NGHIÊN cứu một số BIỂU HIỆN lâm SÀNG, xét NGHIỆ LIÊN QUAN đến hội CHỨNG TIÊU KHỐI u gặp TRONG các BỆNH LXM tại VIỆN HUYẾT học TRUYỀN máu TRUNG ƯƠNG

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BÙI THU TRANG NGHI£N CøU MộT Số BIểU HIệN LÂM SàNG, XéT NGHIệM LIÊN QUAN ĐếN HộI CHứNG TIÊU KHốI U GặP TRONG CáC BệNH LXM TạI VIệN HUYếT HọC- TRUYềN MáU TRUNG ƯƠNG Chuyờn ngành : Huyết học – Truyền máu Mã số : NT 62722501 ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN BÁC SỸ NỘI TRÚ Người hướng dẫn khoa học: PGS Nguyễn Hà Thanh HÀ NỘI - 2019 DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT LXM Lơ xê mi AML (Acute Myelogenous Leukemia) Lơ xê mi tủy cấp CML (Chronic Myeloid Leukemia) Lơ xê mi tủy kinh ALL (Acute Lymphoblastic Leukemia) LXM Lympho cấp CLL (Chronic Lymphocytic leukemia) LXM lympho kinh AU Acid Uric K Kali Ca Calci P Phospho Cre Creatinin MỤC LỤC DANH MỤC BIỂU ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ Lơ xê mi bệnh ác tính phổ biến trẻ em người lớn, xảy có thay đổi q trình điều hòa bình thường tế bào, gây tăng sinh khơng kiểm sốt tế bào máu nguồn gốc tủy xương [7] loại LXM hay gặp LXM cấp dòng tủy, LXM kinh dòng tủy, LXM cấp dòng lympho, LXM kinh dòng lympho Trong đó, người lớn LXM cấp dòng tủy gặp đến 80% trường hợp, trẻ em LXM cấp dòng lympho gặp 80%100%.Tỷ lệ mắc LXM Mỹ 14.1/ 100 000 người tỷ lệ tử vong 6,5/ 100 000 người năm [6] Trong điều trị LXM, hội chứng tiêu khối u biến chứng hay gặp, khoảng 17% bệnh nhân LXM cấp [7] nguy hiểm, ngày xuất nhiều thuốc điều trị nhắm trúng đích làm tăng nhanh lượng tế bào bị phá hủy, làm tăng nguy xuất hội chứng tiêu khối u Hội chứng tiêu khối u bệnh cảnh lâm sàng xảy tan vỡ nhanh chóng tế bào ác tính thể, dẫn đến giải phóng nhanh chóng chất nội bào axit nucleic, protein, phốt kali TLS thường liên quan đến việc điều trị tiêu diệt tế bào thuốc, hóa chất hay tia xạ TLS xảy cách tự phát trước tiến hành điều trị, gọi TLS tiên phát Hội chứng tiêu khối u quan sát phổ biến bệnh nhân có bệnh lý ác tính huyết học [4][9][12] Vì hội chứng tiêu khối u (TLS) tình trạng đe dọa tính mạng xảy nhanh chóng phòng ngừa [2] Bởi vậy,nhận biết sớm bệnh nhân có nguy bắt đầu điều trị TLS điều cần thiết Vì vậy, chúng tơi thực đề tài “Nghiên cứu số biểu lâm sàng, xét nghiệm liên quan đến hội chứng tiêu khối u gặp bệnh LXM Viện Huyết Học- Truyền máu Trung Ương” với mục tiêu sau: Nghiên cứu đặc điểm LS, xét nghiệm TLS bệnh nhân LXM Nghiên cứu yếu tố nguy liên quan đến xuất TLS bệnh nhân LXM CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đại cương Lơ Xê Mi 1.1.1 Khái niệm LXM Bệnh Lơ xê mi bệnh ác tính, xảy có thay đổi q trình điều hòa bình thường tế bào gây tăng sinh khơng kiểm sốt tế bào máu nguồn gốc tủy xương [7] Cần phân biệt LXM cấp mạn rõ ràng, chúng khơng khác tiến triển mà có khác biệt sâu sắc bệnh học như: đột biến gen, chế bệnh sinh, yếu tố tiên lượng phương thức điều trị 1.1.2 Đại cương LXM cấp [9] LXM cấp nhóm bệnh máu ác tính Đặc trưng bệnh tăng sinh loại tế bào non chưa biệt hóa biệt hóa (tế bào blast), nguồn gốc tủy xương 1.1.2.1 Nguyên nhân sinh bệnh Cho đến chưa xác định nguyên nhân gây LXM cấp, nhiên nhiều yếu tố nguy gây tăng tỷ lệ LXM cấp: - Tia xạ - Hóa chất: nhóm Benzen, tác nhân alkyl hóa - Virus: Virus HTLV1, HTLV2 gây LXM tế bào T người - Yếu tố di truyền: số bệnh di truyền làm tăng nguy mắc LXM cấp: hội chứng Down, hội chứng Bloom, thiếu máu Fanconi, bệnh thiếu hụt miễn dịch bẩm sinh - LXM cấp thứ phát sau hội chứng rối loạn sinh tủy - LXM cấp thứ phát sau dùng thuốc hóa chất: tác nhân alkyl hóa topoisomerase- II inhibitor 1.1.2.2 Cơ chế bệnh sinh Cơ chế bệnh sinh LXM cấp cho có hoạt hóa gen kiểm sốt sinh sản biệt hóa tế bào thơng qua đột biến gen NST Hậu tăng sinh tế bào blast, bất thường chức chết theo chương trình (apotosis) suy tủy thứ phát 1.2.2.3 Chẩn đoán LXM cấp - Dựa vào triệu chứng lâm sàng điển hình bệnh - Xét nghiệm tủy đồ máu ngoại vi thấy tế bào blast ≥ 20% tế bào có nhân 1.1.3 Đại cương LXM kinh dòng tủy LXM kinh dòng tủy bệnh lý ác tính hệ tạo máu, đặc trưng tăng sinh tế bào dòng bạch cầu hạt biệt hóa, hậu số lượng bạch cầu tăng cao máu ngoại vi với đủ tuổi dòng bạch cầu hạt LXM tủy kinh chiếm 5% tổng số bệnh tạo máu, 20- 25% bệnh LXM 1.1.3.1 Cơ chế bệnh sinh Tế bào gốc vạn LXM tủy kinh có khả sinh sản cao thời gian sống kéo dài giảm khả chết theo chương trình (apotosis) thay đổi đặc tính liên kết với mơ đệm tủy xương dẫn tới tăng giải phóng tế bào máu ngoại vi Nhiễm sắc thể Philadelphia (NST Ph) đột biến hay gặp đa số bệnh nhân LXM tủy mạn (trên 90%) NST Ph kết chuyển đoạn t(9;22)(q34;q11), chuyển đoạn trao đổi nhánh dài NST số NST số 22 Gen kết hợp bcr- abl tạo thành kết chuyển đoạn tạo nên NST Ph Gen bcr- abl mã hóa tổng hợp protein bất thường P210 có hoạt tính tyrosine kinase cao, thúc đẩy tăng sinh tế bào thông qua chế phosphoryl hóa tyrosine nhiều phân tử khác tế bào 1.1.3.2 Chẩn đoán LXM tủy kinh - Các triệu chứng lâm sàng: lách to, thiếu máu, gan to, biểu tắc mạch - Máu ngoại vi: số lượng bạch cầu tăng cao gặp đủ lứa tuổi dòng bạch cầu hạt - Tủy đồ: có tăng sinh dòng bạch cầu hạt có trưởng thành - Xét nghiệm NST Ph và/ gen tổ hợp bcr- abl dương tính 1.1.4 Đại cương LXM kinh dòng lympho LXM kinh dòng lympho bệnh mà đặc trưng tăng sinh, tích lũy tế bào lympho trưởng thành máu ngoại vi 1.1.4.1 Cơ chế bệnh sinh Những tế bào bất thường LXM lympho kinh thường tế bào lympho B trưởng thành với globulin bề mặt IgM hặc IgD Những tế bào có đời sống kéo dài khả chết theo chương trình, chúng tích lũy nhiều máu, tủy xương, gan, lách hạch gây biểu bệnh lý 1.1.4.2 Chẩn đoán LXM lympho kinh Theo tiêu chuẩn cập nhật 2008 Viện ung thư Quốc gia Hoa Kỳ chẩn đốn CLL đòi hỏi đồng thời tiêu chuẩn: - Số lượng tế bào Lympho B trưởng thành, kích thước nhỏ máu ngoại vi tăng G/L, tỷ lệ prolymphocyte ≤ 55% - Chứng minh tính chất đơn dòng lynpho B máu ngoại vi kỹ thuật Flow Cytometry: dương tính mạnh với CD5, CD19, CD23; dương tính yếu với CD20, CD79b, immunoglobulin bề mặt kappa lambda 1.2 Đại cương hội chứng tiêu khối u 1.2.1 Lịch sử nghiên cứu hội chứng tiêu khối u 1.2.2 Định nghĩa TLS nhóm bất thường chuyển hóa giải phóng nhanh chóng chất chuyển hóa nội bào axit nucleic, protein, phốt kali 10 từ tế bào ác tính bị ly giải Q trình có khả gây tăng axit uric máu, tăng kali máu, tăng phospho máu, hạ canxi máu urate máu dẫn đến suy thận, rối loạn nhịp tim, co giật chí tử vong [4,9] Hội chứng tiêu khối u (TLS) xảy sau bắt đầu điều trị độc tế bào[4] bệnh nhân chưa điều trị độc tế bào (TLS tự phát) TLS tự phát gặp chủ yếu bệnh ung thư huyết học LXM u lympho (lymphoma) [8] 1.2.3 Yếu tố nguy TLS [5] • Tế bào u nhạy cảm với hóa chất • Kích thước khối u lớn, đường kính > 10 cm, BC > 50 G/l, LDH trước điều trị > • Tốc độ tăng sinh tế bào ung thư nhanh lần giới hạn số bình thường, thâm nhiễm nhiều quan, xâm lấn tủy xương • Tăng acid uric máu phosphate trước điều trị (acid uric > 446 micromol/l) • Có tổn thương thận từ trước • Thiểu niệu nước tiểu bị acid hóa • Mất nước, giảm thể tích tuần hồn, bù dịch khơng đủ q trình điều trị 1.2.4 Triệu chứng hội chứng tiêu khối u [1] 1.2.4.1 Tăng acid uric máu Tăng axit uric máu kết việc giải phóng nhanh dị hóa axit nucleic nội bào Các nhân purin acid nucleic dị hóa thành 22 2.5.2 Cỡ mẫu 2.5.3 Cách chọn mẫu - Chọn mẫu thuận tiện 2.5.4 Các kỹ thuật áp dụng nghiên cứu 2.5.5 Quy trình nghiên cứu • Thời điểm vào viện bệnh nhân thăm khám lâm sàng, định xét nghiệm cận lâm sàng sau để chẩn đoán bệnh thể bệnh: - Với bệnh nhân vào viện lần đầu: làm xét nghiệm huyết tủy đồ Nhận định dòng tế bào ác tính dự hình thái tế bào học tiêu chuẩn FAB bổ sung - Xét nghiệm phân loại miễn dịch đủ tiêu chuẩn chẩn đoán LXM cấp Bệnh nhân định xét nghiệm phân loại miễn dịch bao gồm 12 marker (theo Hướng dẫn vè định xét nghiệm điều trị bệnh máu Viện Huyết Học- Truyền máu Trung Ương 2012): CD 34, HLA- DR, CD13, CD33, CD15, CD117, CD2, CD3, CD19, CD20, CD22, CD45 - Khi có kết tủy đồ, phân loại miễn dịch nghi ngờ dòng tủy, bệnh nhân tiếp tục định marker sau Dòng tủy: MPO Dòng Mono: CD14, CD64 Dòng hồng cầu: CD71 Dòng mẫu tiểu cầu: CD41, CD61 • Tất đối tượng nghiên cứu lúc vào viện : - Khám, đánh giá số ECOG - Các xét nghiệm (máu)sau: Số lượng bạch cầu LDH Creatinin 23 Ure, calci, kali, phospho • Trong q trình nằm viện bệnh nhân theo dõi: Các số: WBC, LDH, Creatinin, Ure, Calci, Kali, Phospho máu 1- ngày Làm điện tâm đồ Kali máu >6 mmol/l Calci máu < 1,75 mmol/l * Sơ đồ nghiên cứu: 2.5.6 Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng tiêu khối u - BN chẩn đoán LTLS CLTS theo nghiên cứu Howard cộng 2011 * Chẩn đoán LTLS: ≥2 số bất thường chuyển hóa sau xảy đồng thời vòng ngày trước tối đa ngày sau bắt đầu điều trị: + Axit uric> 8,0 mg / dl (475,8 μmol / lít) người lớn giới hạn phạm vi bình thường tuổi trẻ em + Phospho > 4,5 mg / dl (1,5 mmol / lít) người lớn hoặc> 6,5 mg / dl (2,1 mmol / lít) trẻ em + Kali> 6.0 mmol / lít + Canxi hiệu chỉnh 50 G/l, LDH trước điều trị > lần giới hạn số bình thường, thâm nhiễm nhiều quan, xâm lấn tủy xương • Tốc độ tăng sinh tế bào ung thư nhanh • Tăng acid uric máu phosphate trước điều trị (acid uric > 446 micromol/l) • Có tổn thương thận từ trước • Thiểu niệu nước tiểu bị acid hóa • Mất nước, giảm thể tích tuần hồn, bù dịch khơng đủ q trình điều trị 2.5.8 Các thông số thu thập nghiên cứu Đặc điểm lâm sàng: • Tuổi • Giới • Thể bệnh • Bất thường điện tim tăng K hạ Natri máu • Co giật • Đột tử Xét nghiệm (lúc vào viện 1-3 ngày q trình nằm viện) • Số lượng bạch cầu • LDH • Creatinin 25 • Ure, calci, kali, phospho Các yếu tố liên quan đến xuất TLS • Tuổi • Giới • Chỉ số ECOG • Thể bệnh • Số lượng bạch cầu (lúc vào viện) • LDH (lúc vào viện) • Creatinin (lúc vào viện) • Tình trạng suy thận từ trước • Điều trị dự phòng hội chứng tiêu khối u (có/ khơng) • Phương pháp điều trị: điều trị triệu chứng/ điều trị hóa chất 2.5.9 Kỹ thuật thu thập số liệu Khám, đánh giá, theo dõi triệu chứng lâm sàng kết hợp phân tích kết xét nghiệm Thu thập thơng tin vào bệnh án nghiên cứu 2.5.10 Sai số nghiên cứu - Sai số chọn - Sai số đo lường: máy móc, hóa chất làm xét nghiệm 2.5.11 Quản lý phân tích số liệu Quản lý phân tích số liệu phần mềm SPSS 16.0 - Tỷ lệ %, kiểm định , giá trị trung bình để đánh giá biến số - Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0.05 - Tính tỷ suất chênh để, khoảng tin cậy (95% CI) để xác định yếu tố nguy phát triển TLS 2.6 Đạo đức nghiên cứu 26 - Nghiên cứu có mục đích để nâng cao chất lượng khám, chữa bệnh, lợi ích cao người bệnh - Mọi thông tin cá nhân người bệnh giữ kín - Nghiên cứu với tinh thần trung thực, nghiêm túc thực quy định quy trình chun mơn kỹ thuật CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 3.1.1 Đặc điểm giới Biểu đồ 3.1 Đặc điểm giới đối tượng nghiên cứu * Nhận xét: 3.1.2 Đặc điểm tuổi Biểu đồ 3.2 Đặc điểm tuổi đối tượng nghiên cứu * Nhận xét: 3.1.3 Đặc điểm thể bệnh Biểu đồ 3.3 Đặc điểm thể bệnh đối tượng nghiên cứu * Nhận xét: 3.2 Các biểu lâm sàng xét nghiệm TLS đối tượng nghiên cứu 3.2.1 Tỷ lệ mắc TLS đối tượng nghiên cứu Biểu đồ 3.4 Tỷ lệ mắc TLS bệnh nhân Lơ xê mi 27 * Nhận xét: Bảng 3.1 Tỷ lệ mắc ngày xuất TLS TLS tiên phát (n,%) TLS liên quan đến điều trị (n,%) Ngày xuất LTLS CTLS Tổng * Nhận xét: 3.2.2 Các biểu xét nghiệm bệnh nhân mắc TLS Biểu đồ 3.5 Các biểu xét nghiệm TLS bệnh nhân lơ xê mi AU: Acid uric > 475,8 µmol/L P: Phospho > 1.5 mmol/l K: Kali > mmol/L Ca: Calci ion hóa < 0.3 mmol/L * Nhận xét: 3.2.3 Các biểu lâm sàng bệnh nhân TLS 3.2.3.1 Các dấu hiệu lâm sàng Biểu đồ 3.6 Các biểu lâm sàng bệnh nhân CTLS 3.2.3.2 Tỷ lệ tử vong TLS Biểu đồ 3.7 Tỷ lệ tử vong TLS 3.3 Xác định yếu tố nguy liên quan đến xuất TLS 3.3.1 Liên quan TLS với tuổi, giới 28 Bảng 3.2 Liên quan TLS với tuổi, giới TLS Tuổi 16-20 21-40 40-60 > 60 Giới Nam Nữ * Nhận xét: Không TLS n OR p 29 3.3.2 Liên quan TLS thể bệnh Bảng 3.3 Liên quan TLS thể bệnh Thể bệnh AML CML ALL CLL Có M0 Khơn g Có M1 Khơn g Có M2 khơng Có M3 Khơn g Có M4 Khơn g Có M5 Khơn g Có M6 Khơn g Có M7 Khơn g Có Khơng Có Khơng Có Khơng TLS Không TLS n OR p 30 Tổng n (%) * Nhận xét: 3.3.3 Liên quan TLS với điều trị dự phòng tiêu khối u Bảng 3.4 Liên quan TLS với điều trị dự phòng tiêu khối u TLS Khơng TLS n OR p Có điều trị dự phòng Khơng điều trị dự phòng * Nhận xét: 3.3.4 Liên quan TLS với điều trị hóa chất Bảng 3.5 Liên quan TLS với điều trị hóa chất TLS Khơng TLS n OR p Có điều trị hóa chất Khơng điều trị hóa chất * Nhận xét 3.3.5 Sự liên quan TLS với số ban đầu lúc vào viện Bảng 3.6 Sự liên quan TLS với số lúc vào viện bệnh nhân 31 TLS Chỉ số WBC (G/L) LDH x ULN < 25 25-50 > 50 2 Creatinin < 221 (µmol/ dl) ≥ 221 Acid Uric ≤ 475.8 (µmol/ l) * Nhận xét: > 475.8 Không TLS n OR p 32 CHƯƠNG BÀN LUẬN Bàn luận theo mục tiêu dựa vào kết nghiên cứu Mô tả đặc điểm LS, xét nghiệm TLS bệnh nhân LXM Xác định yếu tố nguy liên quan đến xuất TLS bệnh nhân LXM 33 KẾT LUẬN KIẾN NGHỊ TÀI LIỆU THAM KHẢO Cairo, Mitchell S., and Michael Bishop “Tumour Lysis Syndrome: New Therapeutic Strategies and Classification.” British Journal of Haematology 127, no (2004): 3–11 https://doi.org/10.1111/j.13652141.2004.05094.x Cairo, Mitchell S., Bertrand Coiffier, Alfred Reiter, and Anas Younes “Recommendations for the Evaluation of Risk and Prophylaxis of Tumour Lysis Syndrome (TLS) in Adults and Children with Malignant Diseases: An Expert TLS Panel Consensus.” British Journal of Haematology 149, no (2010): 578–86 https://doi.org/10.1111/j.13652141.2010.08143.x Davis, Amanda S., Anthony J Viera, and Monica D Mead “Leukemia: An Overview for Primary Care.” American Family Physician 89, no (May 1, 2014): 731–38 Howard, Scott C., Deborah P Jones, and Ching-Hon Pui “The Tumor Lysis Syndrome.” The New England Journal of Medicine 364, no 19 (May 12, 2011): 1844–54 https://doi.org/10.1056/NEJMra0904569 “Leukemia - Cancer Stat Facts.” SEER Accessed June 13, 2019 https://seer.cancer.gov/statfacts/html/leuks.html Shenoy, Chetan “Acute Spontaneous Tumor Lysis Syndrome in a Patient with Squamous Cell Carcinoma of the Lung.” QJM: An International Journal of Medicine 102, no (January 1, 2009): 71–73 https://doi.org/10.1093/qjmed/hcn129 “Tumor Lysis Syndrome in Patients with Acute Myeloid Leukemia: Identification of Risk Factors and Development of a Predictive Model | Haematologica.” Accessed May 19, 2019 http://www.haematologica org/content/93/1/67.short Nguyễn Hà Thanh (2019) Chương 2: Bệnh học huyết học, tr 248- 273 Bài giảng sau đại học Huyết Học- Truyền máu tập Nhà xuất Y học Việt Nam 10 Vũ Minh Phương (2019) Chương 2: Bệnh học huyết học, tr 306- 314 Bài giảng sau đại học Huyết Học- Truyền máu tập Nhà xuất Y học Việt Nam 11 Nguyễn Bá Khanh (2013) “Nghiên cứu số đặc điểm dấu ấn tế bào non ác tính bệnh Lơ xê mi cấp dòng tủy Viện Huyết họcTruyền máu Trung Ương” Luận văn tốt nghiệp bác sỹ nội trú chuyên nghành Huyết học Truyền máu Đại học Y Hà Nội Việt Nam PHỤ LỤC BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU Hành I Mã bệnh án:……………… Họ tên:…………………… Tuổi:……………………… Giới: Địa chỉ:…………………… Liên hệ:…………………… Nữ Chuyên môn II 1 Nam Lâm sàng Tiền sử: Bản thân: Bệnh lý huyết học: Khơng Có Bệnh thận: …………… Bệnh khác:………….Gia đình: Có người mắc bệnh lý huyết học: Khơng Có Bệnh:………………………… Khám Các triệu chứng hạ Ca Các triệu chứng tăng Kali (bao gồm điện tâm đồ) Lượng nước tiểu Xét nghiệm BC LDH Cre AU K Ca P Chẩn đoán thể bệnh ... bệnh nhân có nguy bắt đ u đi u trị TLS đi u cần thiết Vì vậy, chúng tơi thực đề tài Nghiên c u số bi u lâm sàng, xét nghiệm liên quan đến hội chứng ti u khối u gặp bệnh LXM Viện Huyết Học- Truyền. .. Truyền m u Trung Ương với mục ti u sau: Nghiên c u đặc điểm LS, xét nghiệm TLS bệnh nhân LXM Nghiên c u y u tố nguy liên quan đến xuất TLS bệnh nhân LXM 7 CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LI U 1.1 Đại cương... tăng axit uric m u, tăng kali m u, tăng phospho m u, hạ canxi m u urate m u dẫn đến suy thận, rối loạn nhịp tim, co giật chí tử vong [4,9] Hội chứng ti u khối u (TLS) xảy sau bắt đ u đi u trị độc