Đánh giá mối tương quan giữa nồng độ IGF-1 với độ dày và chức năng tâm trương thất trái của thai nhi có mẹ bị đái tháo đường thai kỳ

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đường thai kỳ (ĐTĐTK) định nghĩa tình trạng rối loạn dung nạp glucose mức độ phát lần thời kỳ mang thai (ADA) Tỷ lệ ĐTĐTK ngày gia tăng giới, Việt Nam tỷ lệ 39% (Nguyễn Khoa Diệu Vân, 2011) ĐTĐTK gây nhiều ảnh hưởng đến mẹ thai nhi, có bệnh phì đại tim thai nhi Khoảng 30% - 50% thai nhi có mẹ bị ĐTĐTK bị phì đại tim rối loạn chức tâm trương tồn 5% trẻ sau sinh, trí gây thai lưu chết chu sinh cho trẻ Thật vậy, đường máu thai phụ tăng cao dẫn đến nồng độ Insulin máu hoormon tăng trưởng giống insulin IGF-1 tăng lên IGF-1 (insulin – like growth factor - 1) polypeptide gồm 70 acid amin, sản xuất chủ yếu gan, chịu điều hòa GH tuyến yên Hoormon dễ dàng qua thai để vào máu thai nhi nhờ protein vận chuyển Khác với người lớn, thể thai nhi có nhiều receptor gắn với IGF1 đặc biệt tế bào tim Tại đây, IGF-1 có tác dụng tăng tổng hợp protein, tăng tổng hợp glycogen acid béo tim, dẫn đến tăng sản, tăng trương lực tim Hậu gây phì đại tim thai nhi Đã có nhiều nghiên cứu giới chứng minh rằng, nồng độ IGF-1 tăng lên máu thai phụ bị ĐTĐTK, có mối tương quan với độ dày thành tim thai nhi (vách liên thất) Thậm trí, nồng độ IGF-1 tăng cao gây chết lưu cho thai nhi Hậu nghiêm trọng Orie Nakamura chứng minh thông qua thử nghiệm gây sảy thai chuột IGF-1 Tại Việt Nam, chưa có nghiên cứu ảnh hưởng IGF-1 đến độ dày thành tim chức tim thai nhi Vì nhóm nghiên cứu thực đề tài: “Đánh giá mối tương quan nồng độ IGF-1 với độ dày chức tâm trương thất trái thai nhi có mẹ bị đái tháo đường thai kỳ” với hai mục tiêu: Nhận xét đặc điểm độ dày thành tim chức tâm trương thất trái siêu âm tim thai thai nhi có mẹ bị đái tháo đường thai kỳ Nhận xét mối tương quan nồng độ IGF-1 (máu tĩnh mạch mẹ) với độ dày chức tâm trương thất trái thai nhi có mẹ bị đái tháo đường thai kỳ Bệnh viện Bạch Mai từ 10/2016 đến 10/2017 CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1.Đái tháo đường thai kỳ 1.1.1 Khái niệm Theo số tác giả đái tháo đường thai kỳ bao gồm hai loại, phụ nữ có thai bị mắc bệnh ĐTĐ từ trước, hai bệnh lý ĐTĐ thai nghén gây Loại thứ hai xuất có thai thường khỏi sau sinh, số có nguy tiến triển thành ĐTĐ typ II sau Như vậy, đái tháo đường thai kỳ bao gồm khả bệnh nhân có giảm dung nạp glucose ĐTĐ từ trước chưa phát Với đái tháo đường thai kỳ, tỷ lệ phát cao giai đoạn muộn thời kỳ mang thai giai đoạn sớm, phần lớn trường hợp sau sinh glucose trở bình thường Hội nghị quốc tế lần thứ đái tháo đường thai kỳ tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 1998 Hội nghị đồng thuận chẩn đoán đái tháo đường thai kỳ năm 2005 châu Á định nghĩa đái tháo đường thai kỳ sau: “đái tháo đường thai kỳ tình trạng rối loạn dung nạp glucose mức độ nào, khởi phát phát lần thời kỳ mang thai, khơng loại trừ bênh nhân có rối loạn dung nạp glucose từ trước chưa phát hiện” 1.1.2 Dịch tễ học Thống kê ACOG (American Congress of Obstetricians and Gyneacologists – Hiệp hội Sản phụ khoa Hoa Kỳ) năm 2002, tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ Hoa Kỳ dao động từ 1,6 – 15% (tùy bang) Một số thống kê khác ACOG năm 2009: tỷ lệ ĐTĐ người mang thai nói chung 4,0% (trong 88% đái tháo đường thai kỳ, 8% ĐTĐ typ II 4% ĐTĐ typ I) 1.1.2.1 Trên giới Tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ qua số nghiên cứu tác giả nước khác nhau, thường giao động từ 10% đến 30% Sở dĩ có khác biệt lớn phương pháp chẩn đoán khác nhau, đối tượng nghiên cứu tác giả có khác biệt đặc điểm chủng tộc, tuổi… Một số tỷ lệ bệnh tác giả nêu lên để tham khảo: Olarioye JK CS (11,6% - nghiệm pháp sàng lọc xét nghiệm glucose lúc đói), Hàn Quốc năm 2011, tỷ lệ ĐTĐTK 10,6% theo nghiên cứu Bo Kyung Koo cộng ; cao nước Đức năm 2014-2015, ĐTĐTK 13,2% theo nghiên cứu Hanne Melchior , cao Mỹ theo số liệu nghiên cứu tỷ lệ thai phụ bị ĐTĐTK theo mua năm, vào mùa đông dao động 2731%, vào mùa hè tỷ lệ năm khoảng 28-29%, theo nghiên cứu Robert G Moses cộng năm 2016 1.1.2.2 Tại Việt Nam Ở Việt Nam, nghiên cứu tỷ lệ ĐTĐ phụ nữ lứa tuổi sinh sản chưa đầy đủ Trong vài năm gần đái tháo đường thai kỳ bắt đầu ý đến Việt Nam Tuy nhiên, nghiên cứu đối tượng chưa nhiều chưa có cơng bố phạm vi toàn quốc tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ Nhận xét sơ cho thấy tỷ lệ mắc đái tháo đường thai kỳ cao tình trạng ngày có dấu hiệu gia tăng Theo khảo sát Tạ Văn Bình CS TP Hồ Chí Minh năm 2004, có tới 4,9% số thai phụ bị đái tháo đường thai kỳ Đến năm 2005- 2008 trại viện phụ sản Nam Định tác giả Lê Thanh Tùng, ĐTĐTK chiếm 6,9% Tại bệnh viện Sản Trung Ương năm 2006- 2008 theo nghiên cứu Vũ Bích Nga cho kết cao chút 7,8% Tại thành phố Vinh – Nghệ An năm 2015 theo tác giả Lê Thị Thanh Tâm, ĐTĐTK cao hẳn so với tác giả 20,5% Còn theo tác giả Nguyễn Khoa Diệu Vân nghiên cứu tỷ lệ ĐTĐTK theo tiêu chuẩn ADA 2011 Bệnh viện Bạch Mai tỷ lệ ĐTĐTK lên tới 39% 1.1.3 Cơ chế bệnh sinh Đái tháo đường thai kỳ hiểu rối loạn dung nạp carbonhydrat-glucose với mức độ nặng nhẹ khác xuất (phát hiện) mang thai Cơ chế bệnh sinh đái tháo đường thai kỳ đến chưa rõ ràng Một số nhà nghiên cứu cho đái tháo đường thai kỳ dạng đặc biệt với chế giống ĐTĐ typ II khác biệt xuất thời gian mang thai Một số tác giả khác lại cho đái tháo đường thai kỳ trình rối loạn chuyển hóa mức sở thay đổi chuyển hóa q trình mang thai, đái tháo đường thai kỳ lúc thiếu hụt sản xuất insulin cân insulin- glucagon mà chủ yếu giảm tính nhạy cảm với insulin mô ngoại vi Bằng chứng nghiên cứu q trình chuyển hóa carbonhydrat thời kỳ khác trình thai nghén, người ta khơng thấy có khác đáng kể người mang thai bình thường với bệnh nhân đái tháo đường thai kỳ Tuy nhiên, nghiên cứu gần cho thấy giai đoạn đáp ứng insulin với thay đổi glucose máu nhóm chứng (mang thai bình thường) thường nhanh so với nhóm bị đái tháo đường thai kỳ Trong ba tháng cuối thời kỳ mang thai, nhạy cảm với insuslin nhóm bị đái tháo đường thai kỳ thường giảm nhiều so với nhóm mang thai bình thường (20% so với 4%) [7], [8] Sau số chế bệnh sinh đái tháo đường thai kỳ: - Hiện tượng kháng insulin tế bào, rối loạn chức tế bào  - Yếu tố béo phì đái tháo đường thai kỳ - Cơ chế giảm IRS-1 (insulin receptor substrate 1), tăng IRS-2 (insulin receptor substrate 2) - Rối loạn chức đảo tụy - Cơ chế tự miễn 1.1.4 Chẩn đoán 1.1.4.1.Tiêu chuẩn chẩn đoán Hội nghị quốc tế lần thứ ĐTĐTK Mỹ năm 1998: Các sản phụ làm nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống sau với 75g glucose Chẩn đoán ĐTĐ thai kỳ thai phụ có ≥ giá trị cao giá trị nêu bảng 1.5 Bảng 1.1.Tiêu chuẩn chẩn đoán nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống sau 2giờ với 75g glucose, Theo Hội đái tháo đường Hoa Kỳ (American Diabetes Association) năm 2017 Thời điểm lấy mẫu Lúc đói Sau Sau Ngưỡng giá trị chẩn đoán 5,1 mmol/l (92mg/dL) 10,0 mmol/l (180mg/dL) 8,5 mmol/l (153mg/dL) Tiêu chuẩn đưa hội nghị Quốc tế lần thứ ĐTĐ thai kỳ Hoa Kỳ năm 1998 WHO đề nghị sử dụng năm 1999 Đây tiêu chuẩn nhiều tác giả sử dụng, nước châu Âu Tới năm 2017 ADA khuyến cáo sử dụng tiêu chuẩn 1.1.4.2 Thời điểm chẩn đoán đái tháo đường thai kỳ Năm 1998, hội nghị Quốc tế lần thứ tư đái tháo đường thai kỳ, yếu tố nguy đái tháo đường thai kỳ chia làm ba mức độ: nguy cao, nguy trung bình nguy thấp Dựa vào mức độ nguy mà áp dụng thời gian sàng lọc đái tháo đường thai kỳ Bảng 1.2 Phân loại nhóm nguy khuyến cáo sàng lọc đái tháo đường thai kỳ hội nghị Quốc tế lần thứ tư đái tháo đường thai kỳ Nguy Nguy cao Đặc điểm Có nhiều yế tố sau:  Thừa cân, béo phì trước mang thai  Trong gia đình có người bị ĐTĐ  Tiền sử ĐTĐTK Sàng lọc Sàng lọc từ lần đến khám thai, không bị ĐTĐTK  Tiền sử đẻ to, xấp xỉ 4000g  Glucose niệu dương tính Nguy Khơng có đặc điểm nhóm nguy trung bình cao nhóm nguy thấp Có tất đặc điểm sau:  Thuộc chủng tộc mà tỷ lệ ĐTĐTK Nguy thấp nhắc lại vào tuần thứ 24 – 28 thai kỳ từ 24 – 28 tuần thai kỳ thấp; người da đen, thổ dân châu Mỹ, dân đảo Thái Bình Dương Khơng cần làm  < 25 tuổi nghiệm pháp sàng  Cân nặng trước mang thai tăng cân lọc q trình mang thai bình thường (9-12kg)  Khơng có tiền sử ĐTĐTK  Khơng có tiền sử sản khoa xấu Năm 2005, Hội nghị Quốc tế đái tháo đường Bỉ huyến cáo sàng lọc cho thai phụ có nguy cao từ lần khám thai đầu tiên, thai phụ khác sàng lọc vào tuần thứ 24 – 28 thai kỳ nhóm nguy thấp khơng sàng lọc bỏ sót khoảng 10% đái tháo đường thai kỳ 1.2.Phì đại tim thai nhi đái tháo đường thai kỳ Đái tháo đường thai kỳ gây nhiều hệ lụy cho mẹ thai nhi Người ta thấy bà mẹ bị ÐTÐ thai kỳ khả bị bệnh ĐTĐ sau cao gấp lần so với trẻ sinh từ người mẹ bình thường, có tỷ lệ bệnh tật khác cao bình thường Các ảnh hưởng đến trẻ không giới hạn giai đoạn bào thai sau sinh mà ảnh hưởng lâu dài đến đời sống sau Trong ba tháng đầu thai kỳ, ĐTĐTK gây dị tật bẩm sinh, dị tật thường liên quan đến tim hệ thần kinh trung ương, có khả gây thai lưu Trong ba tháng giữa, ĐTĐTK gây tình trạng: đa ối, bệnh máu, giảm dung nạp thai, giảm IQ thai nhi sau này, tiền sản giật Trong ba tháng cuối, gây nguy phì đại tim thai nhi, hạ đường máu, hạn calxi máu, vàng da tăng bilirubil, thai to, hội chứng suy hô hấp, hạ huyết áp, chết lưu… sau sinh gây chết chu sinh Dị tật tim trẻ sinh từ bà mẹ bị tiểu đường cao thai kỳ bình thường gấp lần có bệnh phì đại tim hay gặp , thai nhi bị phì đại tim, suy tim thời kỳ bào thai, tồn đến sau sinh… Và nghiên cứu mình, chúng tơi đặc biệt trọng đến bệnh lý phì đại tim, suy chức tâm trương thai nhi hậu ĐTĐTK gây 1.2.1 Nguyên nhân 1.2.1.1 Do bệnh đái tháo đường mẹ ĐTĐ thai kỳ thường xuất ba tháng cuối, bệnh phì đại tim thai nhi hay sảy phát triểm vào ba tháng cuối thai kỳ Đây nguyên nhân gây bênh phì đại tim cho thai nhi Khi glucose máu thai phụ tăng lên dễ dàng qua thai để vào thai nhi làm tăng nồng độ máu thai nhi Ngoài glucose chất dinh dưỡng acid amin, acid béo mẹ vượt qua thai kích thích tế bào beta tuyến tụy Do đó, hoạt động tế bào beta bào thai phụ thuộc vào lượng đường máu mẹ mức axit amin Mỗi lần kích thích, tuyến tụy thai tiếp tục tiết insulin để tăng cường tổng hợp glycogen hấp thu vào tế bào thai nhi Trong tế bào tim, có nhiều thụ thể tiếp nhận insulin tế bào tim tăng cường hấp thu glucose nhiều quan khác dễ dẫn đến phì đại tim Phì đại tim gặp khoảng 30 - 50% trẻ sơ sinh bà mẹ bị tiểu đường 1.2.1.2 Nguyên nhân khác Nguyên nhân thứ hai gây phì đại tim thai nhi sau nguyên nhân bệnh lý đái tháo đường phụ nữ có thai (rất gặp) đột biến gen MYH7 (myosin heavy chain 7) , liên quan đến bệnh phì đại tim đột biến gen có yếu tố gia đình Chẩn đốn có phì đại tim thai nhi khơng tìm thấy chứng ĐTĐ thai phụ, bệnh cảnh thường nặng nề, tồn lâu dài sau sinh trí nặng lên, gia đình có người bị phì đại tim Và đặc biệt xét nghiệm tìm thấy chứng đột biến gen Nguyên nhân gặp hẹp van động mạch chủ bẩm sinh: không tìm thấy chứng ĐTĐ thời kỳ mang thai phát hẹp van động mạch chủ siêu âm 2D 1.2.2 Dịch tễ học 1.2.2.1 Trên giới Tỷ lệ thai nhi bị phì đại tim thai nhi mẹ bị đái tháo đường thai kỳ qua số nghiên cứu tác giả nước khác nhau, thường giao động từ 30% đến 50% Sở dĩ có khác biệt lớn phương tiện chẩn đoán khác nhau: máy làm siêu âm khác nhau, tiêu chuẩn chẩn đốn khác nhau, có tác giả Hayati năm 2004 lấy mốc độ dày thành tim ≥4mm , tác giả Anna B Gonzalez năm 2014 lấy mốc thành tim dày > 5mm , đến năm 2015 tác giả Sherif F Elmekkawi lấy mốc ≥4,5mm, đối tượng nghiên cứu tác giả có khác biệt đặc điểm chủng tộc, tuổi… Một số tỷ lệ bệnh tác giả nêu lên để tham khảo: Bảng 1.3 Tỷ lệ thai nhi phì đại cao tim mẹ bị ĐTĐTK giới: Các nghiên cứu giới P Sielinsky Hatem M.A El Ganzoury Hanan.F.Mohamed Anna B Gonzalez Tỷ lệ thai nhi bị Năm Quốc gia 1995 2008 2012 2014 2014 Brazil Brazil Ai Cập Ấn Độ Hoa Kỳ phì đại tim (%) 27 40 43,5 42 30,1 10 Carolina Rossi Palmieri 1.2.2.2 2017 Brazil 54 Tại Việt Nam Phì đại tim nói đến, phân tích nghiên cứu nhiều nghiên cứu phì đại tim trẻ nhỏ hay người lớn Mặc dù nghiên cứu giới thấy rằng, phì đại tim thai nhi hay gặp với tỷ lệ cao chưa có nghiên cứu nước vấn đề 1.2.3 Cơ chế bệnh sinh Khi glucose máu thai phụ tăng lên kích thích thể tăng tiết insulin hormone tăng trưởng giống insulin: IGF-1(chúng đề cập phần sau) Cả glucose insulin, IGF-1 dễ dàng qua thai để vào thai nhi làm tăng nồng độ máu thai nhi Ngoài glucose chất dinh dưỡng acid amin, acid béo thai phụ vượt qua thai kích thích tế bào beta tuyến tụy thai nhi Do đó, hoạt động tế bào beta bào thai phụ thuộc vào lượng đường máu mẹ mức axit amin Mỗi lần kích thích, tuyến tụy thai tiếp tục tiết insulin để tăng cường tổng hợp glycogen hấp thu vào tế bào đặc biệt tế bào tim thai nhi có nhiều receptor insulin Sự phát triển bào thai điều chỉnh liên kết với insulin thụ thể tế bào So với người lớn, bào thai có số lượng thụ thể tăng lên Bởi tim thai đặc biệt có nhiều thụ thể, điều dẫn đến tăng tổng hợp protein tim, glycogen, chất béo làm tăng sản tăng trương lực tế bào tim, dẫn đến phì đại tim Cơ chế bệnh sinh mô tả thông qua sơ đồ sau: 66 Al-Biltagi, M., et al (2015), Speckle tracking and myocardial tissue imaging in infant of diabetic mother with gestational and pregestational diabetes Pediatr Cardiol, 36(2): 445-53 67 Guangming Li.MD, M.A.B.M., William G Williams MD, Richard D Weisel MD, Donald A.G MickleMDE DouglasWigle MD RenKeLiMD (2002), Regional overexpression of insulin-like growth factor-I and transforming growth factor-β1 in the myocardium of patients with hypertrophic obstructive cardiomyopathy Cardiopulmonary Support and Physiology (CSP), 123(1): 89-95 BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU I Hành chính: - Họ tên thai phụ:…………………………………………… - Mã bệnh án:…………………………… - Tuổi: 1=