Khảo sát nồng độ vitamin d3 (25 OH) huyết thanh và các yếu tố ảnh hưởng ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Lupus ban đỏ hệ thống (LPBĐHT) bệnh tự miễn không rõ nguyên nhân, tổn thương nhiều quan [11] Ở Mỹ, tỉ lệ mắc bệnh LPBĐHT khoảng 1/ 1000 dân số với số dân 30.854.900 người, chiếm 4,45% dân số giới (theo United States Official Population - 2008) Số bệnh nhân Lupus phải điều trị khoa Cơ Xương Khớp Bệnh viện Bạch Mai (1999- 2000) chiếm 6,59% tổng số bệnh nhân điều trị nội trú khoa Bệnh gặp lứa tuổi, hai giới nữ chiếm ưu ( tỉ lệ 9/1 8/1) [10] Tổn thương LPBĐHT đa dạng, biểu da, niêm mạc, thần kinh- tâm thần, thận, phổi, tim… với nhiều mức độ khác [3] Bệnh LPBĐHT có giai đoạn tiến triển đoạn tiến triển xen kẽ giai đoạn lui bệnh, việc đánh giá mức độ hoạt động bệnh LPBĐHT quan trọng nhằm xác định phác đồ điều trị tiên lượng bệnh Vitamin D nhóm tiền hormon tan dầu, đóng vai trị quan trọng q trình chuyển hóa xương Trong năm gần có nhiều nghiên cứu vai trị vitamin D với mô khác xương Thiếu hụt Vitamin D được chứng minh có liên quan đến gia tăng nguy số bệnh bệnh Ung thư, bệnh Đái tháo đường túy II, bệnh tim mạch, bệnh truyền nhiễm, bệnh tự miễn Vai trò ức chế miễn dịch vitamin D bảo vệ chống lại bệnh tự miễn ngăn ngừa tiến triển nặng lên bệnh như: viêm khớp dạng thấp, lupus ban đỏ hệ thống, đái tháo đường typ 1, viêm não tự miễn Có nhiều nghiên cứu thực nghiệm chứng tỏ 1,25(OH)2D3 có vai trị ức chế miễn dịch miễn dịch dịch thể miễn dịch tế bào [47], [44] Vitamin D3 [1,25(OH)2D3] dẫn xuất vitamin D3 có tác dụng sinh học thông qua receptor đặc hiệu vitamin D nhân tế bào [44] Borba VZ cộng (2009): Tỷ lệ thiếu vitamin D nhóm bệnh nhân LPBĐHT với mức độ hoạt động bệnh cao khác biệt với nhóm hoạt động tối thiểu nhóm chứng với (p< 0.05) Nồng độ vitamin D thấp nhóm LPBĐHT hoạt động bệnh cao có mối tương quan với SLEDAI (r =- 0.65, p< 0.001) [30] Bonakdar ZS cộng (2011) nghiên cứu tỷ lệ thiếu vitamin D bệnh nhân chẩn đoán LPBĐHT 92,5%, liên quan với mức độ hoạt động bệnh theo số BILAG (r = - 0, 486, p = 0,001) [28] Các nghiên cứu thấy tỷ lệ thiếu vitamin D phổ biến bệnh nhân LPBĐHT có liên quan với mức độ tiến triển bệnh Hiện Việt Nam chưa có nghiên cứu vitamin D bệnh nhân LPBĐHT Vì chúng tơi tiến hành đề tài: “Khảo sát nồng đô vitamin D3 (25 - OH) huyết các yếu tố ảnh hưởng bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống” nhằm mục tiêu: Khảo sát nồng độ 25 Vitamin D(25 - OH) huyết bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ Vitamin D3 (25- OH) bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Bệnh Lupus ban đỏ hệ thống 1.1.1 Đại cương bệnh LPBĐHT Bệnh Lupus ban đỏ hệ thống bệnh thuộc nhóm bệnh tự miễn, chưa rõ nguyên nhân, biểu tình trạng viêm nhiều tổ chức Đặc điểm cận lâm sàng bệnh có mặt tự kháng thể kháng lại nhiều thành phần khác nhân tế bào; kháng thể kháng nhân, đặc biệt kháng thể kháng Ds – DNA Nhiều tổn thương quan phản ứng lắng đọng phức hợp miễn dịch, có kháng thể đặc hiệu với tổn thương quan đặc biệt có giá trị tiên lượng bệnh [12] Thuật ngữ “Lupus” theo nghĩa la tinh mặt chó sói, thuật ngữ được nhắc đến St Martin tạp chí “ Biograyphy” Dùng để mô tả tổn thương mặt phá hủy tổ chức xung quanh khiến mặt bệnh nhân giống mặt chó sói [11], [12] Năm 1851, thuật ngữ Lupus ban đỏ Cazenave đặt để mô biểu da thể khác biểu nặng, kèm theo biểu hệ thống Trên thực tế, Kaposi người mơ tả thể cấp tính tiến triển theo đợt, xen kẽ thời kỳ lui bệnh dần dẫn đến tử vong Chính ơng lưu ý rằng, từ cuối kỷ XIX có thể Lupus có tổn thương da kèm theo biểu nội tạng lan tỏa Như coi ơng người sáng lập bệnh Lupus [12] Năm 1942, Klumperer Buchs nghiên cứu Lupus theo hướng bệnh collagenose [20] Đây nhóm bệnh có triệu chứng tổ chứng liên kết nói chung bệnh thấp tim, viêm khớp dạng thấp, viêm cầu thận bán cấp mạn, LPBĐHT, viêm da xơ cứng bì [7] Năm 1948, Hargraves tìm tế bào Hargraves tạo sở cho hiểu biết chế bệnh sinh tự miễn bệnh LPBĐHT Năm 1950, Hassik tìm yếu tố tự miễm, yếu tố có vai trị hình thành tế bào Hargraves, từ quan điểm tự miễn được hình thành [7] Cuối cùng, phát kháng thể kháng nhân Coombs Frion vào năm 1957 đánh dấu mốc quan trọng khẳng định LPBĐHT bệnh tự miễn Mặc dù bệnh lupus ban đỏ hệ thống được nghiên cứu từ lâu giới Việt Nam tới gần kỷ XX bệnh được quan tâm nghiên cứu Lê Kinh Duệ cộng nghiên cứu biểu lâm sàng số biến đổi sinh học bệnh, áp dụng phát kháng thể kháng nhân chẩn đoán bệnh LPBĐHT vào năm 70 Phạm Huy Thông nghiên cứu vấn đề chẩn đoán sớm điều trị bệnh Lupus… Gần Việt Nam có thêm nhiều cơng trình nghiên cứu lâm sàng sâu tìm hiểu rối loạn miễn dịch phương pháp điều trị bệnh LPBĐHT [4] 1.1.2 Nguyên nhân chế bệnh sinh Nguyên nhân gây bệnh bệnh LPBĐHT chưa rõ Một tương quan vô phức tạp gồm nhiều yếu tố yếu tố di truyền môi trường Nhiều gen đóng góp vào tính dễ mắc bệnh LPBĐHT Sự tương tác quan hệ tình dục, nội tiết tố trục đồi- tuyến yên- tuyến thượng thận ảnh hưởng tính nhạy cảm biểu lâm sàng bệnh Khiếm khuyết chế điều hoà miễn dịch, dung thứ miễn dịch, tăng sinh kháng thể, tăng tế bào T hỗ trợ, rối loạn ức chế tế bào B chuyển dịch tế bào Th thành Th dẫn đến tăng hoạt động tế bào B sản xuất tự kháng thể gây bệnh Cuối cùng, số yếu tố môi trường gây kích hoạt bệnh [32] 1.1.2.1 Yếu tố di truyền: Trong bệnh LPBĐHT, người ta thấy có phù hợp khoảng 30 % cặp sinh đơi trứng, cịn sinh đơi khác trứng chị em ruột có 5% phù hợp Một số kháng nguyên phù hợp tổ chức HLA B8, DR2, DR3 kết hợp nguy lớn khởi phát bệnh [12] 1.1.2.2 Yếu tố nội tiết: Bệnh LPBĐHT tỷ lệ nữ chiếm ưu nữ so với nam khoảng 8- 9/1, tần suất cao độ tuổi sinh đẻ Có bằng chứng cho thấy nờng độ ostrogen ảnh hưởng đến hoạt động tiên lượng bệnh LPBĐHT Quá trình thai nghén thúc đẩy bệnh tiến triển [12], [32] Các hormon giới tính có tính chất điều hịa miễn dịch, estrogen có tác dụng kích thích hệ thống miễn dịch nói chung tạo nên hình thành phức hợp miễn dịch, đồng thời tác dụng lên hệ thống miễn dịch tế bào Androgen có tính ức chế miễn dịch, đối kháng với số tác dụng tăng cường điều hòa miễn dịch estrogen Mức độ tăng giảm hormon giới tính ảnh hưởng biểu bệnh thông qua tác dụng điều tiết miễn dịch [32] 1.1.2.3 Rối loạn miễn dịch [32], [27] - Tự kháng thể: Các rối loạn miễn dịch bệnh nhân LPBĐHT xuất tự kháng thể Những kháng thể kháng lại nhân tế bào, tế bào chất, bề mặt tế bào phần tử hòa tan IgG yếu tố đông máu + Kháng thể kháng cấu trúc nhân tế bào: kháng thể kháng nhân tỷ lệ dương tính cao bệnh nhân LPBĐHT (90%) Kháng thể kháng Ds - DNA dương tính 60- 70 % bệnh nhân LPBĐHT có độ đặc hiệu cao có ý nghĩa chẩn đốn LPBĐHT Ngồi cịn tìm thấy kháng thể kháng Histon, kháng thể kháng nucleoprotein khơng hịa tan huyết bệnh nhân LPBĐHT + Kháng thể kháng kháng nguyên hòa tan (kháng thể kháng Sm, kháng thể kháng RNP ), + Kháng thể kháng tế bào : kháng hồng cầu gây thiếu máu tan máu, kháng bạch cầu gây giảm bạch cầu máu, kháng tiểu cầu làm giảm số lượng tiểu cầu máu - Rối loạn đáp ứng miễn dịch Bệnh LPBĐHT đặc trưng rối loạn miễn dịch có liên quan đến tế bào B, tế bào T, tế bào dịng monocyte, kết kích hoạt tế bào B, tăng số lượng tế bào sản xuất kháng thể sản xuất tự kháng , hình thành phức hợp miễn dịch - Các phức hợp miễn dịch Các phức hợp miễn dịch lưu hành máu dẫn đến lắng đọng chúng lòng mạch máu, thành mạch gian mạch tổ chức, gây nên tổn thương tổ chức Phức hợp miễn dịch lắng đọng được tìm thấy bằng sinh thiết da quan sát màng đáy cầu thận 1.1.2.4 Về th́c [27] Có nhiều loại thuốc gây bệnh LPBĐHT: thuốc hạ áp ( Hydralazin, Procainnamid), thuốc điều trị lao (Isoniazid, Rifampicin), thuốc chống co giật ( Phenintoin) 1.1.2.5 Yếu tố môi trường [32], [12] Tiếp xúc với ánh sáng mặt trời được biết đến cảm ứng làm trầm trọng tổn thương da bệnh LPBĐHT Ánh sáng tia cực tím, đặc biệt UVB, kích hoạt quan trọng bệnh nhân LPBĐHT 1.1.3 Chẩn đoán xác định bệnh Lupus ban đỏ hệ thống - Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh Lupus ban đỏ hệ thống Hội Thấp khớp học Mỹ (American College ị Rheumatology- ACR) năm 1997 gờm 11 yếu tố được sử dụng rộng rãi Tiêu chuẩn có độ nhạy 96% độ đặc hiệu 96% [11],[12] * Các yếu tố thuộc tiêu chuẩn Ban đỏ hình cánh bướm mặt Ban đỏ dạng đĩa mặt thân Nhạy cảm với ánh nắng Loét miệng mũi họng Viêm nhiều khớp khơng có hình bào mịn X quang Viêm mạc: màng phổi, màng tim Tổn thương thận - Protein niệu > 500 mg/ 24h - Hoặc có tế bào niệu ( hờng cầu, hemoglobin, trụ hạt, tế bào ống thận hỗn hợp) Tổn thương thần kinh- tâm thần loại trừ nguyên nhân khác Rối loạn máu - Thiếu máu huyết tán có tăng hờng cầu lưới - Hoặc giảm tổng số bạch cầu < 4000/ml - Hoặc giảm tế bào Lympho < 1500/ ml - Hoặc giảm tiểu cầu < 100000/ ml 10 Rối loạn miễn dịch - Kháng thể kháng Ds – DNA - Hoặc kháng Sm - Hoặc tìm thấy kháng thể antiphospholipid dựa trên: + Có kháng thể anticardiolipin loại IgG IgM + Hoặc có yếu tố chống đơng Lupus + Hoặc test huyết với giang mai dương tính giả kéo dài tháng, được xác nhận bằng test cố định xoắn khuẩn hấp thụ kháng thể xoắn khuẩn bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang 11 Kháng thể kháng nhân Tỷ giá bất thường kháng thể kháng nhân được xác định bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang thử nghiệm tương đương ( với điều kiện khơng có thuốc kết hợp gây “ lupus thuốc”) Chẩn đốn xác định có 11 yếu tố 1.1.4 Chỉ số đánh giá mức độ hoạt động của bệnh LPBĐHT Trong điều trị bệnh LPBĐHT giai đoạn tiến triển, diễn biến bệnh phải được đánh giá theo dõi thường xuyên tránh nguy hiểm đến tính mạng người bệnh Có nhiều số đánh giá đợt tiến triển bệnh: số SLEDAI, BILAG, SLAM Trong số SLEDAI được áp dụng rộng rãi dễ áp dụng lâm sàng có độ nhạy cao Chỉ số SLEDAI được phát triển trường đại học Toronto năm 1992 [29], sở khảo sát 24 đặc điểm tổn thương Tổ chức SELENA (Safety of Estrogens in Lupus Erythomatosus National Asessment) cải tiến, cụ thể hoá số SLEDAI từ số được sử dụng rộng rãi giới dễ áp dụng có độ nhạy cao tên SLEDAI SLEDAI- SELENA [21], [26] Bảng 1.1 Đánh giá mức độ hoạt động bệnh LPBĐHT theo số SLEDAI STT Dấu hiệu Cơn động kinh (seizure) Loạn tâm thần (psychosis) Triệu chứng tổ chức não (organic brain syndrome) Phạm vi thị giác (visual disturbance) Rối loạn thần kinh sọ não (ganial nerverdissoder) Đau đầu Lupus (Lupus headache) Tai biến mạch máu não (cerebro vasulur accident) Viêm mạch (vasilitis) 10 11 12 13 14 15 Viêm khớp (arthritis) Viêm (myositis) Trụ niệu (urirary casts) Đái máu (hematuria) Protein niệu (proteinuria) Đái mủ (pyuria) Ban (new rash) Định nghĩa Mới xuất hiện, loại trừ nguyên nhân chuyển hóa, thuốc Các khả chức bình thường bị thay đổi như: ảo giác, ý nghĩ không mạch lạc, ý nghĩ kỳ dị không logic, trạng thái căng thẳng loại trừ thận thuốc Suy yếu định hướng nhớ chức trí óc khác với xuất nhanh dấu hiệu lâm sàng bất thường, nói khơng mạch lạc, ngủ ngủ ngày, ngủ lơ mơ, thay đổi hoạt động tâm thần vận động loại trừ nguyên nhân chuyển hóa Những thay đổi võng mạc bệnh nhân LPBĐHT gồm: rỉ huyết thanh, xuất huyết võng mạc, viêm thần kinh thị giác Loại trừ nguyên nhân thuốc chuyển hóa Rối loạn thần kinh vận động cảm giác thần kinh sọ xuất Điểm Đau đầu dai dẳng, cảm giác nặng đầu migraine, không đáp ứng với thuốc giảm đau Tai biến xuất loại trừ xơ cứng động mạch não Loét hoại thư cục viêm ngón tay, nhời máu rìa móng tay, xuất huyết, phát bằng Xquang mạch sinh thiết Nhiều khớp khớp, khớp đau viêm biểu sưng đau ấn tràn dịch khớp Đau gốc chi kết hợp tăng nồng độ creatininphosphokinase aldolase thay đổi điện đồ sinh thiết cho thấy viêm Trụ niệu hờng cầu tích tụ hem (heme granular) > HC/ VT loại trừ nhiễm khuẩn, sỏi nguyên nhân khác > 0,5 g/24h, xuất tăng gần > BC/ VT loại trừ nhiễm khuẩn Xuất lần đầu tái phát dạng ban viêm 8 8 4 4 10 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Loét niêm mạc (mucosal ulcer) Rụng tóc (alopecia) Viêm màng phổi (pleurisy) Viêm màng tim (pericarditis) Giảm bổ thể (low compement) Tăng Ds- DNA (increased Ds-DNA) Sốt (fever) Giảm tiểu cầu (thrombocytopen) Giảm bạch cầu (leucopenia) Xuất lần đầu tái phát lần trước Đợt công tái phát, mảng tóc dụng khơng bình thường hoặc, tó lan rộng Đau ngực với tiếng cọ màng phổi, có biểu tràn dịch màng phổi dính màng phổi Đau ngực với biểu sau: tiếng cọ màng tim, biểu tràn dịch điện tâm đồ siêu âm tim Giảm CH50, C3 C4 ở giới hạn thấp bệnh Ds- DNA số đánh giá hoạt động bệnh LPBĐHT, > 25% giới hạn bình thường test > 38 độ, loại trừ nhiễm khuẩn 45 điểm 19 Adams J.S., Sharma O.P., Gacad M.A., Singer F.R (1983), “Metabolism of 25-hydroxyvitamin D3 by cultured pulmonary alveolar macrophages in sarcoidosis”, J Clin Invest, 72, pp.1856 - 1860 20 Badsha H, Lian TY, Kong KO, Chan SP, Edward CJ (2002), “ Low dose pulse methylpresnosolon for Systemic Lupus Erythematosus in flare is effcationus and has a decreased rish of infection complication” 21 Bae S- C, Koh H-K, Kim H-M et al (2001), “ Reliability and validyti of systemic Lupus activity measure – revised (SLAM-R) for measuring clinical disease activity in systemic lupus erythematosus”, Lupus June 2001 vol 10 no pp.6 405- 409 22 Bikle D.D., Nemanic M.K., Whitney J.O., Elias P.W (1986), “Neonatal human foreskinkeratinocytes produce 1,25-dihydroxyvitamin D3”, Biochemistry, 25, pp.1545–1548 23 Bikle D.D., Pillai S., Gee E., Hincenbergs M (1989), “Regulation of 1,25-dihydroxyvitaminD production in human keratinocytes by interferon-gamma”, Endocrinology, 124, pp 655–660 24 Braff M.H., Zaiou M., Fierer., Nized (2005), “Keratinocyte production of cathelicidin provides direc activity against bacterial skin pathogens”, Infect, Immun 73, pp 6771- 6781 25 Ben- Zvi I, Aranow C, Mackay M, Stanevsky A, Kamen DL, et al (2010), “The impact of Vitamin D on Dendritic Cell Function in Patients with Systemic Lupus Erythematosus” PLoS ONE 5(2): e9193 doi:10.1371/journal.pone.0009193 26 Bevra Hannahs Hahn (1998), “Systemic lupus erythematosus, Harrison”, Principle of internal medecine, 14 th ed, The M.C Graw Hill companies Inc, pp 1874 -1880 27 Bevra Hannah's Hahn (2004), “Systemic lupus Erythematosus” Harrison’s principles of internal medicine, 14th Edition 2004 28 Bonakdar Z S., Jahanshahifa L., Gholamrezaei A (2011), “Vitamin D deficiency and its association with disease activity in new cases of systemic lupus erythematosus”, Lupus, 2011 Oct;20(11):115560 Epub 2011 Jun 16 29 Bombadier C, Gladman DD, Urowitz MB et al (1992), “Derivation of the SLEDAI”, Arthritis Rheum; 356, pp.630-40 30 Borba VZ, Vieira JG, Kasamtsu T et al (2009), “Vitamin D deficiency in patients with active systemic lupus erythematosus”, Osteoporos Int 2009 Mar;20(3):427-33 Epub 2008 Jul 31 Chen S., Sims G.P., Chen X.X., et al (2007), “Modulatory effects of 1,25-dihydroxyvitaminD3 on human B cell differentiation”, J Immunol, 179, pp 1634–1647 32 Clin Pathol J (2003), “Pathogenesis of systemic lupus erythematosus”, 56:481-490 doi:10.1136/jcp.56.7.481 33 M Cutolo, K Otsa (2008), “ Vitamin D, immunity and lupus”, Lupus January 2008 vol.17 n0 16- 10 34 Daniel C., Sartory N.A., Zahn N., et al (2008), “Immune modulatory treatment of trinitrobenzene sulfonic acid colitis with calcitriol is associated with a changeof a T helper (Th) 1/Th17 to a Th2 and regulatory T cell profile”, J PharmacolExp Ther, 324, pp 23–33 35 Deluca H.E., Krisinger J., Darwish H (1990), “The vitamin D system”, Kydney international, 38 (suppl 29), pp S2 – S8 36 "Dietary Supplement Fact Sheet: Vitamin D ", National Institutes of Health Office of Dietary Spplements http: // ods od nih.gov/ factsheets / vitamind asp Retrieved 2010-04-11 37 Egneer W (2000), “ The use of laboratory test in diagnosis of SLE”, J Chi Pathol, 53,42- 52 38 Fraser DR (1995), “Vitamin D”, The lancet 1995, 345, pp 104- 107 39 Gibney KB, MacGregor L, Leder K, et al (2008), “Vitamin D deficiency is associated with tuberculosis and latent tuberculosis infection in immigrants from sub- Sahara Africa”, Clin Infect, Dis, 46 (3): 443-6, doi: 10.1086/525268 40 Gombart A.F (2009), “The vitamin D-antimicrobial peptide pathway and its role in protection against infection”, Future Microbiol , 2009 Nov 4, pp 1151-65 41 Holick M.F (1991), “Photosynthesis, metbolism and biologic actions of vitamin D”, in: Glorieux F.H., eds, Rickets, New York 1991, pp 1-22 42 Holick M.F (2007), “Vitamin D Deficiency” N Engl J Med, 357, pp 266-281 43 Koizumi T, Nakao Y, Matsui T, Nakagawa T, Matsuda S, Komoriya K, Kanai Y, Fujita T., “Effects of corticosteroid and 1,24R-dihydroxyvitamin D3 administration on lymphoproliferation and autoimmune disease in MRL/MP-lpr/lpr mice”, int Arch Allergy Appl Immunol 1985.77 (4), 396- 404 pubmed 3874829 44 Lauren L Ritterhouse, Sherry R Crowe, Timothy B Niewold, Diane L Kamen, Susan R Macwana, Virginia C Roberts, (2011) “Vitamin D Deficiency and Response”, Autoimmune Ann Rheum Dis 2011;70(9):1569-1574 © 2011 BMJ Publishing Group Ltd and European League Against Rheumatism 45 Lemire JM, Archer DC, Beck L, Spiegelberg HL (1995), “Immunosuppressive actions of 1,25-dihydroxyvitamin D3: Preferential inhibition of Th1 functions”, J Nutr ; 125:1704S–1708S 46 Liu PT, Stenger S, Tang DH, Modlin RL (2007), “Cutting edge: Vitamin D-mediated human antimicrobial activity against mycobacterium tuberculosis is dependent on the induction of cathelicidin”, J Immunol, 179:2060–2063 47 Margherita T Cantorna, Yan Zhu, Monica Froicu and Anja Wittke (2004), “Vitamin D status, 1,25-dihydroxyvitamin D3, and the immune system ”, American Journal of Clinical Nutrition, Vol 80, No 6, 1717S1720S,December 2004, © 2004 American Society for Clinical Nutrition 48 Mars S.J (1991), “Resistance to calcitriol”, Glorieux F.H, eds Rickets New York Pp 167 – 184 49 Martineau AR,Wilkinson RJ, Wilkinson KA, Newton SM, Kampmann B, Hall BM, Packe GE, Davidson RN et al (2007) "A single dose of vitamin D enhances immunity to mycobacteria" American journal of respiratory and critical care medicine 176 (2): 208–13 50 Marx S.J (1991), “ 1,25- dihydroxy Vitamin D3 receptor and resistance: implications in rickets, osteomalacia, and other condictions”, in: Glorieux F.H, eds, rickets 51 Mok C.C., Birmingham D.J., Ho L.Y., (2011), “ Vitamin D indicates Lupus Disease Activity But Not Organ Damage”, Lupus 2011 Oct 12 52 Mok C.C., Birmingham D.J., Ho L.Y., (2012), “ Vitamin D deficientcy as marker for disease activity and damage in systemic lupus erythematosus: a comparison with anti- ds DNA and anti – C1q”, Lupus January 2012 vol 21 no 136- 42 53 Noaham KE, Clarke A (2008), “ Low serum vitamin D leves and tuberculosis: a systematic review and meta- analysis”, Int J Epidemiol 37 (1) pp.113- 54 Provvedini DM, Tsoukas CD, Deftos LJ, Manolagas SC (1983), “1,25dihydroxyvitaminD3 receptors in human leukocytes”, Science; 221:1181–1183 55 Rigby WF, Stacy T, Fanger MW(1984), “Inhibition of T lymphocyte mitogenesis by 1,25-dihydroxyvitamin D3 (calcitriol)” J Clin Invest 74:1451–1455 56 Ruiz-Irastorza G, Gordo S, Olivares N, et al(2011), “Changes in vitamin D levels in patients with systemic lupus erythematosus: effects on fatigue, disease activity, and damage”, Arthritis Care Res (Hoboken) 2010;62:1160–5 57 Valencia P, Walker and Robert L, Modlin (2009), “The Vitamin D Connection to Pediatric Infections and Immune Function” Pediatr Res 65: 106R–113R, 58 “Vitamin D : The Physicians Desk Reference” (2006), Thompson Healthcare MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU Khoa:……………… Bệnh án số:…………………Mã bệnh án:…………… I Hành chính: Họ tên:……………………………………………………………… Địa chỉ: ……………………………… Số ĐT:……………………… Tuổi: ………… Giới: (1= nữ, 2=nam) Dân tộc: (1= Kinh, = Khác) Nghề nghiệp: ………… Ngày vào viện:………………… II Tiền sử: Bản thân: - Thời gian chẩn đoán bệnh:………………………………………… Các bằng chứng chẩn đoán: đạt /11 tiêu chuẩn - Tiền sử bệnh tật:…………………………………………………… -Mãn kinh( 1=chưa, 2= rồi) Gia đình:…………………………………………………………………… III Lý vào viện:…………………………………………………………… IV Bệnh sử: Thời gian xuất triệu chứng lần này:…………………………………… Đã dùng thuốc gì:…………………………………………………………… Đánh giá yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ vitamin D huyết - Ngày lấy máu để định lượng nồng độ vitamin D huyết (mùa năm) - Chế độ ăn: uống sữa hàng ngày ≥ 250ml/ngày (250ml sữa chuẩn cung cấp 90 đơn vị vitamin D/ngày) - Dùng kem chống nắng tiếp xúc với ánh nắng mặt trời (nếu có có dùng thường xuyên không) - Dùng biện pháp bảo vệ da khác tiếp xúc với ánh nắng mặt trời như: mặc áo chống nắng, găng tay, đội mũ, khăn che mặt (nếu có có dùng thường xuyên không) - Tiếp xúc với ánh nắng mặt trời >30 phút/ngày (những vùng da tiếp xúc trực tiếp với ánh nắng mặt trời: mặt, tay, chân, cổ, ngực, lưng) - Hút thuốc (số bao/năm) - Tiền sử mổ trước (liên quan đến đường tiêu hóa, gan, thận) - Mãn kinh (năm) - Các thuốc dùng nay: + Canci uống (≥ 500mg/ngày), thời gian + Vitamin D uống (≥ 400 đơn vị/ngày), thời gian + Thuốc điều trị loãng xương (loại thuốc, liều lượng, thời gian) + Corticoid: liều lượng, thời gian Nếu bệnh nhân khơng dùng, trước có dùng khơng hay chưa dùng + Các thuốc điều trị bản: liều lượng, thời gian V Đặc điểm lâm sàng thời điểm nghiên cứu Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân vào viện: (1=có,2= khơng) Nhiệt độ: o C Sốt dai dẳng kéo dài Ban đỏ hình cánh bướm Sạm da ánh nắng Ban dạng đĩa da Ban cục, mày đay Loét miệng, mũi họng Rụng tóc Viêm khớp, đau khớp, biến dạng khớp, hoại tử xương …., vị trí……… Đau cơ, viêm cơ: Loạn dưỡng Gan, Lách, hạch to Thiếu máu TD màng phổi Viêm tim TD màng tim HC Raynaud Cổ trướng Phù Thận (ST, HCTH) Động kinh Rối loạn tiêu hóa RL tâm thần Triệu chứng khác:……………………………………………………… Các số cận lâm sàng: ST T CÁC CHỈ SỐ 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 SLHC ( T/l) HST (g/l) SLTC (G/l) SLBC ( G/l) BCTT(%) BCLP(%) Máu lắng (mm) 1h/ 2h CRP (mg/dl) Procalcitonin (mg/dl) Creatinin máu (Mmol/l) Ure (mmol/l) Glucose (mmol/l) GOT (U/l) GPT (U/l) Protein máu (g/l) Albumin máu (g/l) Điện giải ( Na/ K/ Cl/) Cholesterol (mmol/l) Triglyceride (mmol/l) Sắt (mmol/l) HC niệu ( số HC/ml) Bạch cầu niệu ( số BC/ml) 21 22 23 24 25 26 27 Protein niệu (g/l)- 24h(g) ANA (OD) Ds- DNA ( U/ml) Ferritin (ng/ml) Vitamin D 25 (OH) D ( ng/ml) Canxi (mmol/l) Canxi ion (mmol/l) KẾT QUẢ 3.Các xét nghiệm chẩn đốn hình ảnh - Siêu âm tim:……………………………………………………………… - Siêu âm bụng:……………………………………………………………… ……………………………………………………………………………… - Siêu âm màng phổi:……………………………………………………… - Chụp XQuang tim phổi:…………………………………………………… - Chụp XQ khớp:…………………………………………………………… - CT scanner, MRI:………………………………………………………… …………………………………………………………………………… - Đo mật độ xương: T score………………………………………………… - Các xét nghiệm khác:……………………………………………………… 4.Đánh giá đợt hoạt động bệnh theo số SLEDAI Tính điểm theo số SLEDAI Cơ quan tổn Đặc điểm quan bị tổn thương Điểm thương Hệ thần kinh Cơn động kinh, triệu chứng tổ chức não, thay đổi Hệ mạch Xương khớp Nước tiểu Da- niêm mạc Thanh mạc Miễn dịch Toàn thân Máu ngoại vi thị giác, rối loạn thần kinh sọ, đau đầu, đột quị Viêm mạch Viêm khớp, viêm Trụ niệu, đái máu, protein niệu, đái mủ Ban, loét niêm mạc, rụng tóc Viêm màng phổi, viêm màng ngồi tim Giảm bổ thể, tăng Ds-DNA Sốt > 38o C Giảm tiểu cầu < 100G/l, giảm BC< G/l SLEDAI < 3: Bệnh không hoạt động SLEDAI 3-12: Bệnh hoạt động mức độ trung bình SLEDAI > 12 : Bệnh hoạt động mức độ nặng Điểm SLEDAI tăng: ……điểm Đợt hoạt động Đợt không hoạt động 4 2 1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ PHƯƠNG KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ VITAMIN D3 (25- OH) VÀ CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG Ở BỆNH NHÂN LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC HÀ NỘI - 2012 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ PHƯƠNG KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ VITAMIN D3 (25- OH) VÀ CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG Ở BỆNH NHÂN LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG Chuyên ngành : NỘI KHOA Mã số : ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học TS TRẦN THỊ MINH HOA HÀ NỘI - 2012 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ACR American College Rheumatology BC Bạch cầu BLAG British Isles Lupus Assessment Group Ds DNA Kháng thể kháng chuỗi kép ECLAM European Concensus Lupus Activity Measure g/l gam/ lít G/l Giga / lít HC Hờng cầu HLA Human Leukocyte Antigen LPBĐHT Luput ban đỏ hệ thống SLAM Systemic Lupus Activity Measue SLEDAI Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index T/l Teta/ lít TC Tiểu cầu Th T help (T hỗ trợ) Ts T suppressor (T ức chế) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ TỔNG QUAN 1.1 Bệnh Lupus ban đỏ hệ thống .3 1.1.1 Đại cương bệnh LPBĐHT 1.1.2 Nguyên nhân chế bệnh sinh 1.1.3 Chẩn đoán xác định bệnh Lupus ban đỏ hệ thống .6 1.1.4 Chỉ số đánh giá mức độ hoạt động bệnh LPBĐHT 1.2 Vitamin D 11 1.2.1 Nguồn gốc 11 1.2.2 Cấu trúc phân loại vitamin D 11 1.2.3 Cơ chế tổng hợp vitamin D .12 1.2.4 Cơ chế tác dụng sinh học 1,25(OH)2 D 13 1.2.5 Các phương pháp định lượng vitamin D 15 1.2.6 Vai trò vitamin D bệnh lý tự miễn 16 1.2.7 Các nghiên cứu vitamin D bệnh LPBĐHT 18 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .21 2.1 Địa điểm thời gian nghiên cứu 21 2.2 Đối tượng nghiên cứu 21 2.2.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nghiên cứu 21 2.2.2 Tiêu chuẩn loại bệnh nhân khỏi nghiên cứu 21 2.2.3 Cỡ mẫu: .22 2.3 Phương pháp nghiên cứu 22 2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 22 2.3.2 Nội dung nghiên cứu 22 2.4 Xử lý kết nghiên cứu 28 2.6 Khía cạnh đạo đức đề tài 28 DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 30 3.1 Đặc điểm nhóm nghiên cứu .30 3.1.1 Đặc điểm tuổi 30 3.1.2 Đặc điểm giới .31 3.1.3 Đặc điểm thời gian mắc bệnh .31 3.1.4 Đặc điểm lâm sàng nhóm bệnh nhân LPBĐHT 32 3.1.5 Đặc điểm cận lâm sàng nhóm bệnh nhân LPBĐHT 32 3.1.6 Biểu lâm sàng hội chứng thiếu máu bệnh nhân LPBĐHT .32 3.1.7 Biểu cận lâm sàng bilan viêm bệnh Lupus 33 3.1.8 Biểu lâm sàng tổn thương thận (protein niệu) bệnh nhân LPBĐHT 33 3.2 Mức độ hoạt động bệnh nhân LPBĐHT theo số SLEDAI 33 3.2.1 Phân loại bệnh nhân theo giai đoạn bệnh 33 3.2.2 Các tham số số SLEDAI 34 3.3 Nồng độ 25(OH)D3 bệnh nhân LPBĐHT .34 3.4 So sánh nồng độ 25 – OH D3 nhóm bệnh nhân LPBĐHT .34 3.5 Hàm lượng CRP, TĐML, Ferritin hai nhóm LPBĐHT 34 3.6 Mối liên quan nồng độ 25 – OH D3 với mức độ tiến triển bệnh LPBĐHT theo thang điểm SLEDAI .36 3.7 Mối liên quan nồng độ 25 – OH D3 với TĐML, CRP, Ferritin .36 3.7.1 Mối liên quan nồng độ 25 – OH D3 với TĐML .36 7.2 Mối liên quan nồng độ 25 – OH D3 với CRP 36 3.7.3 Mối liên quan nồng độ 25 – OH D3 với Ferritin .36 CHƯƠNG 37 DỰ KIẾN BÀN LUẬN .37 4.1 Đặc điểm chung nhóm nghiên cứu 37 4.2 Biểu lâm sàng cận lâm sàng nhóm bệnh nhân LPBĐHT 37 4.3 Giai đoạn bệnh 37 4.4 Nồng độ 25- OH D3 bệnh nhân LPBĐHT 37 4.5 Mối liên quan nồng độ 25- OH D3 mức độ tiến triển bệnh nhân LPBĐHT theo số SLEDAI .37 4.6 Mối liên quan nồng độ 25- OH D3 TĐLM bệnh nhân LPBĐHT 37 4.7 Mối liên quan nồng độ 25- OH D3 CRP bệnh nhân LPBĐHT .37 4.8 Mối liên quan nồng độ 25- OH D3 hàm lượng Ferritin bệnh nhân LPBĐHT 37 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC ... tiêu: Khảo sát nồng độ 25 Vitamin D(25 - OH) huyết bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ Vitamin D3 (25- OH) bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống 3... triển bệnh Hiện Việt Nam chưa có nghiên cứu vitamin D bệnh nhân LPBĐHT Vì tiến hành đề tài: ? ?Khảo sát nồng đô vitamin D3 (25 - OH) huyết các yếu tố ảnh hưởng bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống? ??... tin bệnh nhân SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU Bệnh nhân chẩn đoán LPBĐHT theo ACR 1997 Định lượng nồng độ vitamin D3 (25 - OH ) Yếu tố nguy giảm vitamin D3 (25 - OH ) chung Mức độ tiến triển bệnh ảnh hưởng