Khảo sát mối liên quan giữa một số tự kháng thể với biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng trên bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Lupus ban đỏ hệ thống (Systemic Lupus Erythematous – SLE) bệnh tự miễn mãn tính, có chế bệnh sinh phức tạp, đ ặc tr ưng có mặt tự kháng thể, biểu lâm sàng đa d ạng, t ổn thương nhiều quan nội tạng[ CITATION Ngu09 \l 1033 ] Trong chế bệnh sinh lupus có nhiều bất th ường miễn d ịch mà trước hết tự kháng thể, phức hợp miễn dịch, hay nh ững biến đổi bổ thể… Mỗi loại tự kháng thể có liên quan đến nh ững biểu lâm sàng tương ứng: Kháng thể anti-dsDNA h ữu ích cho vi ệc chẩn đoán xác định theo dõi đợt cấp lupus, liên quan v ới t ổn th ương thần kinh thận Kháng thể kháng Smith (anti-Sm) đặc hiệu cao bệnh lupus ban đỏ Kháng thể anti-SSA/Ro anti-SSB/La có liên quan đến lupus sơ sinh, nhạy cảm ánh sáng hội chứng Sjogren Kháng thể kháng phospholipid yếu tố chống đông lupus (lupus anticoagulant – LA) có liên quan với hội chứng anti-phospholipid, bệnh mạch máu não, triệu chứng tâm thần kinh bệnh nhân lupus Kháng th ể kháng RNP dấu hiệu bệnh mô liên kết hỗn hợp nh ưng có th ể đ ược tìm thấy bệnh lupus Kháng thể anti-pANCA có mặt bệnh nhân lupus có viêm mạch…[ CITATION Con \l 1033 ] [ CITATION ECo14 \l 1033 ] Ở Việt Nam tỉ lệ mắc lupus gần tăng lên rõ rệt, việc ứng d ụng kỹ thuật xét nghiệm tự kháng thể ngày ph ổ biến h ơn Đ ể góp phần tìm hiểu thêm vai trị tự kháng thể bệnh lupus, tiến hành đề tài “Khảo sát mối liên quan số tự kháng thể với biểu lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống” Với mục tiêu: Tìm hiểu mối liên quan số tự kháng th ể v ới tri ệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng bệnh lupus ban đ ỏ h ệ th ống Chương TỔNG QUAN 1.1 Lịch sử nghiên cứu bệnh lupus Lupus biết đến từ đầu kỷ XIX coi bệnh ngồi da khơng nguy hiểm Theo tiếng Latinh lupus có nghĩa “chó sói”, xuất phát từ việc người bệnh có ban đỏ mặt giống nh hình vết cắn chó sói[ CITATION Pha02 \l 1033 ][ CITATION Phạ08 \l 1033 ] Cazenave người thông báo đặc ểm lâm sàng th ể da bệnh lupus Năm 1828, Bieche miêu tả “ban đỏ rải rác đối xứng” phân biệt lupus “tổn thương sâu” với “tổn th ương bề m ặt” Năm 1845, Hebra mơ tả tổn thương ngồi da hình cánh bướm mặt Kaposi chia bệnh lupus thành thể lâm sàng: lupus dạng đĩa lupus dạng lan tỏa[CITATION Đào00 \l 1033 ] [ CITATION ĐỗT07 \l 1033 ] Những năm sau, Besnier, Hebra (1891) nghiên c ứu b ổ sung số đặc điểm lâm sàng biến chứng n ội tạng c bệnh nhân lupus Năm 1895 – 1904, Osler người mơ tả nh ững biểu tồn thân bệnh SLE: viêm khớp, viêm phổi, biểu thận hệ thần kinh… Đồng thời ông thông báo nh ững tổn th ương nội tâm mạc ngoại tâm mạc nhóm bệnh có ban đỏ xuất Năm 1935, Klemperer cộng nghiên cứu th tần suất xuất cao triệu chứng viêm màng phổi viêm màng tim tổn thương thối hóa dạng tơ huyết Đến năm 1942, Klemperer Bachs đưa hướng nghiên cứu theo bệnh tạo keo Năm 1948, Hargraves cộng phát tế bào LE hay gọi tế bào Hargaves Năm 1950, Haserisk chứng minh có mặt yếu tố LE có vai trị quan trọng hình thành tế bào LE, t quan điểm bệnh tự miễn hình thành Năm 1957, Cepellina Silignren phát kháng thể ANA nhờ kỹ thuật mi ễn d ịch huỳnh quang[ CITATION ĐỗT07 \l 1033 ] Dubois đưa định nghĩa: bệnh lupus hội ch ứng nguyên nhân không rõ, đặc trưng nhiều tổn th ương quan nội tạng, có đợt tiến triển nặng xen kẽ đợt lui bệnh Chẩn đoán d ựa s ự có mặt kháng thể kháng nhân tế bào Hargaves huyết bệnh nhân Năm 1971, Hội thấp khớp Hoa Kỳ (ACR) đề xuất bảng gồm 14 điểm để chẩn đốn SLE, sau rút gọn thành 11 tiêu chu ẩn vào năm 1982 Năm 1997, hội nghị xem xét sửa lại bảng tiêu chu ẩn áp dụng rộng rãi Đến năm 2012, SLICC đưa tiêu chuẩn gồm 11 tiêu chuẩn lâm sàng tiêu chuẩn cận lâm sàng [ CITATION MPe12 \l 1033 ] 1.2 Nguyên nhân, chế bệnh sinh 1.2.1 Các bất thường miễn dịch 1.2.1.1 Tự kháng thể Trong rối loạn bệnh học bệnh tự miễn nói chung SLE nói riêng có xuất tự kháng thể Do ngun nhân chế kiểm sốt miễn dịch thể bị phá vỡ, kháng nguyên c thể trở thành “lạ” với tế bào miễn dịch, tự kháng thể xuất đ ể chống lại tự kháng nguyên Sự kết hợp t ự kháng nguyên tự kháng thể tạo nên phức hợp KN – KT [ CITATION VũA78 \l 1033 ] Cơ chế gây bệnh tự kháng thể: [ CITATION VũA78 \l 1033 ]  Gắn lên bề mặt tế bào ly giải tế bào (cytotoxicity: c chế gây độc)      Gắn lên thụ thể bề mặt tế bào không gây ly giải tế bào Gây tổn thương mô, tế bào qua trung gian phức hợp miễn d ịch Dịch chuyển kháng nguyên nội bào lên bề mặt tế bào Sự xâm nhập tự kháng thể vào tế bào sống Gắn với cấu trúc ngoại bào Một số tự kháng thể thường gặp:  Kháng thể kháng cấu trúc nhân: - Kháng thể kháng nhân (ANA) có độ nhạy cao tới 90% độ đặc hiệu thấp - Kháng thể kháng ADN tỷ lệ gặp 60-70%, độ đặc hiệu cao - Kháng thể kháng Histone: gặp trường hợp lupus thuốc - Kháng thể kháng nucleoprotein khơng hịa tan  - Kháng thể kháng kháng nguyên hòa tan Kháng thể kháng Sm tỷ lệ gặp 30 - 40% Kháng thể kháng RNP có độ nhậy độ đặc hiệu cao Kháng thể kháng SSA (kháng Ro) gặp 30% bệnh lupus ban đỏ hệ thống, 60% hội chứng Sjogren - Gougerout Rất đặc hiệu đ ể chẩn đoán lupus bẩm sinh  Kháng thể kháng tế bào - Kháng thể kháng hồng cầu: nghiệm pháp Coombs dương tính với tỷ lệ 60% bệnh lupus thường gây biểu thi ếu máu lâm sàng - Kháng thể kháng bạch cầu: bạch cầu ngoại vi giảm Ch ủ y ếu lympho bào bị tổn thương, phần nhỏ bạch cầu đa nhân trung tính - Kháng thể kháng tiểu cầu: Biểu giảm tiểu cầu mức độ nhẹ vừa; gặp xuất huyết giảm tiểu cầu  Kháng thể kháng phospholipd: Trên lâm sàng biểu phản ứng giang mai dương tính giả  Kháng thể kháng vi quan - Kháng thể kháng ribosom: xuất thường có biểu tâm thần - Kháng thể chống máy Golgi: gặp 1.2.1.2 Phức hợp miễn dịch Sự kết hợp tự KT tự KN tạo thành PHMD Các PHMD lắng đọng tổ chức, kích thích phản ứng miễn d ịch gây tượng viêm hóa ứng động bạch cầu đến thực bào hoạt hóa bổ th ể dẫn đến cố định màng tế bào đích hậu tiêu h ủy tế bào 1.2.1.3 Bổ thể Các PHMD lắng đọng hoạt hóa bổ thể theo đ ường kinh điển Sự hoạt hóa giải phóng m ảnh C3a – C5a lôi kéo bạch cầu đa nhân trung tính, đại thực bào đến thực bào PHMD Trong q trình thực bào giải phóng chất gây viêm nh ững nơi có PHMD lắng đọng Khi phản ứng viêm diễn kích thích q trình oxy hóa t ạo gốc tự do, ion có độc tính mạnh với mơ liên kết Ngồi tế bào, gốc tự gây tổn thương cịn có enzym tiêu protein có ngu ồn g ốc từ nhiều tế bào khác tham gia q trình hủy hoại mơ, t ổ ch ức liên kết…[ CITATION Phạ08 \l 1033 ][CITATION Đào00 \l 1033 ] Bổ thể có vai trị quan trọng bệnh lupus Trên lâm sàng người ta thường định lượng C3, C4 để đánh giá theo dõi mức độ nặng bệnh, đặc biệt đợt cấp: nồng độ C3, C4 thường giảm tiêu thụ trình viêm[ CITATION SPB07 \l 1033 ][ CITATION Văn07 \l 1033 ] 1.2.2 Các yếu tố nguyên nhân 1.2.2.1 Yếu tố di truyền Bệnh SLE có mang yếu tố gia đình với tỉ lệ mắc bệnh tăng lên người huyết thống Yếu tố di truyền rõ tr ẻ sơ sinh trứng tỉ lệ 63% trẻ sơ sinh khác tr ứng 10% T ỉ lệ m ắc bệnh khác chủng tộc: người da đen cao h ơn ng ười da trắng Theo Shur có gen ảnh hưởng đến trình phát sinh SLE Mỗi gen tác động đến vài khía cạnh điều hòa miễn d ịch, tan rã protein, vận chuyển peptid qua màng tế bào, đáp ứng miễn d ịch… Sự khiếm khuyết gen gây phát sinh bệnh bi ểu hi ện lâm sàng khác SLE [ CITATION Đào00 \l 1033 ] 1.2.2.2 Yếu tố nội tiết Các nghiên cứu dịch tễ cho thấy SLE gặp nhiều n ữ h ơn nam (8.9/1) đặc biệt phụ nữ độ tuổi sinh đẻ, mang thai Các hormon gi ới tính có tính chất điều hịa miễn dịch, estrogen có tác dụng kích thích miễn dịch nói chung tạo nên hình thành KN – KT, đồng th ời có tác dụng hệ thống miễn dịch tế bào, trái lại androgen có tính ức ch ế miễn dịch, đối kháng với số tác dụng tăng cường điều hòa c estrogen liên quan tới miễn dịch dịch thể Mức độ tăng giảm hormon giới tính ảnh hưởng biểu bệnh thông qua tác dụng điều tiết miễn dịch [ CITATION Pha02 \l 1033 ] Prolactin gần coi hormon có tác dụng kích thích miễn dịch liên quan chưa nghiên cứu nhiều Quá trình thai nghén ảnh hưởng rõ ràng đến phát sinh bệnh, đặc biệt tháng cuối thời kỳ mang thai 1.2.2.3 Yếu tố mắc phải - Tia cực tím: Tia cực tím gây cảm ứng Eoitop kháng kháng nguyên da, giải phóng thành phần nhân tế bào da bị hủy hoại rối loạn kháng nguyên tế bào miễn d ịch da - Thuốc: Thuốc có vai trị hapten, gắn với protein tạo nên kháng nguyên hoàn chỉnh, từ kích thích thể tạo t ự kháng th ể Một số thuốc đề cập: thuốc điều trị lao (INH, Rifamicin), h áp (Hidralazin, Procainamid), chống co giật (phenintoin), thuốc ch ống th ụ thai… - Virus: Khi so sánh người trẻ tuổi bị lupus với người lành thấy tần suất huyết nhiễm Epstein – Barr tăng lên rõ rệt Đã có giả thiết coi virus yếu tố khởi phát gen gây rối loạn hệ miễn dịch 1.2.2.4 Yếu tố tâm thần kinh: Ảnh hưởng stress yếu tố tâm thần kinh không hậu SLE mà cịn tác nhân gây nên SLE Sự tồn mối quan hệ sinh lý chặt chẽ nội tiết thần kinh hệ thống miễn dịch xác định đầy đủ 1.3 Triệu chứng lâm sàng Triệu chứng lâm sàng bệnh SLE phong phú đa dạng, hầu hết bệnh nhân SLE có đợt cấp bùng phát xen kẽ nh ững đ ợt lui bệnh[ CITATION Ngu09 \l 1033 ] 1.3.1 Biểu toàn thân Sốt: thường gặp nhất, thường sốt nhẹ 37,5°C – 38°C có trường hợp sốt cao đến 39°C - 40°C Sốt kéo dài không rõ nguyên nhân thường kèm đợt cấp bệnh, đáp ứng với thuốc hạ s ốt Sốt thường kèm triệu chứng toàn thân như: gầy sút, mệt mỏi, chán ăn… 1.3.2 Biểu da, niêm mạc [ CITATION Ngu09 \l 1033 ] Ban đỏ hình cánh bướm xuất khoảng 50% trường h ợp Có thể gặp ban đỏ vùng trước ngực, lưng, đầu ngón tay xung quanh móng Ban dạng đĩa: tổn thương có dạng vịng trịn teo lõm gi ữa có vảy, xuất sẹo cũ, thường mu tay, c ẳng tay, c ẳng chân, gáy Da nhạy cảm với ánh sáng: ban đỏ tăng lên sạm da tiếp xúc với ánh sáng Viêm loét niêm mạc: thường khu trú vùng miệng, họng hầu, lưỡi niêm mạc phận sinh dục Rụng tóc lan tỏa, khu trú thành mảng 1.3.3 Biểu xương khớp[ CITATION Ngu09 \l 1033 ] Đau cơ, đau khớp dấu hiệu hay gặp th ường dấu hiệu kh ởi phát Viêm khớp đơn thuần: gặp hay nhiều khớp Khơng có cứng khớp buổi sáng, khơng có nóng đỏ khớp, biến dạng kh ớp Hoại tử xương vô khuẩn Viêm cơ, loạn dưỡng Viêm kh ớp nhiễm trùng thường gặp khớp gối 1.3.4 Biểu thận Các biểu hay gặp là: phù, đái ít, protein niệu, THA có th ể có hồng cầu niệu, bạch cầu, trụ niệu Biểu thận yếu tố tiên lượng quan trọng bệnh SLE Tổn thương thận hình ảnh sinh thiết thận gồm: [ CITATION Ngu09 \l 1033 ] - Typ 1: viêm cầu thận gian mạch tối thiểu 10 - Typ 2: viêm thận gian mạch tăng sinh - Typ 3: viêm cầu thận ổ - Typ 4: viêm cầu thận lan tỏa >50% cầu thận - Typ 5: viêm cầu thận màng - Typ 6: viêm cầu thận lupus xơ hóa lan tỏa Trên lâm sàng tổn thương thận biểu bằng:  Viêm cầu thận cấp: Phù, đái máu đại thể vi thể, tăng huyết áp, protein niệu  Hội chứng thận hư:[ CITATION Ngu09 \l 1033 ] - Phù - Protein niệu > 3,5g/24 giờ/1,73m2 diện tích bề m ặt c th ể - Protein máu giảm 60g/lít, albumin máu giảm 30g/lít - Tăng cholesterol máu ≥ 6,5 mmol/l - Có hạt mỡ lưỡng chiết, trụ mỡ nước tiểu  Suy thận mạn: nguyên nhân gây tử vong Tổn thương bàng quang: gặp, biểu chủ yếu viêm bàng quang (thành bàng quang dày lên)[ CITATION Ngu98 \l 1033 ] 1.3.5 Biểu tim mạch - Viêm ngoại tâm mạc biểu thường gặp nhất, chiếm 20 – 40% -Tràn dịch màng ngồi tim, đơi biểu tiếng cọ màng ngồi tim khơng để lại di chứng viêm màng tim co thắt - Viêm nội tâm mạc kiểu Libman – Sacks - Viêm tim: 10 – 15%, có rối loạn nhịp, block dẫn truyền[ CITATION Ngu98 \l 1033 ] 26 Imad Uthman MD MPH, and Munther Khamashta, MD, FRCP, phD, (2005) Antiphospholipid syndrome and the kidneys, Arthritis and Rheumatism Mã nghiên c ứu: BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU I Hành chính: Họ tên bệnh : nhân Nghề nghiệp Địa Ngày vào viện Mã bệnh án Chẩn đoán: : : : : II Tuổi: Dân tộc: Giới: Quốc tịch: Ngày vi ện: Chuyên môn: A Lâm sàng: Biểu toàn thân  Sốt  Chán ăn  Gầy sút o Có o Có o Có o Khơng o Khơng o Khơng Biểu da niêm mạc       Ban đỏ hình bướm mặt Ban dạng đĩa Nhạy cảm với ánh sáng Loét miệng mũi họng Rụng tóc Biểu khác Biểu cơ, xương, khớp  Đau khớp, mỏi khớp, viêm o o o o o Có Có Có Có Có o Có o o o o o Không Không Không Không Không o Không khớp  Hoại tử xương vô khuẩn  Triệu chứng khác o Có o Có o Khơng o Không Biểu tổn thương thận  Phù  Tiểu  Triệu chứng khác o Có o Có o Có o Khơng o Khơng o Khơng o Có o Có o Có o Khơng o Khơng o Khơng o Có o Có o Có o Khơng o Khơng o Khơng o Có o Có o Có o Khơng o Không o Không Biểu tim mạch     Viêm ngoại tâm mạc Tổn thương mạch vành Huyết khối tĩnh mạch Triệu chứng khác Biểu hệ hô hấp     Khó thở Viêm màng phổi Tổn thương nhu mơ Triệu chứng khác Biểu hệ tiêu hóa:  Chán ăn, nơn, buồn nơn  Chảy máu tiêu hóa  Gan to  Viêm dày  Triệu chứng khác o Có o Có o Khơng o Khơng Biểu máu quan tạo máu:  Thiếu máu o Có o Khơng  Hạch to o Có o Khơng  Lách to o Có o Khơng  Xuất huyết o Có o Khơng  Chảy máu mũi o Có o Khơng  Chảy máu chân o Có o Khơng  Đau đầu o Có o Khơng  Co giật o Có o Khơng  Viêm màng não o Có o Khơng  Rối loạn tâm thần o Có o Khơng Biểu thần kinh tâm thần:  Khác B – Tiền sử C - Cận lâm sàng: Công thức máu Các số RBC HGB HCT Kết xét nghiệm Trị số bình thường Nam Nữ 3.8 – 5.8 3.8 – 5.8 120 - 160 120 - 160 0.35 – 0.5 0.35 – 0.5 Đơn vị g/l l/l MCV MCH PLT WBC NEUT % EO% BASO% MONO% LYM% NEUT# EO# BASO# MONO# LYM# Máu lắng: 85 - 95 28 - 32 150 - 450 - 10 45 - 75 0-8 0-1 0-8 25 - 45 1.9 - – 0.8 – 0.2 – 0.8 – 4.5 1h: 85 – 95 28 - 32 150 - 450 - 10 45 - 75 0-8 0-1 0-8 25 - 45 1.9 - – 0.8 – 0.2 – 0.8 – 4.5 f/l Pg G/l G/l % % % % % G/l G/l G/l G/l G/l 2h: Sinh hóa máu Yêu cầu xét nghiệm Ure Glucose Creatinin BillirubinTP BillirubinTT BillirubinGT Protein Albumin Cholesterol Triglycerid HDL – cho LDL – cho GOT(AST) GPT(ALT) Natri Kết Giá trị bình thường Nam Nữ 1.7 – 8.3 1.7 – 8.3 3.9 – 6.4 3.9 – 6.4 62 - 106 44 – 80