MỘT số đăc điểm DỊCH tễ học lâm SÀNG và các yếu tố ẢNH HƯỞNG đến HIỆU QUẢ điều TRỊ BỆNH NHÂN VIÊM GAN b mạn BẰNG ENTECAVIR và TENOFOVIR tại BỆNH VIỆN BẠCH MAI

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƯƠNG * NGUYỄN VĂN DŨNG MỘT SỐ ĐĂC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC LÂM SÀNG VÀ CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN VIÊM GAN B MẠN BẰNG ENTECAVIR VÀ TENOFOVIR TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI TIỂU LUẬN TỔNG QUAN HÀ NỘI - 2013 BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƯƠNG NGUYỄN VĂN DŨNG MỘT SỐ ĐĂC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC LÂM SÀNG VÀ CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN VIÊM GAN B MẠN BẰNG ENTECAVIR VÀ TENOFOVIR TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI Chuyên ngành: DỊCH TỄ HỌC Mã số: 62 72 01 17 TIỂU LUẬN TỔNG QUAN Hướng dẫn khoa học: PGS.TS Trịnh Thị Ngọc TS Nguyễn Thị Lan Anh HÀ NỘI - 2013 MỤC LỤC Đặt vấn đề Tình hình nhiễm vi rút viêm gan B mạn giới Việt Nam 2.1 Tình hình giới 2.2 Tình hình Việt Nam: .4 Đặc điểm dịch tễ học 3.1 Đặc điểm vi rút viêm gan B 3.1.1 Cấu trúc vi rút viêm gan B 3.1.2 Hệ gen vi rút viêm gan B 3.1.3 Các kháng nguyên kháng thể vi rút viêm gan B 11 3.2 Kiểu gen vi rút viêm gan B 12 3.3 Phương thức lây truyền vi rút viêm gan B 14 3.3.1 Lây truyền vi rút viêm gan B qua máu 14 3.3.2 Lây truyền vi rút viêm gan B qua quan hệ tình dục 15 3.3.3 Lây truyền vi rút viêm gan B từ mẹ sang 15 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng viêm gan B mạn 17 Các yếu tố ảnh hưởng đến tiến triển bệnh 17 5.1 Tiến triển tự nhiên nhiễm vi rút viêm gan B mạn 17 5.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến tiến triển nhiễm vi rút viêm gan B mạn .20 Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu điều trị viêm gan B mạn 25 6.1 Mục tiêu điều trị 25 6.2 Chỉ định điều trị 25 6.3 Đặc điểm thuốc entecavir tenofovir 26 6.3.1 Thuốc entecavir 26 6.3.2 Thuốc tenofovir 27 6.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu điều trị viêm gan B mạn 28 6.4.1 Các yếu tố vi rút viêm gan B 28 6.3.2 Các yếu tố thể người 35 Kháng thuốc điều trị viêm gan B mạn 36 Những vấn đề tồn cần tập trung nghiên cứu giải 39 KẾT LUẬN 40 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Từ viết tắt Từ gốc tiếng Anh AASLD American Association for the ADV ALT APASL AST BCP BN cccDNA ĐƯVR EASL ETV HBV HCV HCC LdT LMV NA PC TDF ULN WHO Study of Liver Diseases Adefovir dipivoxil Alanin amino transferase Asia Pacific Association for the Study of Liver Aspartat amino transferase Basal Core Promoter Nghĩa tiếng Việt Hiệp hội Gan mật Mỹ Là loại thuốc kháng vi rút Hiệp hội Gan mật châu Á Thái Bình Dương Vị trí kích hoạt phiên mã vùng nhân Bệnh nhân Covalently Closed Circular DNA European Association for the Đáp ứng vi rút Hiệp hội Gan mật châu Âu Study of the Liver Entecavir Hepatitis B virus Hepatitis C virus Hepatocellular Carcinoma Telbivudine Lamivudine Nucleos(t)ide Analogue Pre-core Tenofovir disoproxil fumarate Upper limit of normal World Health Organization Là loại thuốc kháng vi rút Vi rút viêm gan B Vi rút viêm gan C Ung thư tế bào gan Là loại thuốc kháng vi rút Là loại thuốc kháng vi rút Dẫn chất nucleos(t)it Vùng gen tiền lõi Là loại thuốc kháng vi rút Trên giới hạn bình thường Tổ chức Y tế Thế giới DANH MỤC BẢNG Bảng 1: Phân bố nhiễm vi rút viêm gan B giới Bảng 2: Tỷ lệ nhiễm vi rút viêm gan B mạn Việt Nam Bảng 3: Đường lây truyền vi rút viêm gan B nguy nhiễm trùng mạn theo tuổi 16 Bảng 4: Kháng chéo chủng vi rút viêm gan B kháng thuốc .38 DANH MỤC HÌNH Hình 1: Phân bố nhiễm vi rút viêm gan B mạn giới (2006) .3 Hình 2: Vi rút viêm gan B kính hiển vi điện tử Hình 3: Gen cấu trúc yếu tố điều tiết vi rút viêm gan B [A] đột biến vi rút viêm gan B [B] Hình 4: Cấu trúc polymerase 10 Hình 6: Các giai đoạn nhiễm vi rút viêm gan B 18 Hình 7: Các yếu tố ảnh hưởng đến tiến triển viêm gan B mạn 21 Hình 8: Sự phối hợp đột biến kháng thuốc .37 1 Đặt vấn đề Viêm gan vi rút B (viêm gan B) vấn đề sức khỏe mang tính tồn cầu Theo báo cáo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO: World Health Organization - 2012), 3/4 dân số giới sống vùng có tỷ lệ nhiễm vi rút viêm gan B (HBV: Hepatitis B virus) 2%, ước tính có tỷ người bị nhiễm HBV khoảng 240 triệu người nhiễm HBV mạn, riêng vùng Châu Á - Thái Bình Dương chiếm tới 75% số trường hợp Viêm gan B mạn biểu lâm sàng đa dạng từ thể nhẹ khơng có triệu chứng đến thể trung bình có hay khơng có triệu chứng kèm theo thay đổi xét nghiệm sinh học, tiến triển âm thầm dẫn đến xơ gan ung thư tế bào gan (HCC: Hepatocellular carcinoma) Hàng năm giới có khoảng 500 – 700 nghìn người tử vong hậu nhiễm HBV Nhiều tiến khoa học kỹ thuật ứng dụng chẩn đoán điều trị viêm gan B mạn định lượng HBVADN, xác định kiểu gen HBV, đột biến PC/BCP đột biến kháng thuốc Hiện 10 kiểu gen HBV xác định, ảnh hưởng kiểu gen HBV, đột biến PC/BCP đến biểu lâm sàng, cận lâm sàng hiệu điều trị thuốc kháng vi rút loại NA (Nucleos(t)ide Analogue: Dẫn chất nucleos(t)it) nhiều ý kiến khác Các biện pháp điều trị viêm gan B mạn nhằm ức chế nhân lên HBV hạn chế hậu bệnh gây Nhiều loại thuốc kháng vi rút dạng uống loại NA lamivudin (LMV), entecavir (ETV), adefovir dipivoxil (ADV), tenofovir disoproxil furamate (TDF) telbivudin (LdT) sử dụng Trong loại thuốc kháng vi rút này, ETV TDF thuốc chọn điều trị viêm gan B mạn , Hiệu điều trị thuốc ETV TDF khác tùy theo địa người bệnh, tải lượng HBV-ADN, tình trạng HBeAg đặc biệt tuân thủ điều trị người bệnh , Trên giới hiệu điều trị, yếu tố ảnh hưởng đến hiệu điều trị tỷ lệ kháng thuốc tác giả công bố với tỷ lệ khác ,,,, Những yếu tố vi rút trước điều trị tải lượng HBV-ADN, tình trạng HBeAg, đột biến kháng thuốc tự nhiên có vai trò quan trọng cho định điều trị, dự báo hiệu điều trị yếu tố trình điều trị thay đổi tải lượng HBV-ADN, ALT có tác dụng việc định tiếp tục điều trị chuyển liệu pháp khác Việt Nam nước nằm vùng lưu hành HBV cao với tỷ lệ người mang HBsAg từ – 30% , với đường lây truyền từ mẹ sang nên tỷ lệ chuyển thành mạn tính cao Nguy tiến triển thành xơ gan HCC trường hợp nhiễm HBV mạn cao gấp 15 – 100 lần so với người không bị nhiễm Nghiên cứu dịch tễ học phân tử BN viêm gan B mạn, xơ gan HCC cho thấy kiểu gen HBV phổ biến kiểu gen B C Các thuốc kháng vi rút LMV ADV sử dụng từ năm cuối kỷ 20 có tác dụng ức chế nhân lên HBV tỷ lệ kháng thuốc cao sau năm điều trị Không lâu sau FDA cho phép sử dụng ETV (2005) TDF (2008) điều trị viêm gan B mạn, hai loại thuốc đưa vào điều trị Việt Nam theo hướng dẫn Hiệp hội Gan mật quốc tế ,, Đã có số nghiên cứu tổng kết đánh giá hiệu điều trị viêm gan B mạn ETV TDF, nhiên chưa sâu phân tích yếu tố ảnh hưởng tỷ lệ đột biến kháng thuốc HBV BN viêm gan B mạn ,,, Tình hình nhiễm vi rút viêm gan B mạn giới Việt Nam 2.1 Tình hình giới Viêm gan B mạn bệnh truyền nhiễm có khắp nơi giới HBV nguyên nhân thường gặp số vi rút gây bệnh gan mạn người Tỷ lệ nhiễm HBV mơ hình lây truyền khác giới theo nhóm dân cư khác nhau, bị ảnh hưởng chủ yếu lứa tuổi chiếm đa số nơi xảy nhiễm trùng Theo thống kê WHO (2012), ước tính có khoảng 50 triệu người nhiễm HBV hàng năm tồn giới có khoảng 500 – 700 nghìn người chết năm hậu bệnh suy gan cấp, xơ gan HCC Vi rút viêm gan B nguyên nhân 60 - 80% HCC toàn giới nguyên nhân gây tử vong châu Phi, châu Á Tỷ lệ nhiễm HBV giới thay đổi từ 0,1% vùng lưu hành thấp đến 20% vùng lưu hành cao, thay đổi theo khu vực địa lý, quần thể dân cư Những nơi giới coi lưu hành HBV cao 8% dân số có HBsAg (+) Trong khu vực 70 – 90% dân số thường có chứng huyết nhiễm HBV trước Hình 1: Phân bố nhiễm vi rút viêm gan B mạn giới (2006) Sự khác biệt thể tỷ lệ nhiễm HBV, tuổi phương thức lây truyền HBV chủ yếu Tỷ lệ nhiễm HBsAg thay đổi nước khác Ở nước phát triển, tỷ lệ HBsAg (+) cao người di cư đến từ nước có tỷ lệ cao trung bình người có hành vi nguy cao Sự phân bố nhiễm HBV xác định mức độ dịch lưu hành Vùng dịch lưu hành cao (≥ 8%): Chủ yếu Trung Quốc, Đông Nam Á, Châu Phi cận sa mạc Sahara, quần đảo Thái Bình Dương Lây truyền bệnh khu vực chủ yếu lây truyền từ mẹ sang con, chiếm 40 – 50% nhiễm HBV mạn, nhiên lây truyền ngang xảy trẻ tuổi Vùng dịch lưu hành trung bình (2 - 7%): Vùng Địa Trung Hải, Nam Âu, Bắc Mỹ, Đông Âu (gồm Nga), Trung Đông, Trung Á, Nhật Bản, Ấn Độ, phần Nam Trung Mỹ vv Lây truyền chủ yếu nơi xảy lứa tuổi nhiễm trùng trẻ nhỏ chiếm đa số trường hợp nhiễm HBV mạn Vùng dịch lưu hành thấp (