiết cao và khá an toàn Tuy nhiên huyết thanh này có thể gâyphản ứng dị ứng, từ nhẹ như nổi mày đay đến nặng như sốc phản vệ WHO đãyêu cầu thử test da trước khi sử dụng huyết thanh kháng dại có nguồn gốc từngựa [3]

Chế phẩm ERIG được sử dụng ở Việt Nam là SAR.VN Đã có nhiềutrường hợp có chỉ định tiêm SAR nhưng làm test da dương tính hoặc bệnhnhân có nguy cơ cao như tiền sử dị ứng nặng nề được gửi lên trung tâm Dịứng-MDLS Trong trường hợp test lẩy da hoặc test nội bì dương tính, điềukiện ở Việt Nam không có sẵn huyết thanh kháng dại nguồn gốc từ người đểthay thế, bệnh nhân cần được giảm mẫn cảm với SAR để đảm bảo an toàn khidùng thuốc

Có thể thấy vai trò của thực hiện test da đúng và giảm mẫn cảm kịp thời là

vô cùng quan trọng Tuy nhiên, chưa có một nghiên cứu hay thống kê nào vềtình hình dị ứng SAR cũng như về giảm mẫn cảm với SAR mà thường theokinh nghiệm của các bác sĩ lâm sàng và hướng dẫn của nhà phát hành thuốc

Vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài “KẾT QUẢ TEST DA VÀ QUÁ TRÌNH GIẢM MẪN CẢM NHANH VỚI HUYẾT THANH KHÁNG DẠI SAR TẠI TRUNG TÂM DỊ ỨNG – MIỄN DỊCH LÂM SÀNG” nhằm mục

đích đưa ra cái nhìn cụ thể hơn về test da và giảm mẫn cảm với huyết thanhkháng dại, từ đó giảm thiểu tai biến khi sử dụng huyết thanh kháng dại chobệnh nhân Đề tài gồm 2 mục tiêu cơ bản

1 Khảo sát và đánh giá kết quả test da của người bệnh đối với SAR ở trung tâm Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng so với kết quả test da của các đơn vị khác.

2 Mô tả quá trình giảm mẫn cảm SAR ở những người bệnh test da dương tính.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Bệnh dại và điều trị dự phòng sau phơi nhiễm bệnh dại

1.1.1 Bệnh nguyên

Bệnh dại là bệnh do virus tấn công vào hệ thần kinh trung ương Virus

này thuộc họ Rhabdoviridae, chi Lyssavirus Chi này gồm hơn 80 loài nhưng

số gây bệnh cho người không nhiều

Virus gây bệnh dại có hình viên đạn chứa một bộ gen ARN chuỗi đơn

mã hóa cho 5 protein cấu trúc Vật liệu nucleocapsid của nó bao gồm các cơquan Negri, được quan sát thấy trong tế bào chất của các tế bào thần kinh bịnhiễm bệnh Vi-rút này được truyền qua nước bọt hoặc trong dịch tiết từ độngvật bị nhiễm bệnh, thường là qua vết cắn Vi-rút này không bền vững vànhanh chóng bị bất hoạt bằng cách sấy khô, tia cực tím, tia X, trypsin, chất tẩyrửa và ether Tuy vậy, ở nhiệt độ phòng, virut có thể sống được từ 1 - 2 tuần

Vì vậy, đồ vật dính nước bọt chó dại, người bị dại được coi là nguy hiểm

lệ tử vong gần như là 100%

1.1.3 Dịch tễ học

a Ổ chứa, vectơ và phương thức lây truyền:

- Các động vật máu nóng vừa là ổ chứa vừa là vectơ lây truyền bệnh.Các động vật này có thể là chó, mèo, cáo, chó sói, chó rừng, chồn hôi, gấumèo, dơi, dơi hút máu

- Virus lây nhiễm qua da hoặc niêm mạc Động vật bị dại cắn, cào, liếm hoặcdính nước bọt lên da bị trợt hoặc niêm mạc của người sẽ có thể truyền virus dạicho người Khoảng trên 95% các trường hợp dại của người là do chó cắn [7]

- Các nguồn truyền bệnh dại hay gặp:

+ Dại đường phố: do chó thả rông

+ Dại hoang dã: do cáo (châu Âu), gấu mèo (Mỹ), chồn (Nam Phi), gấu(Rumani)

+ Dại của dơi: do dơi hút máu (Trung-Nam Mỹ), dơi ăn quả và côn trùng(trên khắp thế giới)

b Phân bố và tỷ lệ mắc

- Trên thế giới mỗi năm ước tính sơ bộ có 10.000 người chết vì bệnh dại[1] Bên cạnh đó mỗi năm có khoảng 10 triệu người phải tiêm vắc-xin phòngdại sau khi tiếp xúc với động vật nghi ngờ

- Bệnh lưu hành ở các nước đang phát triển châu Á (90% các trườnghợp), châu Phi, Nam Mỹ là do chó thả rông; ở châu Âu là do cáo còn ở châu

Mỹ là do dơi hút máu

- Ở Việt Nam trước đây dại là một bệnh lưu hành Từ khi Chươngtrình phòng chống dại quốc gia được triển khai, số lượng người chết vì

bệnh dại đã giảm nhiều nhưng vẫn là con số đáng quan tâm với 169 catrong 2 năm 2015-2016.

Hình 1.1 Phân bố bệnh dại trên thế giới [1]

- Yếu tố thuận lợi để khởi phát bệnh thường là một stress thể chất hoặctinh thần.

- Bệnh nhân có thể sốt, đau đầu, khó chịu, đau cơ, mệt mỏi, chán ăn,buồn nôn và nôn, viêm họng, ho khan

- Triệu chứng gợi ý: dị cảm, kiến bò, đau ở khu vực vết thương rồi ngứalan khắp người, thay đổi tính tình, bệnh nhân trông âu sầu trầm lặng, cónhững lúc cười khóc vô cớ

- Thường bệnh nhân mất ngủ

- Bệnh nhân có thể rối loạn tiểu tiện, đái khó

Thời kỳ toàn phát:

- Thường thì bệnh nhân tới viện trong thời kỳ này

- Bắt đầu là quá trình tăng kích thích vận động và cảm giác

+ Tri giác hoàn toàn tỉnh táo

+ Bệnh nhân trong trạng thái hưng phấn, kích động quá mức, khôngngủ được cho dù dùng các thuốc an thần gây ngủ

+ Tăng cảm giác quan với ánh sáng nhẹ, tiếng ồn, sờ mó rồi ngay cảvới cơn gió nhẹ, nghe thính, mũi tinh

- Khám có thể có sốt và các rối loạn hệ thần kinh thực vật như giãnđồng tử, tăng tiết nước bọt, vã nhiều mồ hôi, nhịp tim nhanh

- Biểu hiện đặc trưng của bệnh là sợ nước, sợ gió:

+ Khi có kích thích, lúc đầu là kích thích tại chỗ như khi uống nước, hítmạnh rồi sau đó là các kích thích toàn thân khác, cuối cùng là các kích thíchchuyển hoán qua các giác quan khác như nghe thấy tiếng nước chảy, cảm giácgió thổi qua, hoặc chỉ nghe nói đến nước là lên cơn.

+ Ngay khi có các kích thích như trên, bệnh nhân xuất hiện cơn co thắtquá mức các cơ hầu họng và thanh quản, co thắt làm bệnh nhân thấy rất đau

- Các cơn vật vã kích thích ngày càng nhiều, càng mạnh và sau khoảng

7 ngày bệnh nhân rơi vào hôn mê, rồi loạn các chức năng sống, ngừng thở rồi

tử vong

- Thời gian sống trung bình 4-20 ngày nếu được hỗ trợ các chức năngsống Các biến chứng muộn có thể thấy là loạn nhịp tim, đái tháo nhạt, rốiloạn vận mạch, xuất huyết tiêu hoá, giảm tiểu cầu, liệt ruột Mặc dù thời gian

sống có thể kéo dài thêm vài ngày song cuối cùng cũng vẫn tử vong.

b Thể bại liệt

- Thường ở bệnh nhân đã tiêm vắc-xin sau khi bị súc vật dại cắn

- Lúc đầu dị cảm vết cắn, đau cột sống và đau chi bị cắn

- Tình trạng liệt tiến triển lan toả lên chi trên, mất phản xạ gân xương

- Bệnh nhân bí đại tiểu tiện, sau đó liệt cơ mặt, cổ, lưỡi, hầu họng vàcác cơ hô hấp.

- Thể bệnh này tử vong chậm hơn thể hung dữ, có thể kéo dài 2-20 ngày

Biểu hiện chó dại

- Thời kỳ nung bệnh 3 tuần đến 3 tháng, có thể đến 6 tháng

- Dãi chó truyền bệnh một thời gian trước khi có triệu chứng, đa phần trongkhoảng 1-2 tuần nên quy ước quốc tế phải nhốt chó theo dõi trong 10-15 ngày

- Bệnh tiến triển từ vài giờ đến 1-2 ngày với các biểu hiện thay đổi tínhnết và có những phản ứng bất thường như không dám nhìn thẳng, buồn bã,nằm riêng xó tối hoặc sục sạo, chồm vồ vật động , chó liếm, gãi và nhay vếtcắn, nuốt bất kỳ vật gì như rơm rác, mụn vải, gỗ, đất

- Thời kỳ toàn phát có hai trạng thái: hung dữ hoặc liệt và câm Có kíchthích mạnh bộ phận sinh dục

- Việc chẩn đoán vẫn dựa vào các yếu tố:

+ Tiền sử bị chó cắn, sau đó chó chết vì dại

+ Có biểu hiện sợ nước, sợ gió điển hình.

b Chẩn đoán phân biệt

- Biểu hiện sợ nước, sợ gió có thể gặp trong nhiều bệnh ngoài dại nhưsốt phát ban do Rickettsia, sốt rét ác tính, sảng nhiễm trùng Đôi khi còn gặpbiểu hiện này ở phụ nữ khi thai nghén hoặc viêm màng tim Ngoài ra còn gặp

ở bệnh nhân uốn ván nhưng ở bệnh nhân uốn ván còn có biểu hiện cứng hàm

và co cứng cơ liên tục

- Nhiều trường hợp dại bị chẩn đoán nhầm với các rối loạn tâm thần

- Sảng rượu cũng có các biểu hiện loạn thần nhưng không có co thắthầu họng và rối loạn hô hấp Tình trạng bệnh liên tục chứ không có từng cơnnhư bệnh dại

- Có những trường hợp bị chó cắn nhưng chó không phải bị dại mà vẫnsống Bệnh nhân quá lo sợ nên có các biểu hiện bệnh tưởng tượng như lên cơn

sợ gió, sợ nước tuy không co thắt cơ hầu họng và thậm chí còn sủa như chósủa

- Dại thể bại liệt cần phân biệt với hội chứng Guillain-Barré và các cănnguyên gây liệt khác, trong đó có viêm tuỷ và ép tuỷ Cũng không loại trừđược khả năng tai biến liệt do vắc-xin

+ Nước tiểu: tăng protein niệu và có bạch cầu niệu.

+ Dịch não tuỷ: biến đổi tương tự như một trường hợp viêm não-màngnão Áp lực tăng nhẹ Tăng chủ yếu bạch cầu đơn nhân nhưng thường khôngquá 100/mm3

+ Chẩn đoán hình ảnh: CT hoặc MRI cho các kết quả thay đổi khôngđặc hiệu

- Xét nghiệm chẩn đoán bệnh: cho đến nay vẫn ít áp dụng

+ Phân lập virus: vào tuần đầu của bệnh với bệnh phẩm là nước bọt, mônão, dịch não tuỷ và nước tiểu

+ Huyết thanh chẩn đoán: các kỹ thuật huỳnh quang miễn dịch hoặcmiễn dịch gắn men Xét nghiệm miễn dịch gắn men phát hiện nucleocapsidcủa virus trong mô não, dễ thực hiện

+ Tìm kháng nguyên virus: dùng phương pháp miễn dịch huỳnh quangvới bệnh phẩm là các mô nhiễm

- Hiện nay các phòng xét nghiệm tiên tiến áp dụng các kỹ thuật có độnhạy và đặc hiệu cao như dùng kháng thể đơn dòng, kỹ thuật PCR

- Đối với động vật có thể chẩn đoán dại bằng cách tìm tiểu thể Negri ở

mô não

1.1.6 Điều trị

Cho đến nay chưa có biện pháp điều trị nào có hiệu quả với bệnh dại.Điều trị hỗ trợ chỉ có tác dụng kéo dài thời gian diễn biến của bệnh nhưngcuối cùng bệnh nhân vẫn tử vong, thời gian kéo dài không quá 3 tuần Có thểdùng các thuốc an thần để giảm nhẹ triệu chứng cho bệnh nhân

- Để hở vết thương Chỉ khâu lại vết thương sau khi bị cắn trên 5 ngày.

Theo dõi súc vật cắn trong vòng 10 ngày Tuyệt đối không giết chết súc

vật cắn Coi tất cả những súc vật cắn không theo dõi được đều là bị dại

Tiêm phòng vắc-xin uốn ván

Dự phòng sau phơi nhiễm dại

- Xử trí theo mức độ phơi nhiễm ngay nếu động vật gây phơi nhiễmnghi ngờ bị dại

- Sau khi theo dõi 10 ngày mà động vật gây phơi nhiễm vẫn còn sốngkhỏe mạnh thì ngừng các xử trí phơi nhiễm (Globulin miễn dịch kháng dạivà/hoặc vắc xin)

- Dùng Globulin miễn dịch kháng dại:

+ Chế phẩm từ người (HRIG): 20 IU/kg; Chế phẩm từ ngựa (ERIG): 40IU/kg

+ Tiêm ngấm sâu trong vết thương và xung quanh vết thương, còn lạithì tiêm bắp ở vị trí xa với vị trí tiêm vắc xin (đùi)

- Dùng vắc xin kháng dại: sử dụng 1 trong 2 cách tiêm bắp hoặc tiêmtrong da

+ Tiêm bắp (liều 0,5 ml hay 1 ml tùy loại vắc xin) cơ delta phác đồ 5liều (ngày 0-3-7-14-28) hoặc 2-1-1 (2 liều tiêm 2 tay vào ngày 0, sau đó 1 liềungày 7 và 21)

+ Tiêm trong da (liều 0,1 ml mỗi vị trí) mỗi lần 2 liều (2 tay) vào cácngày 0, 3, 7 và 28

- Đối với những người đã tiêm vắc xin từ trước, khi có phơi nhiễm thìkhông tiêm Globulin miễn dịch kháng dại mà chỉ tiêm nhắc lại vắc xin, lựachọn 1 trong 2 phác đồ sau:

+ Phác đồ 1: tiêm bắp (liều 0,5 ml hoặc 1 ml tùy loại vắc xin) hoặc tiêmtrong da (liều 0,1 ml mỗi vị trí) 1 liều vào ngày 0 và 3

+ Phác đồ 2: Tiêm trong da 4 liều ở 4 vị trí: cơ delta 2 tay, 2 đùi trongcùng 1 lần khám

- Trước đây vắc-xin dại được sản xuất từ tinh chất não chuột chứa virusbất hoạt bằng β-propiolacton, có nhiều tai biến và không được chỉ định dựphòng rộng rãi Hiện nay với công nghệ nuôi cấy tế bào và tái tổ hợp, các vắc-

xin có độ an toàn cao hơn, có thể chỉ định rộng rãi cho những đối tượng cónguy cơ cao chứ không chỉ giới hạn để dự phòng sau phơi nhiễm.

Bảng 1.1: Chỉ định dự phòng sau phơi nhiễm

Phân

độ vết

thương

Tình trạng vết thương

Tình trạng động vật

(Kể cả động vật đã được tiêm phòng dại) Điều trị dự phòng

Tại thời điểm cắn người

Tiêm vắc xin dạingay, dừng tiêmsau ngày thứ 10

Ốm, có xuấthiện triệuchứng dại,mất tích

Tiêm vắc xin dạingay và đủ liều

Có triệu chứngdại, hoặc khôngtheo dõi đượccon vật

Tiêm vắc xin dạingay và đủ liều

Độ III Vết cắn/cào chảy

máu ở vùng xa thần

kinh trung ương Bình thường

Bìnhthường

Tiêm vắc xin dạingay, dừng tiêmsau ngày thứ 10

Ốm, có xuất Tiêm vắc xin dại

hiện triệuchứng dại,mất tích

ngay và đủ liều

Có triệu chứngdại, hoặc khôngtheo dõi đượccon vật

Tiêm huyết thanhkháng dại và vắcxin dại ngay

- Không theodõi được convật

Tiêm huyết thanhkháng dại và vắcxin phòng dạingay

1.2 Huyết thanh kháng dại và chế phẩm SAR

1.2.1 Huyết thanh kháng dại và dị ứng huyết thanh kháng dại

Globulin miễn nhiễm bệnh dại hay thường được biết với tên huyếtthanh kháng dại (RIG) được dùng như một phần của phác đồ dự phòng sauphơi nhiễm RIG có nguồn gốc từ các mẫu huyết tương gộp của những ngườitình nguyện (Human RIG; HRIG) hoặc từ ngựa (Equine RIG; ERIG) Cả haichế phẩm được coi là mạnh và hiệu quả; tuy nhiên, HRIG được khuyến cáo

sử dụng rộng rãi hơn Mặc dù các sản phẩm này có nguồn gốc từ ngựa hoặccủa con người, chúng được xử lý theo cách loại bỏ các tác nhân gây nhiễm, và