BIỂU HIỆN lâm SÀNG, cận lâm SÀNG và mối TƯƠNG QUAN đột BIẾN GEN với BIỂU HIỆN lâm SÀNG của BỆNH CƯỜNG INSULIN bẩm

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT 18 F-DOPA-PET ABCC8 ATP bp DNA GCK GDH GLUD1 GTP HADH HI/HA HNF1A HNF4A kb KCNJ 11 Kir6.2 MCT1 MODY1 NST p q RNA SCHAD SLC16A1 SUR1 UCP2 PPAR α Fluorine-18-L-dihydroxyphenylalanine positron emission tomography – chụp cắt lớp phóng xạ 18F-DOPA ATP binding cassette transporter subfamily C member Adenosin triphosphat Basepair Deoxyribonucleic acid Glucokinase Glutamate dehydrogenase Glutamate dehydrogenase Guanosin 5’ – triphosphate Hydroxyacyl-CoA dehydrogenase Hyperinsulinism/hyperammonia Hepatocyte nuclear factor 1, alpha Hepatocyte nuclear factor 4, alpha Kilobase Potasium inwardly rectifying channel subfamily J member 11 Inwardly rectifying potassium channels Monocarboxylate transporter maturity onset diabetes of the young – đái đường khởi phát tuổi vị thành niên Nhiễm sắc thể Nhánh ngắn nhiễm sắc thể Nhánh dài nhiễm sắc thể Ribonucleic acid L -3- hydroxyacyl- CoA dehydrogenase Solute carrier family 16 Sulfonylurea receptor Uncoupling protein peroxysome proliferators - activated receptor α MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Dịch tễ học .2 Nguyên nhân cường insulin bẩm sinh .2 3.Triệu chứng lâm sàng 3.1 Giai đoạn sơ sinh .4 3.2 Giai đoạn trẻ bú mẹ trẻ lớn Cận lâm sàng 4.1 Xét nghiệm chứng cường insulin 4.1.1 Insulin C - peptid thời điểm hạ glucose máu 4.1.2 Nồng độ acid béo ceton máu 4.1.3 Amoniac máu 4.1.4 Các xét nghiệm máu khác 4.2 Các xét nghiệm phân loại bệnh, định điều trị phù hợp 4.2.1 Phân tích phát đột biến gen có liên quan 4.2.2 Chụp cắt lớp phóng xạ 18F-DOPA .11 4.2.3 Các phương pháp chẩn đốn hình ảnh khác 13 Chẩn đoán cường insulin bẩm sinh 14 5.1 Chẩn đoán xác định 14 5.2 Chẩn đoán phân biệt 20 5.2.1 Stress trước sinh gây hạ glucose máu cường insulin: 20 5.2.2 Hạ glucose máu cường insulin thuốc: 20 5.2.3 Insulinoma 21 5.2.4 Hội chứng kháng insulin 21 5.2.5 Hạ glucose máu liên quan đến tiền insulin .21 5.2.6 Hạ glucose máu liên quan đến tăng insulin .21 5.2.7 Một số hội chứng gây hạ glucose máu 22 Phân loại cường insulin bẩm sinh 22 6.1 Phân loại theo sinh lý bệnh học .22 6.1.1 Bệnh lý học kênh .22 6.1.2 Bất thường enzym thiếu hụt chuyển hoá khác 23 6.1.3 Thiếu hụt yếu tố chép 23 6.2 Phân loại theo mô bệnh học .24 6.2.1 Thể khu trú 24 6.2.2 Thể lan toả 25 6.2.3 Thể khơng điển hình 25 6.3 Phân loại theo gen 25 6.3.1 Tăng sản tế bào đảo tụy khu trú 25 6.3.2 Cường insulin bẩm sinh thể lan toả 26 Tương quan đột biến gen với biểu lâm sàng cường insulin bẩm sinh .26 7.1 Thay đổi cấu trúc kênh KATP tế bào β tụy 26 7.2 Hội chứng cường insulin, tăng amoniac máu 27 7.3 HADH cường insulin 28 7.4 HNF4A cường insulin 29 7.5 SLC16A1 cường insulin .30 7.6 Glucokinase gây cường insulin 31 7.7 Đột biến gen UCP2 hạ glucose máu cường insulin .32 KẾT LUẬN 34 TÀI LIỆU THAM KHẢO ĐẶT VẤN ĐỀ Cường insulin bẩm sinh (congenital hyperinsulinism) tình trạng điều hoà tiết insulin tế bào β tiểu đảo tụy, gây hạ glucose máu tiết insulin khơng tích hợp Cường insulin bẩm sinh ngun nhân hay gặp gây hạ glucose máu kéo dài trẻ sơ sinh trẻ nhỏ Chẩn đoán sớm cường insulin bẩm sinh điều trị kịp thời, tích cực, khơng trì hỗn quan trọng, nhằm hạn chế tử vong, động kinh, bại não di chứng chậm phát triển thần kinh vĩnh viễn cho trẻ Cho tới nay, bệnh cường insulin bẩm sinh gây đột biến số gen sau (ABCC8, KCNJ11, GLUD1, GCK, HADH, SLC16A1, HNF4A, HNF1A UCP2), gen điều hòa tiết insulin Khi gen bị đột biến gây điều hòa tiết insulin biểu hạ glucose máu cường insulin dai dẳng, tái phát Chẩn đoán cường insulin bẩm sinh dựa vào biểu lâm sàng, xét nghiệm hóa sinh, phân tích phân tử để phát đột biến gen có liên quan Trong trường hợp nghi ngờ để chẩn đốn xác thể bệnh (thể khu trú hay lan tỏa) áp dụng 18F-DOPA-PET để xác định vị trí tổn thương, giúp cho việc định lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp Điều trị hạ glucose máu nặng tăng cường chế độ ăn nhiều đường thường xuyên, truyền dung dịch đường tốc độ cao, glucagon, diazoxide octreotide Nếu không đáp ứng với điều trị nội khoa, định phẫu thuật cắt tuỵ gần toàn tụy (95% – 98% tụy) với thể lan tỏa, cắt tụy có chọn lọc với thể khu trú cần thiết giúp phòng hạ glucose máu Dịch tễ học Tỷ lệ mắc cường insulin bẩm sinh quần thể nói chung 1/40 000 – 50 000 trẻ sinh sống Tỷ lệ cao nhiều lên tới 1/2500 quần thể có kết hôn huyết thống Đột biến gen gen ABCC8 KCNJ11 nguyên nhân thường gặp nhất, chiếm 40 - 45% trường hợp, 82% bệnh nhân không đáp ứng với diazoxide Ở nước phương tây, nhóm bệnh nhân cường insulin bẩm sinh khơng đáp ứng với diazoxide 55 – 60 % thể khu trú, ngược lại 40 – 45 % thể lan tỏa Nguyên nhân của cường insulin bẩm sinh Hiện nay, nhà khoa học phát đột biến gen nguyên nhân gây cường insulin bẩm sinh, bao gồm gen mã hóa cho kênh KATP (ABCC8 và KCNJ11); gen mã hóa cho enzym protein vận chuyển (GLUD1, GCK, HADH, SLC16A1, UCP2) yếu tố điều hòa HNF4A, HNF1A (bảng 3.1) Khoảng 50 % trường hợp cường insulin bẩm sinh chưa tìm thấy đột biến gen chưa biết Trong đột biến phổ biến đột biến bất hoạt lặn gen ABCC8 gen KCNJ11, chúng mã hóa cho kênh K ATP Các nguyên nhân khác gặp dẫn đến tăng tỷ lệ ATP/ADP tích tụ chuyển hóa trung gian gây cường insulin bẩm sinh bao gồm đột biến gen GLUD1 mã hóa glutamate dehydrogenase, đột biến gen HNF4A mã hóa hepatocyte nuclear factor α, đột biến gen HNF1A mã hóa hepatocyte nuclear factor α, đột biến gen GCK mã hóa glucokinase, đột biến gen HADH mã hóa L-3 hydroxyacyl- CoA dehydrogenase, đột biến gen SLC16A1 mã hóa monocarboxylat transporter đột biến gen UCP2 mã hóa mitochondrial uncoupling protein Sau 20 năm kể từ đột biến ABCC8 mô tả đến có 200 đột biến phát Các đột biến phân bố suốt chiều dài gen Bảng Tóm tắt nguyên nhân di truyền gây cường insulin bẩm sinh Gen Kênh KATP ABCC8 Protein SUR1 Nhiễm Di sắc thể truyền 11p15.1 Lặn NST thường Trội NST thường Enzym/yế KCNJ11 Kir6.2 11p15.1 Lặn NST thường GLUD1 GDH 10q23.3 Trội NST thường đột biến u tố vận phát sinh chuyển GCK GCK 7p15 Trội NST thường đột biến phát sinh HADH Yếu tố SCHA 4q22- D q26 SLC16A1 MCT1 1p12 Trội NST thường UCP2 UCP2 11q13 Trội NST thường HNF4A HNF4A 20q13.12 Trội NST thường đột biến chép Lặn NST thường phát sinh HNF1A HNF1A 12q24.2 Trội NST thường 3.Triệu chứng lâm sàng Hạ glucose máu đặc điểm cường insulin bẩm sinh, gây co giật tổn thương não vĩnh viễn cho trẻ Triệu chứng lâm sàng đa dạng phụ thuộc vào mức độ hạ glucose máu tuổi bệnh nhân, khơng có biểu triệu chứng hạ glucose máu phát nhờ xét nghiệm máu thường quy, triệu chứng nặng đe doạ tính mạng (hơn mê, co giật, trạng thái động kinh), xuất sớm vào ngày đầu sau sinh Meissner T cộng nghiên cứu, theo dõi 114 trường hợp mắc bệnh cường insulin bẩm sinh cho thấy 65% xuất tuổi sơ sinh, 28 % tuổi bú mẹ 7% tuổi trẻ lớn Mức độ nặng hạ glucose máu đánh giá tốc độ truyền glucosecần để trì glucose máu bình thường đáp ứng với điều trị thuốc Mức độ nặng bệnh tùy thuộc vào tuổi xuất hạ glucose máu Hạ glucose máu xuất sau sinh thường nặng, thể khu trú hay lan tỏa so với nhóm xuất muộn năm đầu hội chứng hạ glucose máu cường insulin 3.1 Giai đoạn sơ sinh Triệu chứng điển hình hạ glucose máu xảy sớm vài đầu vài ngày sau sinh (thơng thường vòng 72 giờ) trẻ đủ tháng thiếu tháng 50% bệnh nhân có biểu co giật có hạ glucose máu nặng Hầu hết trẻ có biểu thừa cân so với tuổi thai lúc sinh, trung bình 3,7 kg (đặc biệt trẻ có đột biến gen HNF4A) khoảng 20% 30% trường hợp sinh mổ đẻ Nhưng trường hợp khơng có thừa cân không loại trừ cường insulin bẩm sinh Triệu chứng khác hạ glucose máu đa dạng khơng đặc hiệu bú kém, li bì, kích thích đến nặng ngừng thở, co giật, run giật, giảm trương lực mê, tím tái, hạ thân nhiệt chí đe dọa tính mạng Một số trường hợp hạ glucose máu phát xét nghiệm máu cách thường quy Xét nghiệm glucose máu thời điểm biểu triệu chứng lâm sàng thường thấp (< 1mmol/l) Trong trường hợp nặng, hạ glucose máu thường xuyên, liên tục, xảy nhịn ăn sau bữa ăn Tốc độ truyền glucose tĩnh mạch trung bình để trì glucose máu giới hạn > mmol/l lên tới 15 - 17 mg/kg/phút cao Nồng độ glucose máu tăng lên từ - mmol/l sử dụng 0.5 mg glucagon tiêm da tiêm bắp Gan to, tim to (do tăng tích lũy glucose glycogen) gặp vài trường hợp, phát thấy qua thăm khám Hạ glucose máu nặng thời kỳ sơ sinh, trẻ biểu mê, co giật kéo dài thường để lại hậu di chứng thần kinh Bệnh thường không đáp ứng với diazoxide, trừ trường hợp cường insulin thoáng qua stress chu sinh cường insulin bẩm sinh đột biến gen HNF4A GLUD1 Biểu giai đoạn sơ sinh thường nặng nhẹ giai đoạn trẻ bú mẹ trẻ lớn Đột biến lặn gen ABCC8 KCNJ11 thường không đáp ứng với nuôi dưỡng đường miệng cần truyền glucose tĩnh mạch nồng độ cao để trì glucose máu bình thường Một vài bệnh nhân cường insulin bẩm sinh có mặt bất thường nhẹ như: trán cao, mũi to phồng với sống mũi ngắn, nhân trung phẳng mơi mỏng, mặt hình vng, ngun nhân chưa rõ (hình 1) Hình 1: Thay đổi khn mặt bệnh nhân cường insulin bẩm sinh 3.2 Giai đoạn trẻ bú mẹ trẻ lớn Ở trẻ bú mẹ, hạ glucose máu chẩn đoán từ lúc tháng đến 20 tháng tuổi, chí muộn chiếm khoảng 50% số bệnh nhân cường insulin bẩm sinh Triệu chứng xuất nhóm tuổi co giật xuất 50% trường hợp, trẻ có cân nặng cao sinh Triệu chứng hạ glucose máu trẻ tuổi là: co giật, lơ mơ kích thích Sau tuổi, triệu chứng điển hình hạ glucose máu là: tái nhợt, ngất, nhịp tim nhanh, vã mồ hôi, co giật Tiền sử có cân nặng cao so với tuổi thai lúc sinh thường gặp, trung bình 3,6 kg Tốc độ truyền glucose tĩnh mạch trung bình cần để trì glucose máu giới hạn > mmol/l trẻ tuổi thường thấp so với trẻ sơ sinh, khoảng - 13 mg/kg/phút Bệnh nhân nhóm tuổi thích nghi tốt với hạ glucose máu, chẩn đoán thường muộn Ở trẻ lớn (> tuổi), hạ glucose máu thường u tụy, khác biệt so với nhóm cường insulin bẩm sinh sinh bệnh học hình ảnh giải phẫu bệnh Nhu cầu bổ sung đường qua đường miệng tĩnh mạch để trì glucose máu bình thường thấp tất bệnh nhân không cần truyền glucose tĩnh mạch liên tục Bệnh nhân thường thích nghi tốt với hạ glucose máu, chẩn đoán thường muộn Cận lâm sàng 4.1 Xét nghiệm chứng cường insulin 4.1.1 Insulin C - peptid thời điểm hạ glucose máu Bệnh nhân cường insulin bẩm sinh, xét nghiệm máu thời điểm hạ glucose máu thường thấy nồng độ insulin máu tăng khơng thích hợp Thuật ngữ “tăng khơng thích hợp” nồng độ insulin khơng định nghĩa xác, vài tác giả cho nồng độ đo insulin hạ glucose máu bất thường, số tác giả lại đưa giới hạn nồng độ insulin Nhưng cần dựa vào đo insulin nồng độ thái q chẩn đốn insulin gợi ý khơng chứng minh cường insulin Giới hạn insulin phụ thuộc vào độ nhạy xét nghiệm đặc biệt độ nhạy insulin bệnh nhân Khơng có mối tương quan nồng độ insulin máu mức độ hạ glucose máu, nồng độ insulin giới hạn bình thường khơng thích hợp nồng độ glucose máu giảm, đặc biệt cần truyền nồng độ glucose cao để trì glucose máu bình thường Theo Yorifuji, nghiên cứu 94 bệnh nhân Châu Á, khẳng định chẩn đoán cường insulin bẩm sinh, nồng độ insulin thời điểm hạ glucose máu dao động từ 8,75 -1250 pmol/l (1,26 – 180 µU/ml), trung bình 73,3 pmol/l (10,55 µU/ml) Ngược lại nồng độ insulin thời điểm hạ glucose máu bệnh nhân khơng có cường insulin dao động từ không đo tới 43,1 pmol/l (6,2 µU/ml) Nồng độ C – peptid máu > 0,2 mmol/l 4.1.2 Nồng độ acid béo ceton máu Insulin ức chế phân hủy lipid nồng độ acid béo tự ceton máu thấp suốt giai đoạn hạ glucose máu sử dụng tiêu ch̉n hỗ trợ chẩn đốn Với trẻ bình thường (0 - 24 tháng tuổi) – hydroxybutylate ngưỡng acid béo tự máu sau nhịn ăn 20 3,11 mmol/l (dao động 1,29 – 4,34 mmol/l) 2,15 mmol/l (dao động 1,03 – 3,24 mmol/l) Những giá trị sử dụng giới hạn cường insulin Trong nghiên cứu Yorifuji, 207 bệnh nhân khẳng định chẩn đoán cường insulin bẩm sinh, nồng độ – hydroxybutylate cao thời điểm hạ glucose máu 0,44 mmol/l 27 insulin bẩm sinh đột biến trội kênh K ATP Sự khác đáp ứng lâm sàng với diazoxide cường insulin bẩm sinh đột biến trội lặn cho thấy chức kênh KATP bảo tồn phần dạng đột biến trội 7.2 Hội chứng cường insulin, tăng amoniac máu Đột biến gen GLUD1 (mã hóa cho enzym glutamate dehydrogenase -GDH) Đột biến hoạt hóa GLUD1 gây hội chứng cường insulin, tăng amoniac nguyên nhân xếp thứ thường gặp gây cường insulin bẩm sinh GDH hoạt hóa leucine bị ức chế GTP Đột biến hoạt hóa GLUD1 làm giảm hiệu ức chế GTP GDH làm tăng hoạt động GDH leucine, làm tăng oxy hóa glutamate thành alpha ketoglutarate amoniac, tăng tỷ lệ ATP/ADP tế bào β tụy Sự tăng tỷ lệ ATP/ADP làm kích thích đóng kênh K ATP, mở kênh canxi phụ thuộc điện thế, tăng canxi bào tương kích thích giải phóng insulin Tăng hoạt động GDH dẫn đến tiết insulin khơng thích hợp tế bào tụy, tạo nhiều amoniac giảm tổng hợp ure gan Biểu lâm sàng hội chứng cường insulin, tăng amoniac xuất hạ glucose máu tuổi sơ sinh muộn trẻ lớn, đặc trưng hạ glucose máu tái phát sau bữa ăn nhiều protein hạ glucose máu đói kèm theo tăng amoniac máu không triệu chứng – lần Bệnh nhân khơng có dấu hiệu li bì đau đầu dấu hiệu điển hình khác tăng amoniac máu Tăng amoniac máu biểu hội chứng cường insulin – tăng amoniac máu Biểu lâm sàng thường nhẹ so với nguyên nhân khác cường insulin bẩm sinh, thường bỏ sót chẩn đốn tháng đầu sau sinh Bệnh nhân với hội chứng cường insulin, tăng amoniac máu thường có 28 nhiều biến chứng thần kinh động kinh chậm phát triển tinh thần, khả học tập sau Đối ngược lại bệnh tăng amoniac máu rối loạn chu trìn ure, bệnh nhân tăng amoniac máu hội chứng cường insulin, tăng amoniac máu khơng có biểu li bì, đau đầu triệu chứng khác thần kinh trung ương Hạ glucose máu bệnh nhân cường insulin bẩm sinh đột biến GDH thường dễ kiểm soát diazoxide với liều – 10 mg/kg/ngày 7.3 HADH cường insulin Đột biến gen HADH ty thể (gen mã hóa enzym L -3 hydroxyacyl – coenzym A dehydrogenase (HADH), chúng liên quan đến bước cuối q trình β oxy hóa), ngun nhân gặp cường insulin bẩm sinh Cho tới có bệnh nhân chẩn đốn cường insulin bẩm sinh đột biến gen HADH Enzym xúc tác trình chuyển L -3 hydroxyacyl – CoAs chuỗi dài thành – ketoacyl CoAs tương ứng tăng cường hoạt động – hydroxybutyryl – CoA Gen HADH nằm nhiễm sắc thể số (4q22-26) Gen có hầu hết mơ thể, hoạt động enzym mạnh tụy, đặc biệt đảo Langerhans Đột biến chức gen HADH gây cường insulin bẩm sinh Cơ chế điều hòa tiết insulin bệnh nhân thiếu HADH chưa hiểu rõ liên quan tới tương tác GDH HADH Di truyền lặn nhiễm sắc thể thường Phân tích gen tìm đột biến gen HADH định cho tất bệnh nhân hạ glucose máu cường insulin đáp ứng với diazoxide gia đình kết huyết thống, bệnh nhân khơng tìm thấy đột biến gen mã hóa kênh KATP 29 Marker hóa sinh hỗ trợ thêm cho chẩn đốn cường insulin bẩm sinh đột biến gen HADH tăng – hydroxybutyryl – carnitine máu tăng 3- hydroxyglutarate nước tiểu Triệu chứng lâm sàng thay đổi, xuất sớm trẻ sơ sinh với biểu hạ glucose máu nặng xuất muộn với biểu hạ glucose máu nhẹ Tất bệnh nhân đáp ứng với diazoxide vài bệnh nhân có chuyển hóa acylcarnitin bất thường (tăng hydroxybytyrylcarnitine máu 3- hydroxyglutarate nước tiểu) 7.4 HNF4A cường insulin Gen HNF4A mã hóa cho yếu tố chép HNF4α (hepatocyte nuclear factor alpha) HNF4α yếu tố chép then chốt cho phát triển gan biểu lộ gen đặc biệt tê bào gan Trong tế bào β tụy, HNF4α điều hòa nhiều gen quan trọng liên quan đến glucose kích thích tiết insulin Theo Flanagan cộng sự, 220 bệnh nhân cường insulin bẩm sinh đáp ứng với diazoxide giải trình tự gen cho gen ABCC8, KCNJ11, GCK, GLUD1 HNF4A, phát đột biến gen 27% bệnh nhân (59/220), đột biến kênh KATP thường gặp (15%), đột biến GLUD1 (5.9%) đột biến HNF4A (5%) Như đột biến HNF4A nguyên nhân đứng hàng thứ gây cường insulin bẩm sinh đáp ứng với diazoxide Đột biến trội dị hợp tử gen HNF4A biết nguyên nhân gây đái đường khởi phát tuổi vị thành niên typ (MODY1), đặc trưng trình chức tế bào β thất bại glucose máu gây tiết insulin Nghiên cứu gần cho thấy, đột biến di hợp tử gen HNF4A gây thai to hạ glucose máu cường insulin thoáng qua hay dai dẳng 30 Biểu lâm sàng bệnh nhân đặc trung cân nặng to sinh hạ glucose máu tuần đầu sau sinh Mức độ nặng bệnh nhân khác từ nhẹ, hạ glucose máu kiểm soát chế độ ăn đến hạ glucose máu cường insulin dai dẳng cần phải điều trị diazoxide Trong nghiên cứu Flanagan, 11 bệnh nhân có đột biến gen HNF4A, hạ glucose máu cường insulin xuất từ tháng đến tuổi, bệnh nhân có hạ glucose máu dai dẳng cần phải điều trị diazoxide tuổi, bệnh nhân đái đường lúc 12 tuổi Có chế xác đột biến HNF4A gây cường insulin bẩm sinh chưa rõ liên quan đến giảm bộc lộ tiểu đơn vị Kir6.2 kênh KATP giảm mức độ PPARα PPARα yếu tố chép, biết đến yếu tố kiểm sốt biểu gen mã hóa enzym q trình beta oxy hóa acid béo Mức PPARα thấp gặp tế bào β thiếu HNF4A Có thể cho thiếu HNF4A gây giảm mức độ PPARα giảm beta oxy hóa acid béo dẫn đến tích tụ lipid (như malonyl – CoA) bào tương Tăng malonyl – CoA gây ức chế hoạt động enzym carnitine- palmitoyltransferase1 gây tăng mức acyl – CoA chuỗi dài bào tương, tín hiệu gây giải phóng insulin 7.5 SLC16A1 cường insulin SLC16A1 mã hóa monocarboxylat transporter Cường insulin gây gắng sức đặc trưng tiết insulin khơng thích hợp dẫn đến hạ glucose máu thời gian gắng sức yếm khí sau cung cấp pyruvate Di truyền trội nhiễm sắc thể thường Sự vận chuyển lactat pyruvat gián tiếp monocarboxylate transporter (MCT1) chúng mã hóa gen SLC16A1 (solute carrier family 16, member1) Trong điều kiện tình trạng sinh lý học bình thường nồng độ lactat pyruvate thấp tế bào β 31 chúng khơng kích thích tiết insulin Tuy nhiên đột biến hoạt hóa gen SLC16A1 gây bộc lộ MCT1 tế bào β (nơi gen thường không chép), cho phép hấp thu pyruvate pyruvate kích thích giải phóng insulin hạ glucose máu xảy sau Khi gắng sức thiếu oxy, gây tích tụ lactat pyruvate, chúng kích thích tiết insulin Cho tới nay, theo y văn có 13 bệnh nhân chẩn đoán cường insulin bẩm sinh đột biến gen SLC16A1, 12 bệnh nhân từ gia đình bệnh nhân khơng liên quan tới yếu tố gia đình Những bệnh nhân với cường insulin bẩm sinh gắng sức thường có biểu hạ glucose máu sau 30 - 45 phút sau giai đoạn gắng sức tích cực thiếu oxy Những bệnh nhân điều trị tốt với diazoxide, nhiên diazoxide khơng phòng hạ glucose máu sau gắng sức thiếu oxy Hoạt động sinh lý mức độ trung bình điều kiện oxy tốt thường thích nghi tốt, khơng có triệu chứng hạ glucose máu, gắng sức điều kiện thiếu oxy kích thích tiết insulin gây hạ glucose máu 7.6 Glucokinase gây cường insulin Gen GCK mã hóa cho enzym glucokinase Glucokinase enzym phân giải glycogen chủ chốt, đóng vai trò then chốt cảm biến glucose tế bào β tụy Trong tế bào β, glucokinase hạn chế tốc độ chuyển hóa glucose, chi phối tiết insulin kích thích glucose Đột biến GCK ảnh hưởng đến hoạt động glucokinase gây cường insulin bẩm sinh Những đột biến hoạt hóa GCK làm hạ thấp ngưỡng tiết insulin kích thích glucose dẫn đến tiết insulin khơng thích hợp thời điểm hạ glucose máu gây cường insulin bẩm sinh 32 Những đột biến glucokinase hoạt hóa di truyền theo kiểu di truyền trội nhiễm sắc thể thường với mức độ nặng biểu bệnh khác đáng kể gia đình khác Đột biến hoạt hóa glucokinase gây cường insulin bẩm sinh, ngược lại đột biến bất hoạt glucokinase dẫn đến đái đường tuổi vị thành niên (monogenic diabetes of young – MODY2) Đột biến bất hoạt đồng hợp tử gen GCK gây đái đường vĩnh viễn trẻ sơ sinh Tuổi xuất cường insulin gây đột biến glucokinase khác nhau, dao động từ tuổi bú mẹ tuổi trưởng thành Bệnh nhân bị bệnh có hạ glucose máu đói biểu đáp ứng mức độ khác với điều trị Một vài bệnh nhân đáp ứng tốt với điều trị diazoxide, ngược lại có bệnh nhân cần điều trị tích cực hơn, ngồi diazoxide phải phối hợp với octreotide phải cần định phẫu thuật cắt tụy 7.7 Đột biến gen UCP2 hạ glucose máu cường insulin Gen UCP2 mã hóa mitochondrial uncoupling protein Uncoupling protein (UCP2) ty thể yếu tố điều hòa âm tính việc tiết insulin giảm tỷ lệ ATP/ADP tế bào β Đột biến chức gen UCP2 dẫn đến tăng tổng hợp ATP tăng tiết insulin glucose gây Theo nghiên cứu Gonzalez – Barroso MM công sự, có bệnh nhân cường insulin bẩm sinh đột biến gen UCP2, hai bệnh nhân sinh đủ tháng, khơng có cân nặng to sinh Bệnh nhân xuất hạ glucose máu tuổi sơ sinh điều trị thành công diazoxide, ngừng diazoxide sau năm, khơng có hạ glucose máu tái phát Bệnh nhân thứ xuất co giật lúc tháng tuổi điều trị thành công với diazoxide thời gian năm 33 Bảng 3: Tóm tắt các đột biến mối tương quan đột biến gen và biểu lâm sàng Di Đáp ứng Giải phẫu Biểu lâm truyền diazoxide bệnh tụy sàng Lặn NST thường Không Trội NST thường Thường Lặn NST thường Không Gen ABCC8 KCNJ11 GLUD1 Trội NST thường Khu trú lan tỏa Lan tỏa Khu trú lan tỏa Hội chứng cường Có đột biến Lan tỏa phát sinh GCK Trội NST thường amoniac máu Thường đột biến Lan tỏa phát sinh HADH insulin tăng Đái tháo đường tuổi vị thành niên Có Lặn NST thường Lan tỏa Gắng sức gây SLC16A1 Trội NST thường Thường Lan tỏa cường insulin bẩm sinh UCP2 Trội NST thường có Lan tỏa Có Lan tỏa Trội NST thường HNF4A đột biến phát sinh Đái tháo đường tuổi vị thành niên 34 KẾT LUẬN - Hạ glucose máu đặc điểm bệnh cường insulin bẩm sinh Biểu lâm sàng hạ glucose máu khác (từ nhẹ phát nhờ xét nghiêm máu thường quy biểu nặng li bì, bỏ bú, co giật, mê chí tử vong) tùy theo mức độ hạ glucose máu tuổi bệnh nhân, nhìn chung biểu triệu chứng glucose máu khơng đặc hiệu cho chẩn đốn cường insulin bẩm sinh - Triệu chứng lâm sàng xuất sớm sau sinh xuất muộn - 20 tháng tuổi muộn hơn, gặp xuất lần đầu trẻ lớn - Các bệnh nhân cần phải truyền glucose > mg/kg/phút để trì glucose máu bình thường - Đa phần trẻ có biểu thừa cân so với tuổi thai, trung bình 3,6 – 3,7 kg Nhưng trẻ có cân nặng thấp không loại trừ cường insulin bẩm sinh - - Xét nghiệm máu bệnh nhân cường insulin bẩm sinh thấy  Đo nồng độ insulin C-peptid thời điểm hạ đường máu  Xeton máu thấp  Acid béo tự máu thấp khơng đo  Amoniac tăng hội chứng cường insulin tăng amoniac máu Xét nghiệm giúp cho chẩn đoán thể lâm sàng (khu trú lan tỏa) dựa vào phân tích di truyền tìm đột biến gen phương pháp chẩn đốn hình ảnh chụp cắt lớp phóng xạ 18F- DOPA - Tùy thuộc vào loại đột biến gen, kiểu di truyền (trội hay lặn) có biểu lâm sàng khác đáp ứng với diazoxide không, thể khu trú hay lan tỏa (bảng 3) TÀI LIỆU THAM KHẢO Hussain K., Blankenstein O., De Lonlay P., et al (2007) Hyperinsulinaemic hypoglycaemia: biochemical basis and the importance of maintaining normoglycaemia during management Arch Dis Child, 92(7), 568-70 Senniappan S., Shanti B., James C., et al (2012) Hyperinsulinaemic hypoglycaemia: genetic mechanisms, diagnosis and management J Inherit Metab Dis, 35(4), 589-601 Hardy O.T., Hernandez-Pampaloni M., Saffer J.R., et al (2007) Diagnosis and localization of focal congenital hyperinsulinism by 18F-fluorodopa PET scan J Pediatr, 150(2), 140-5 Arnoux J.B., Verkarre V., Saint-Martin C., et al (2011) Congenital hyperinsulinism: current trends in diagnosis and therapy Orphanet J Rare Dis, 6(63 Bellanne-Chantelot C., Saint-Martin C., Ribeiro M.J., et al (2010) ABCC8 and KCNJ11 molecular spectrum of 109 patients with diazoxide-unresponsive congenital hyperinsulinism J Med Genet, 47(11), 752-9 James C., Kapoor R.R., Ismail D., et al (2009) The genetic basis of congenital hyperinsulinism J Med Genet, 46(5), 289-99 Yorifuji T (2014) Congenital hyperinsulinism: current status and future perspectives Ann Pediatr Endocrinol Metab, 19(2), 57-68 Arnoux J.B., de Lonlay P., Ribeiro M.J., et al (2010) Congenital hyperinsulinism Early Hum Dev, 86(5), 287-94 Meissner T., Wendel U., Burgard P., et al (2003) Long-term follow-up of 114 patients with congenital hyperinsulinism Eur J Endocrinol, 149(1), 43-51 10 Aynsley-Green A., Hussain K., Hall J., et al (2000) Practical management of hyperinsulinism in infancy Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 82(2), F98-F107 11 de Lonlay P., Cormier-Daire V., Amiel J., et al (2002) Facial appearance in persistent hyperinsulinemic hypoglycemia Am J Med Genet, 111(2), 130-3 12 Marquard J., Palladino A.A., Stanley C.A., et al (2011) Rare forms of congenital hyperinsulinism Semin Pediatr Surg, 20(1), 38-44 13 van Veen M.R., van Hasselt P.M., de Sain-van der Velden M.G., et al (2011) Metabolic profiles in children during fasting Pediatrics, 127(4), e1021-7 14 Yorifuji T., Masue M., and Nishibori H (2014) Congenital hyperinsulinism: global and Japanese perspectives Pediatr Int, 56(4), 467-76 15 Stanley C.A., Lieu Y.K., Hsu B.Y., et al (1998) Hyperinsulinism and hyperammonemia in infants with regulatory mutations of the glutamate dehydrogenase gene N Engl J Med, 338(19), 1352-7 16 Hussain K., Thornton P.S., Otonkoski T., et al (2004) Severe transient neonatal hyperinsulinism associated with hyperlactataemia in non-asphyxiated infants J Pediatr Endocrinol Metab, 17(2), 203-9 17 Clayton P.T., Eaton S., Aynsley-Green A., et al (2001) Hyperinsulinism in shortchain L-3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency reveals the importance of beta-oxidation in insulin secretion J Clin Invest, 108(3), 457-65 18 So A.I., Levitt R.J., Eigl B., et al (2008) Insulin-like growth factor binding protein-2 is a novel therapeutic target associated with breast cancer Clin Cancer Res, 14(21), 6944-54 19 Finegold D.N., Stanley C.A., and Baker L (1980) Glycemic response to glucagon during fasting hypoglycemia: an aid in the diagnosis of hyperinsulinism J Pediatr, 96(2), 257-9 20 Otonkoski T., Kaminen N., Ustinov J., et al (2003) Physical exercise-induced hyperinsulinemic hypoglycemia is an autosomal-dominant trait characterized by abnormal pyruvate-induced insulin release Diabetes, 52(1), 199-204 21 Lord K and De Leon D.D (2013) Monogenic hyperinsulinemic hypoglycemia: current insights into the pathogenesis and management Int J Pediatr Endocrinol, 2013(1), 22 Kapoor R.R., Flanagan S.E., James C., et al (2009) Hyperinsulinaemic hypoglycaemia Arch Dis Child, 94(6), 450-7 23 Monogenic Disorders of Insulin Secretion (2012) Congenital Hyperinsulinism and Neonatal Diabetes March 15–16, 2012 Faculty Synopses Pediatr Diabetes, 13(4), 344-368 24 Giurgea I., Bellanne-Chantelot C., Ribeiro M., et al (2006) Molecular mechanisms of neonatal hyperinsulinism Horm Res, 66(6), 289-96 25 Ribeiro M.J., De Lonlay P., Delzescaux T., et al (2005) Characterization of hyperinsulinism in infancy assessed with PET and 18F-fluoro-L-DOPA J Nucl Med, 46(4), 560-6 26 Hardy O.T., Hernandez-Pampaloni M., Saffer J.R., et al (2007) Accuracy of [18F]fluorodopa positron emission tomography for diagnosing and localizing focal congenital hyperinsulinism J Clin Endocrinol Metab, 92(12), 4706-11 27 Pierro A and Nah S.A (2011) Surgical management of congenital hyperinsulinism of infancy Semin Pediatr Surg, 20(1), 50-3 28 Palladino A.A., Bennett M.J., and Stanley C.A (2008) Hyperinsulinism in infancy and childhood: when an insulin level is not always enough Clin Chem, 54(2), 25663 29 Hsu B.Y., Kelly A., Thornton P.S., et al (2001) Protein-sensitive and fasting hypoglycemia in children with the hyperinsulinism/hyperammonemia syndrome J Pediatr, 138(3), 383-9 30 Hussain K (2008) Diagnosis and management of hyperinsulinaemic hypoglycaemia of infancy Horm Res, 69(1), 2-13 31 Giurgea I., Ulinski T., Touati G., et al (2005) Factitious hyperinsulinism leading to pancreatectomy: severe forms of Munchausen syndrome by proxy Pediatrics, 116(1), e145-8 32 Tucker O.N., Crotty P.L., and Conlon K.C (2006) The management of insulinoma Br J Surg, 93(3), 264-75 33 Hojlund K., Hansen T., Lajer M., et al (2004) A novel syndrome of autosomaldominant hyperinsulinemic hypoglycemia linked to a mutation in the human insulin receptor gene Diabetes, 53(6), 1592-8 34 O'Rahilly S., Gray H., Humphreys P.J., et al (1995) Brief report: impaired processing of prohormones associated with abnormalities of glucose homeostasis and adrenal function N Engl J Med, 333(21), 1386-90 35 Fukuda I., Hizuka N., Ishikawa Y., et al (2006) Clinical features of insulin-like growth factor-II producing non-islet-cell tumor hypoglycemia Growth Horm IGF Res, 16(4), 211-6 36 Glaser B., Kesavan P., Heyman M., et al (1998) Familial hyperinsulinism caused by an activating glucokinase mutation N Engl J Med, 338(4), 226-30 37 Thornton P.S., Sumner A.E., Ruchelli E.D., et al (1991) Familial and sporadic hyperinsulinism: histopathologic findings and segregation analysis support a single autosomal recessive disorder J Pediatr, 119(5), 721-4 38 Huypens P., Ling Z., Pipeleers D., et al (2000) Glucagon receptors on human islet cells contribute to glucose competence of insulin release Diabetologia, 43(8), 1012-9 39 Gonzalez-Barroso M.M., Giurgea I., Bouillaud F., et al (2008) Mutations in UCP2 in congenital hyperinsulinism reveal a role for regulation of insulin secretion PLoS One, 3(12), e3850 40 Sugden M.C and Holness M.J (2004) Potential role of peroxisome proliferatoractivated receptor-alpha in the modulation of glucose-stimulated insulin secretion Diabetes, 53 Suppl 1(S71-81 41 Pearson E.R., Boj S.F., Steele A.M., et al (2007) Macrosomia and hyperinsulinaemic hypoglycaemia in patients with heterozygous mutations in the HNF4A gene PLoS Med, 4(4), e118 42 Glaser B (1993) Familial Hyperinsulinism 43 Ismail D and Hussain K (2010) Role of 18F-DOPA PET/CT imaging in congenital hyperinsulinism Rev Endocr Metab Disord, 11(3), 165-9 44 Delonlay P., Simon A., Galmiche-Rolland L., et al (2007) Neonatal hyperinsulinism: clinicopathologic correlation Hum Pathol, 38(3), 387-99 45 Damaj L., le Lorch M., Verkarre V., et al (2008) Chromosome 11p15 paternal isodisomy in focal forms of neonatal hyperinsulinism J Clin Endocrinol Metab, 93(12), 4941-7 46 Suchi M., MacMullen C.M., Thornton P.S., et al (2006) Molecular and immunohistochemical analyses of the focal form of congenital hyperinsulinism Mod Pathol, 19(1), 122-9 47 Kapoor R.R., Flanagan S.E., James C.T., et al (2011) Hyperinsulinaemic hypoglycaemia and diabetes mellitus due to dominant ABCC8/KCNJ11 mutations Diabetologia, 54(10), 2575-83 48 Pinney S.E., MacMullen C., Becker S., et al (2008) Clinical characteristics and biochemical mechanisms of congenital hyperinsulinism associated with dominant KATP channel mutations J Clin Invest, 118(8), 2877-86 49 Stanley C.A (2004) Hyperinsulinism/hyperammonemia syndrome: insights into the regulatory role of glutamate dehydrogenase in ammonia metabolism Mol Genet Metab, 81 Suppl 1(S45-51 50 Kapoor R.R., Flanagan S.E., Fulton P., et al (2009) Hyperinsulinismhyperammonaemia syndrome: novel mutations in the GLUD1 gene and genotypephenotype correlations Eur J Endocrinol, 161(5), 731-5 51 Bahi-Buisson N., Roze E., Dionisi C., et al (2008) Neurological aspects of hyperinsulinism-hyperammonaemia syndrome Dev Med Child Neurol, 50(12), 945-9 52 Senniappan S., Arya V.B., and Hussain K (2013) The molecular mechanisms, diagnosis and management of congenital hyperinsulinism Indian J Endocrinol Metab, 17(1), 19-30 53 Kapoor R.R., James C., Flanagan S.E., et al (2009) 3-Hydroxyacyl-coenzym A dehydrogenase deficiency and hyperinsulinemic hypoglycemia: characterization of a novel mutation and severe dietary protein sensitivity J Clin Endocrinol Metab, 94(7), 2221-5 54 Vredendaal P.J., van den Berg I.E., Malingre H.E., et al (1996) Human short-chain L-3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase: cloning and characterization of the coding sequence Biochem Biophys Res Commun, 223(3), 718-23 55 Hardy O.T., Hohmeier H.E., Becker T.C., et al (2007) Functional genomics of the beta-cell: short-chain 3-hydroxyacyl-coenzym A dehydrogenase regulates insulin secretion independent of K+ currents Mol Endocrinol, 21(3), 765-73 56 Li C., Chen P., Palladino A., et al (2010) Mechanism of hyperinsulinism in shortchain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency involves activation of glutamate dehydrogenase J Biol Chem, 285(41), 31806-18 57 Flanagan S.E., Kapoor R.R., Banerjee I., et al (2011) Dominantly acting ABCC8 mutations in patients with medically unresponsive hyperinsulinaemic hypoglycaemia Clin Genet, 79(6), 582-7 58 Martins E., Cardoso M.L., Rodrigues E., et al (2011) Short-chain 3-hydroxyacylCoA dehydrogenase deficiency: the clinical relevance of an early diagnosis and report of four new cases J Inherit Metab Dis, 34(3), 835-42 59 Gupta R.K., Vatamaniuk M.Z., Lee C.S., et al (2005) The MODY1 gene HNF4alpha regulates selected genes involved in insulin secretion J Clin Invest, 115(4), 1006-15 60 Flanagan S.E., Kapoor R.R., Mali G., et al (2010) Diazoxide-responsive hyperinsulinemic hypoglycemia caused by HNF4A gene mutations Eur J Endocrinol, 162(5), 987-92 61 Yamagata K., Furuta H., Oda N., et al (1996) Mutations in the hepatocyte nuclear factor-4alpha gene in maturity-onset diabetes of the young (MODY1) Nature, 384(6608), 458-60 62 Prentki M., Joly E., El-Assaad W., et al (2002) Malonyl-CoA signaling, lipid partitioning, and glucolipotoxicity: role in beta-cell adaptation and failure in the etiology of diabetes Diabetes, 51 Suppl 3(S405-13 63 Meissner T., Friedmann B., Okun J.G., et al (2005) Massive insulin secretion in response to anaerobic exercise in exercise-induced hyperinsulinism Horm Metab Res, 37(11), 690-4 64 Zhao C., Wilson M.C., Schuit F., et al (2001) Expression and distribution of lactate/monocarboxylate transporter isoforms in pancreatic islets and the exocrine pancreas Diabetes, 50(2), 361-6 65 Otonkoski T., Jiao H., Kaminen-Ahola N., et al (2007) Physical exercise-induced hypoglycemia caused by failed silencing of monocarboxylate transporter in pancreatic beta cells Am J Hum Genet, 81(3), 467-74 66 Christesen H.B., Tribble N.D., Molven A., et al (2008) Activating glucokinase (GCK) mutations as a cause of medically responsive congenital hyperinsulinism: prevalence in children and characterisation of a novel GCK mutation Eur J Endocrinol, 159(1), 27-34 67 Wabitsch M., Lahr G., Van de Bunt M., et al (2007) Heterogeneity in disease severity in a family with a novel G68V GCK activating mutation causing persistent hyperinsulinaemic hypoglycaemia of infancy Diabet Med, 24(12), 1393-9 68 Froguel P., Zouali H., Vionnet N., et al (1993) Familial hyperglycemia due to mutations in glucokinase Definition of a subtype of diabetes mellitus N Engl J Med, 328(10), 697-702 69 Njolstad P.R., Sovik O., Cuesta-Munoz A., et al (2001) Neonatal diabetes mellitus due to complete glucokinase deficiency N Engl J Med, 344(21), 1588-92 70 Sayed S., Langdon D.R., Odili S., et al (2009) Extremes of clinical and enzymatic phenotypes in children with hyperinsulinism caused by glucokinase activating mutations Diabetes, 58(6), 1419-27 71 Cuesta-Munoz A.L., Huopio H., Otonkoski T., et al (2004) Severe persistent hyperinsulinemic hypoglycemia due to a de novo glucokinase mutation Diabetes, 53(8), 2164-8 72 Chan C.B., De Leo D., Joseph J.W., et al (2001) Increased uncoupling protein-2 levels in beta-cells are associated with impaired glucose-stimulated insulin secretion: mechanism of action Diabetes, 50(6), 1302-10 ... UCP2), gen điều hòa tiết insulin Khi gen bị đột biến gây điều hòa tiết insulin biểu hạ glucose máu cường insulin dai dẳng, tái phát Chẩn đoán cường insulin bẩm sinh dựa vào biểu lâm sàng, xét... truyền, thể lâm sàng cường insulin bẩm sinh Tương quan đột biến gen với biểu lâm sàng của cường insulin bẩm sinh Cho đến người ta phát gen khác liên quan đến điều hòa tiết insulin tế bào... gây cường insulin bẩm sinh với biểu lâm sàng nhẹ, đáp ứng với điều trị nội khoa Một biểu lâm sàng khác quan trọng nhóm cường insulin bẩm sinh đột biến trội lặn kênh K ATP đáp ứng với điều trị