Nghiên cứu một số tự kháng thể và mối tương quan với tổn thương da trên bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống.

BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI LÊ HUYỀN MY NGHI£N CøU MộT Số Tự KHáNG THể Và MốI TƯƠNG QUAN VớI TổN THƯƠNG DA TRÊN BệNH NHÂN LUPUS BAN Đỏ Hệ THèNG Chuyên ngành : Da liễu Mã số : 62720152 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2018 Cơng trình hồn thành TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI Người hướng dẫn khoa học PGS.TS TRẦN LAN ANH Phản biện 1: PGS.TS Trần Đăng Quyết Phản biện 2: PGS.TS Nguyễn Duy Hưng Phản biện 3: PGS.TS Nguyễn Văn Đoàn Luận án bảo vệ Hội đồng chấm luận án Tiến sỹ Y học cấp Trường tổ chức Trường Đại học Y Hà Nội Vào hồi giờ, ngày tháng năm Luận án tìm thấy tại: - Thư viện Quốc gia - Thư viện Thông tin y học trung ương - Thư viện trường Đại học Y Hà Nội - Thư viện bệnh viện Da liễu Trung Ương DANH MỤC CÁC BÀI BÁO ĐÃ ĐƯỢC CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI Lê Huyền My, Trần Lan Anh, Lưu Phương Lan (2017) Đặc điểm lâm sàng tổn thương da bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống Tạp chí Y học Quân sự, số 322, tr 32 – 45 Lê Huyền My, Trần Lan Anh (2018) Nghiên cứu số tự kháng thể bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống có tổn thương da Tạp chí Y học Thực hành, số (1068), tr 39 - 41 GIỚI THIỆU LUẬN ÁN Tính thời đề tài Bệnh lupus ban đỏ hệ thống (Systemic lupus erythematosus - SLE) thuộc nhóm bệnh mơ liên kết tự miễn mạn tính, có chế bệnh sinh phức tạp, đặc trưng tổn thương nhiều quan thể tự sinh kháng thể chống lại thành phần nhân hay thành phần cấu trúc khác tế bào Tần xuất xuất tổn thương da SLE tương đối cao (trên 75% bệnh nhân), đứng thứ hai số quan bị tổn thương (sau viêm khớp) 25 % bệnh nhân có tổn thương da xuất trước biểu hệ thống từ vài tuần tới vài tháng Mặc dù tiêu chuẩn chẩn đoán SLE hội Khớp học Hoa Kỳ có loại tổn thương da đề cập, thực tế tổn thương da bệnh nhân SLE đa dạng, xuất giai đoạn SLE Đơi khi, biểu hoạt tính tổn thương da phản ánh tổn thương hệ thống Nhiều loại tổn thương da trở thành tổn thương hủy hoại không hồi phục, gây thẩm mỹ, tác động đến tâm lý, hội tìm kiếm việc làm, giao lưu…làm chất lượng sống bệnh nhân bị ảnh hưởng Việc xác định rõ đặc điểm loại tổn thương da lupus giúp thày thuốc tiếp cận chẩn đốn sớm, can thiệp điều trị sớm góp phần làm giảm biến chứng cải thiện chất lượng sống bệnh nhân Các tự kháng thể đóng vai trò quan trọng sinh bệnh học SLE Nhóm kháng thể kháng nhân hòa tan (ENA- extractable nuclear antigen) hay gặp SLE gồm tự kháng thể anti-Smith, anti U1RNP, anti-Ro/SSA, anti-La/SSB Mặc dù có mặt tự kháng thể SLE biết tới từ nhiều năm song việc nghiên cứu làm sáng tỏ chế bệnh sinh, ý nghĩa chẩn đốn, tiên lượng ln tiếp tục Một số tự kháng thể có vai trò quan trọng tổn thương nội tạng, số mang nhiều ý nghĩa mối liên quan tổn thương da Ở Việt Nam có nhiều nghiên cứu kháng thể kháng nhân tự kháng thể bệnh SLE thực hiện, nhiên, chưa có nghiên cứu khảo sát mối tương quan kháng thể kháng nhân hòa tan (anti-Smith, anti U1-RNP, anti-Ro/SSA, antiLa/SSB) với biểu tổn thương da Vì vậy, thực đề tài “Nghiên cứu số tự kháng thể mối tương quan với tổn thương da bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống” với mục tiêu: Khảo sát đặc điểm tổn thương da bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống tại bệnh viện Da Liễu Trung ương từ năm 2014-2017 Xác định tỷ lệ dương tính mối tương quan tự kháng thể anti-Smith, anti U1-RNP, anti-Ro/SSA, anti-La/SSB, với đặc điểm tổn thương da bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống Những đóng góp đề tài Đây cơng trình nước nghiên cứu đặc điểm lâm sàng tổn thương da theo phân loại Gilliam Sontheimer, đặc điểm mô bệnh học tổn thương da đặc hiệu, biểu tế bào dương tính với granzym B bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống Luận án đánh giá mối tương quan tỷ lệ dương tính nồng độ kháng thể kháng nhân hòa tan (anti-Smith, anti U1-RNP, antiRo/SSA, anti La/SSB) với đặc điểm tổn thương lupus da, với thang điểm CLASI cải tiến đo lường mức độ nặng tổn thương lupus da số biến đổi mô bệnh học Kết thu cho thấy kháng thể nhiều có mối liên quan tổn thương lupus da, đặc biệt kháng thể anti-SSA có nhiều mối liên quan (liên quan với ban cánh bướm, nhạy cảm ánh sáng, loét miệng, tổn thương da bán cấp, tế bào dị dừng thượng bì, tương quan thuận với số vị trí tổn thương lupus da, điểm RCLASI hoạt động) Bố cục luận án Luận án gồm 133 trang, gồm: Đặt vấn đề (2 trang), tổng quan tài liệu (39 trang), đối tượng phương pháp nghiên cứu (19 trang), kết nghiên cứu (31 trang), bàn luận (39 trang), kết luận (2 trang) kiến nghị (1 trang) Toàn luận án có 30 bảng, 14 hình 16 biểu đồ Tài liệu tham khảo bao gồm 191 tài liệu (6 tiếng Việt 185 tiếng Anh) Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổn thương da bệnh nhân SLE Năm 1979 hai nhà da liễu học người Mỹ James Gilliam Richard Sontheimer’s đưa bảng phân loại biểu tổn thương da lupus ban đỏ gồm tổn thương da đặc hiệu không đặc hiệu dựa vào đặc điểm mô bệnh học tượng “interface dermatitis” – viêm da vùng ranh giới thượng bì – trung bì Tổn thương da đặc hiệu lupus gồm loại tổn thương da cấp tính, bán cấp mạn tính Tổn thương da khơng đặc hiệu gồm nhiều loại viêm mạch, tượng raynaud, rụng tóc, loét miệng, tổn thương bọng nước gặp nhiều bệnh lý khác Một bệnh nhân SLE có nhiều loại tổn thương da đặc hiệu kèm theo số tổn thương da không đặc hiệu 1.2 Mô bệnh học tổn thương da đặc hiệu lupus Tổn thương cấp tính: viêm da bề mặt nghèo tế bào, thượng bì khơng teo teo nhẹ, dày màng đáy không, dày sừng nang lơng ít, phù nhú bì ưu thế, lắng đọng mucin lưới trung bì Tổn thương bán cấp: dị sừng, thượng bì teo trội, dày sừng nang lơng, dày màng đáy, thâm nhiễm lympho trung bì nơng nhẹ đến trung bình Tổn thương dạng đĩa mạn tính: viêm da bề mặt giàu tế bào, thượng bì teo, dày màng đáy, dày sừng nang lông, thâm nhiễm lympho dày đặc quanh mạch quanh phần phụ, phá hủy cấu trúc phần phụ 1.3 Biểu tế bào granzym B dương tính tổn thương da lupus: granzym B tế bào lympho T độc tế bào diệt tự nhiên tiết ra, có khả khởi phát chết theo chương trình tế bào qua đường phụ thuộc caspase Sự biểu tế bào granzym B dương tính tổn thương lupus da gợi ý vai trò gây chết theo chương trình tế bào sừng, chế bệnh sinh tổn thương lupus da 1.4 Ý nghĩa lâm sàng số kháng thể kháng nhân hòa tan 1.4.1 Kháng thể kháng Smith: có độ đặc hiệu cao SLE nằm tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh theo hội Khớp học Hoa Kỳ Độ đặc hiệu chẩn đoán lên tới 95-99% độ nhạy khoảng 2024% Kháng thể có mối liên quan với số biểu tổn thương da bệnh SLE ban cánh bướm, loét miệng, tượng Raynaud 1.4.2 Kháng thể kháng U1-RNP: khơng hồn tồn đặc hiệu cho SLE, 20-30% bệnh nhân SLE có kháng thể Các isotype kháng thể mang vai trò bệnh sinh riêng, IgM anti U1-RNP ưu bệnh SLE IgG anti U1-RNP, khơng có mặt IgM tìm thấy bệnh mơ liên kết hỗn hợp Kháng thể có mối liên quan với số biểu tổn thương da bệnh SLE tượng Raynaud 1.4.3 Kháng thể kháng Ro/SSA: phát 70-100% bệnh nhân có hội chứng Sjưgren, 30-70% bệnh nhân lupus, 70-80% bệnh nhân lupus sơ sinh Kháng thể kháng Ro có vai trò bệnh sinh việc khởi phát tổn thương hủy hoạt mô, đặc biệt tổn thương nhạy cảm ánh sáng 1.4.4 Kháng thể kháng La/SSB: Kháng thể kháng La tương đối đặc hiệu SLE hội chứng Sjưgren Tuy nhiên, kháng thể kháng La phát đơn độc mà thường phát với kháng thể kháng Ro Trong SLE, tỷ lệ kháng thể khoảng 10 - 25% Có mối liên quan anti La/SSB với số biểu tổn thương da bệnh SLE tổn thương da bán cấp, nhạy cảm ánh sáng Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP 2.1 Đối tượng nghiên cứu Bao gồm 80 bệnh nhân chẩn đoán lupus ban đỏ hệ thống theo tiêu chuẩn ACR 1997, điều trị nội trú ngoại trú Bệnh viện Da liễu Trung ương từ tháng 12/2014 đến tháng 12/2017 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân: bệnh nhân chẩn đoán xác định SLE, có tổn thương da, chưa điều trị thuốc ức chế miễn dịch, không phân biệt tuổi, giới, đồng ý tham gia nghiên cứu Tiêu chuẩn loại trừ: bệnh nhân mắc bệnh mơ liên kết tự miễn khác viêm bì cơ, xơ cứng bì, bệnh mơ liên kết phối hợp… bệnh da có nhạy cảm với ánh sáng, không đồng ý tham gia nghiên cứu, không thu thập đủ xét nghiệm cần thiết 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Phương pháp nghiên cứu: Tiến cứu, mô tả cắt ngang 2.2.2 Chọn mẫu Mẫu nghiên cứu lấy theo phương pháp chọn mẫu thuận tiện Các đối tượng lựa chọn theo trình tự thời gian, khơng phân biệt tuổi tác, giới tính, mức độ hoạt động hủy hoại vĩnh viễn 2.2.3 Cỡ mẫu Cỡ mẫu nghiên cứu mơ tả cắt ngang tính dựa theo cơng thức dùng để ước tính tỷ lệ tổ chức y tế giới: n Z (21  2) p (1  p ) 2 đó: n cỡ mẫu tối thiểu; α mức ý nghĩa thống kê tương ứng với khoảng tin cậy 95%, α = 0,05; Z1- α/2 tương ứng = 1,96; p tỷ lệ KT anti-SSB dương tính SLE theo Wang (1986) 8%;  độ xác tuyệt đối mong muốn, chọn  = 0,06 Từ đó, tính n = 78 Nghiên cứu chúng tơi có cỡ mẫu 80 bệnh nhân 2.2.4 Các bước tiến hành nghiên cứu Bệnh nhân đến khám điều trị bệnh viện Da Liễu Trung Ương đủ tiêu chuẩn chẩn đoán SLE, đồng ý tham gia đưa vào nghiên cứu, thực theo bước: - Phỏng vấn để thu thập thông tin cá nhân - Đánh giá tổn thương da đặc hiệu lupus tổn thương da không đặc hiệu, điểm CLASI cải tiến (revised cutaneous lupus erythematosus disease area and severity Index) - Sinh thiết tổn thương da đặc hiệu hoạt tính, nhuộm HE, PAS, nhuộm Alcian Blue pH 2,5, đọc tiêu mô bệnh học - Làm xét nghiệm hóa mơ miễn dịch với marker granzym B xác định tế bào granzym B + - Làm xét nghiệm ELISA xác định tự kháng thể (anti-Smith, antiSSA, anti-SSB, anti U1-RNP) 2.2.5 Địa điểm phương pháp tiến hành xét nghiệm cận lâm sàng 2.2.5.1 Các xét nghiệm cận lâm sàng thông thường thực khoa phòng tương ứng Bệnh viện Da liễu Trung ương 2.2.5.2 Xét nghiệm mô bệnh học, hóa mơ miễn dịch Được thực khoa Huyết học, sinh hóa, miễn dịch giải phẫu bệnh bệnh viện Da liễu Trung ương - Nhuộm HE: hóa chất Hematoxylin Harris sản xuất Diapath – Italia, eosin sản xuất Thermo Scientific – Anh - Nhuộm PAS: hóa chất sản xuất Thermo Scientific – Anh - Nhuộm Alcian blue pH 2,5: hóa chất sản xuất Cell Marque, Mỹ - Nhuộm hóa mơ miễn dịch với granzym B: kháng thể đơn dòng sản xuất Cell Marque, Mỹ; hóa chất khác hãng Dako Cytomation (Đan Mạch) 2.2.5.3.Xét nghiệm tự kháng thể Được thực khoa Huyết học, sinh hóa, miễn dịch giải phẫu bệnh bệnh viện Da liễu Trung ương Sinh phẩm ELISA hãng Orgentec-Đức, thực giàn ELISA gồm máy ủ lắc khay vi thể DTS-4 ELMI tech (EU), máy rửa khay vi thể ELX 508 – Biotek (Mỹ), máy đọc ELISA ELX 800- Biotek (Mỹ) 2.2.6 Các tiêu chuẩn, thang điểm sử dụng nghiên cứu - Chẩn đoán lupus ban đỏ hệ thống theo tiêu chuẩn hội Khớp học Hoa Kỳ - ACR 1997 - Đánh giá mức độ nặng tổn thương lupus da đặc hiệu theo thang điểm CLASI cải tiến 2.2.7 Xử lý số liệu: Các số liệu nghiên cứu xử lý phần mềm toán thống kê SPSS 20.0 2.2.8 Đạo đức nghiên cứu Nghiên cứu tiến hành sở y tế có uy tín với đồng ý lãnh đạo đơn vị Đây nghiên cứu mơ tả, khơng có can thiệp, tất đối tượng nghiên cứu tự nguyện tham gia Các số liệu thu phục vụ cho mục đích nghiên cứu chăm sóc sức khỏe người bệnh, khơng phục vụ cho mục đích khác Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm tuổi, giới bệnh nhân nghiên cứu Bảng 3.1 Đặc điểm tuổi giới Nhóm tuổi n Tỷ lệ % 0-9 2,1 10 - 19 14 17,5 20 - 29 16 20,0 30 - 39 23 28,8 40 - 49 16 20,0 50 – 59 8,8 ≥ 60 3,8 Tổng số 80 100 Tuổi trung bình 33,4 ± 13,3 (năm) Tỷ lệ nam/nữ 1/6 Tuổi trung bình bệnh nhân 33,4 ± 13,3 Bệnh nhân tuổi tuổi, bệnh nhân nhiều tuổi 68 tuổi Nhóm tuổi 30 – 39 chiếm tỷ lệ cao (28,8%) Nhóm tuổi 60 chiếm tỷ lệ thấp (3,8%) Tỷ lệ nam/nữ 1/6 3.2 Đặc điểm tổn thương da bệnh nhân SLE 3.2.1 Đặc điểm lâm sàng Bảng 3.2: Phân bố loại TT da lupus đặc hiệu Loại tổn thương da đặc hiệu n % Tổn thương cấp Ban cánh bướm 49 61,3 tính Ban cấp tính lan tỏa 12 15,0 Tổn thương bán Ban dạng vảy nến 11,3 cấp Ban dạng vòng 5,0 Tổn thương mạn Ban dạng đĩa khu tính trú 11,3 Ban dạng đĩa lan tỏa 7,5 Viêm mô mỡ da 1,3 Ban cánh bướm tổn thương da đặc hiệu gặp nhiều 61,3% Tổn thương bán cấp dạng vảy nến (11,3%) nhiều dạng vòng (5%) Tổn thương da mạn tính dạng đĩa khu trú chiếm 11,3%, dạng đĩa lan tỏa 7,5%, dạng viêm mô mỡ da chiếm 2,5% 10 3.1.1 Đặc điểm mô bệnh học Bảng 3.5: Các biến đổi thượng bì tổn thương da đặc hiệu Tổn thương Cấp tính Bán cấp Mạn tính (n,%) (n,%) (n,%) P Dày sừng 17 35,4 11 84,6 13 87,5 0,05) 16 Biểu đồ 3.3: Tương quan nồng độ kháng thể với số vị trí tổn thương da Có mối tương quan tuyến tính đồng biến nồng độ kháng thể anti-Smith anti-SSA với số vị trí tổn thương lupus da (r = 0,237, p = 0,034), (r = 0,298, p = 0,007) Khơng có mối tương quan nồng độ kháng thể lại với số vị trí tổn thương lupus da 17 Biểu đồ 3.4: Tương quan nồng độ kháng thể với điểm RCLASI hoạt động Có mối tương quan tuyến tính đồng biến nồng độ anti-SSA với điểm RCLASI hoạt động(r = 0,363, p = 0,001) Khơng có mối tương quan nồng độ kháng thể lại với điểm RCLASI hoạt động Chương 4: BÀN LUẬN 4.1 Đặc điểm tuổi, giới bệnh nhân nghiên cứu Trong tổng số 80 bệnh nhân nghiên cứu, tuổi trung bình bệnh nhân 33,4 ± 13,3 Nhóm tuổi 30 – 39 chiếm tỷ lệ cao (28,8%) Tỷ lệ nam/nữ 1/6 Kết hoàn toàn phù hợp với kết nghiên cứu trước đây, bệnh lupus ban đỏ hệ thống chủ yếu xảy phụ nữ độ tuổi sinh đẻ, giai đoạn có hoạt động mạnh nội tiết tố sinh dục nữ, yếu tố góp phần quan trọng chế bệnh sinh 18 SLE 4.2 Đặc điểm tổn thương da bệnh nhân SLE 4.2.1 Đặc điểm lâm sàng Tỷ lệ tổn thương lupus da đặc hiệu nghiên cứu gồm ban cánh bướm 61,3%, ban cấp tính lan tỏa 15%, tổn thương bán cấp dạng vảy nến 11,3%, dạng vòng 5%, tổn thương da mạn tính dạng đĩa khu trú 11,3%, đĩa lan tỏa 7,5%, viêm mô mỡ da 2,5% Kết tương đồng với nhiều nghiên cứu bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống, tổn thương da cấp tính chiếm tỷ lệ chủ yếu, tổn thương da bán cấp mạn tính khoảng 20%, viêm mơ mỡ da gặp Trong tổn thương lupus da không đặc hiệu, nhạy cảm ánh sáng triệu chứng có tỷ lệ cao (78,8%), rụng tóc khơng sẹo (65%), tổn thương mạch máu (41,3%), tổn thương niêm mạc miệng (32,5%), tổn thương bọng nước chiếm 3,8% Nghiên cứu gặp dạng tổn thương mạch máu bệnh nhân SLE gồm dát đỏ viêm mạch lòng bàn tay 26,3%, giãn mạch quanh móng 13,8%, tượng Raynaud 10%, xuất huyết quanh móng 8,8%, viêm mạch dạng mạng lưới sẹo teo da trắng sứ chiếm tỷ lệ 1,3% Kết tương đồng với tác giả Rabbani (2003), Hau (2006), Mohammad (2010) Tổn thương lupus da xuất bệnh nhân SLE phong phú, xác định hình thái tổn thương hay gặp gặp giúp thày thuốc tiếp cận chẩn đoán sớm, can thiệp điều trị sớm tránh tổn thương hủy hoại không hồi phục gây ảnh hưởng tới chất lượng sống bệnh nhân Điểm RCLASI hoạt động trung bình tổn thương da đặc hiệu cao nhóm tổn thương da bán cấp, điểm RCLASI hủy hoại trung bình cao nhóm tổn thương da mạn tính Điểm RCLASI hoạt động tăng theo số lượng vị trí tổn thương, màu đỏ tăng dần tổn thương, tổn thương có vảy điểm cao Đối với bệnh nhân nghiên cứu, so sánh với tổn thương cấp tính mạn tính, tổn thương bán cấp có số lượng thương tổn nhiều, màu thương tổn thường đỏ đậm, có vảy da nên điểm RCLASI hoạt động cao Nhóm mạn tính gồm tổn thương dạng 19 đĩa kinh điển, tổn thương viêm mơ mỡ da, có tăng giảm sắc tố, sẹo teo da nên có điểm hủy hoại cao Số lượng vị trí tổn thương hủy hoại nhóm tổn thương mạn tính cao nhóm lại nên góp phần làm cho điểm RCLASI hủy hoại trung bình nhóm cao 4.2.2 Đặc điểm mô bệnh học Theo nghiên cứu chúng tôi, mô bệnh học tổn thương cấp tính ưu phù trung bì nơng, thâm nhiễm viêm chủ yếu trung bì nơng, thối hóa lỏng màng đáy ổ Tổn thương bán cấp có dày sừng, thượng bì teo, dày màng đáy, thối hóa lỏng màng đáy mức độ mạnh lan tỏa hơn, tế bào dị sừng thượng bì nhiều Tổn thương mạn tính đặc trưng dày sừng, dày màng đáy, thượng bì teo, nhiều tế bào dị sừng đại thực bào ăn sắc tố trung bì, thâm nhập viêm sâu hơn, tỷ lệ phá hủy cấu trúc phần phụ cao so với tổn thương khác Tất tổn thương lupus da nghiên cứu có lắng đọng mucin trung bì với mức độ khác Chúng tơi sử dụng phương pháp nhuộm Alcian Blue để phát mucin, hình ảnh dương tính thể đám, dải màu xanh da trời nằm xen kẽ bó collagen Đây đặc điểm mơ bệnh học hữu ích giúp chẩn đốn tổn thương da lupus Đặc biệt cần phân biệt tổn thương ACLE với trường hợp có viêm da vùng ranh giới thượng bì – trung bì nghèo tế bào ban dị ứng thuốc phát ban virus; hay tổn thương SCLE với bệnh viêm da dạng lichen có teo Cả tỷ lệ mật độ trung bình tế bào biểu granzym B+ tổn thương DLE SCLE cao tổn thương ACLE Các tổn thương SCLE CCLE nghiên cứu có số lượng tế bào dị sừng cao ACLE, tỷ lệ mức độ thối hóa lỏng màng đáy nhiều hơn, thâm nhiễm lympho trung bì nơng nhiều Điều gợi ý tượng chết theo chương trình xảy tổn thương CCLE, SCLE nhiều ACLE Do đó, biểu granzym B+ SCLE, CCLE nhiều hơn, mức độ cao ACLE Tuy nhiên, khác biệt 20 lại chưa có ý nghĩa thống kê, cỡ mẫu nghiên cứu chưa đủ lớn Tỷ lệ dày sừng nang lông viêm quanh phần phụ (nang lông, tuyến bã, tuyến mồ hơi) cao có ý nghĩa thống kê nhóm biểu granzym B dương tính so với nhóm âm tính Theo nghiên cứu Abdou (2013), biểu granzym B liên quan với dấu hiệu dày sừng nang lông Wenzel (2007) nhận thấy granzym B biểu rõ ràng vùng xâm nhập viêm gần tế bào sừng lớp đáy phần phụ Ông kết luận biểu granzym B+ có liên quan với thâm nhiễm viêm thượng bì, quanh phần phụ tượng hủy hoại mô 4.3 Liên quan tự kháng thể với đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học tổn thương lupus da Tỷ lệ dương tính với tự kháng thể anti-SSA 65%, anti- SSB 27,5%, anti-Smith 32,5%, anti U1-RNP 18,8% Các tỷ lệ dương tính kháng thể anti- SSB, anti-Smith, anti U1-RNP tương đồng với nhiều tác giả, nhiên tỷ lệ anti-SSA cao số nghiên cứu Khác biệt địa lý, chủng tộc, quần thể nghiên cứu lý giải cho điều Khi so sánh tỷ lệ tự kháng thể nhóm bệnh nhân có điều trị thuốc ức chế miễn dịch tháng gần nhóm bệnh nhân khơng điều trị, chúng tơi khơng thấy có khác biệt 80 bệnh nhân nghiên cứu bệnh nhân đến khám lần bệnh viện Da Liễu trung ương, 62 bệnh nhân khơng điều trị 18 bệnh nhân tháng gần có điều trị với thuốc ức chế miễn dịch (chủ yếu corticoid) theo đơn bệnh viện khác Theo nghiên cứu hồi cứu Faria (2005) tiến hành 130 bệnh nhân SLE chẩn đoán theo tiêu chuẩn ACR, làm xét nghiệm định lượng kháng thể kháng ds DNA kháng thể kháng nhân hòa tan liên tục năm, tỷ lệ dương tính với kháng thể anti- Ro/SSA 47%, U1-RNP (36%), Sm (23%), La/SSB (7%) Ở bệnh nhân này, năm theo dõi, tỷ lệ thường xuyên xuất tự kháng thể anti-Ro/SSA 52%, U1-RNP (38%), Sm (17%), La/SSB (11%) 21 Tỷ lệ bệnh nhân có xét nghiệm kháng thể dương tính theo dõi sau đến năm điều trị từ 39-78%, sau đến 10 năm từ 20-75% Nghiên cứu McCarty (1982) cho thấy kháng thể anti-Smith không thay đổi suốt trình điều trị, kể bệnh nhân sử dụng thuốc gây độc tế bào có tác dụng lên quần thể lympho B Như vậy, khác với kháng thể anti - ds DNA thay đổi theo tiến triển bệnh, phụ thuộc liệu pháp điều trị, tồn kháng thể kháng nhân hòa tan (anti smith, U1-RNP, Ro/SSA, La/SSB) huyết tương đối lâu bệnh nhân điều trị thuốc ức chế miễn dịch Tuy nhiên, cần có nghiên cứu theo dõi dọc quần thể bệnh nhân SLE Việt Nam để kiểm chứng điều Sự có mặt kháng thể anti-U1RNP liên quan với tượng Raynaud (OR = 5,55, p = 0,04), xuất huyết quanh móng (OR = 7,15, p = 0,02); kháng thể anti-Smith liên quan với ban cánh bướm (OR = 2,87, p = 0,046), loét miệng (OR = 3,15, p = 0,02); kháng thể anti-SSA liên quan với ban cánh bướm (OR = 3,29, p = 0,01), nhạy cảm ánh sáng (OR = 4,96, p = 0,004), loét miệng (OR = 3,12, p = 0,04), tổn thương lupus da bán cấp (OR = 8,1, p = 0,03); kháng thể anti-SSB liên quan với loét miệng (OR = 2,87, p = 0,04), tổn thương da bán cấp (OR = 4,04, p = 0,04) Về biến đổi mô bệnh học tổn thương da đặc hiệu, ngoại trừ anti-Ro/SSA có liên quan với tượng hoại tử tế bào sừng thượng bì, kháng thể anti U1-RNP, anti-Smith, anti-La/SSB khơng có mối liên quan với biến đổi mô bệnh học biểu tế bào granzym B dương tính tổn thương Ngồi kháng thể anti Ro/SSA có nồng độ tương quan với điểm RCLASI hoạt động tổn thương lupus da đặc hiệu Kết chúng tơi có nhiều điểm tương đồng với nghiên cứu giới Nghiên cứu Patsinakidis (2016) có tỷ lệ kháng thể kháng Smith nhóm bệnh nhân có tổn thương da đặc hiệu cấp tính bao gồm ban cánh bướm mặt ban lan tỏa 30,6 %, cao 22 nhóm tổn thương da khác (p < 0.0001) Sự có mặt kháng thể kháng U1RNP mang giá trị tiên đốn dương tính cho tổn thương da lupus (p = 0.0376) Tỷ lệ kháng thể kháng U1-RNP nhóm tổn thương da cấp tính cao so với nhóm tổn thương da khác (37,1%, p< 0,0001), tỷ lệ kháng thể kháng Ro La nhóm bệnh nhân tổn thương da bán cấp cao so với nhóm bệnh nhân khác (79.2%, p = 0.0007 36.1%, p < 0.0001) Khi so sánh biểu lâm sàng, miễn dịch 112 bệnh nhân có tổn thương da bán cấp 158 bệnh nhân tổn thương da mạn tính tác giả Vera-Recabarren (2010) nhận thấy 90 bệnh nhân SCLE (8%) có kháng thể kháng U1-RNP dương tính Nhóm bệnh nhân có kháng thể kháng U1-RNP dương tính, tỷ lệ loét niêm mạc tượng Raynaud cao so với nhóm kháng thể âm tính Cơ chế gây tổn thương tự kháng thể SLE nói chung tổn thương lupus da chưa thực sáng tỏ Kháng thể anti U1-RNP phản ứng với epitop protein (70 Kd, A, C), protein gắn với U1 RNA để tạo thành U1 RNP Dạng biến đổi chết theo chương trình U1-70 K tìm thấy bệnh nhân SLE có tổn thương da, dạng biến đổi oxi hóa liên quan đến tượng Raynaud biến đổi mạch máu dạng xơ xứng bì Kháng thể anti Ro/SSA có nhiều mối liên quan tổn thương da Kháng thể anti-La xuất đơn độc mà thường kèm theo kháng thể anti-Ro Có giả thuyết cho chế gây bệnh anti Ro/SSA liên quan đến tác động tia UV Chiếu tia UV gây tổng hợp kháng nguyên Ro nhân bào tương tế bào sừng, đồng thời gây tăng biểu kháng nguyên bề mặt tế bào, tăng khả gây tổn thương trực tiếp mô anti-Ro Sự biểu kháng nguyên Ro vị trí bào tương phình tế bào sừng chết theo chương trình sau chiếu tia UVB, góp phần dẫn đến đáp ứng miễn dịch với Ro/SSA Nghiên cứu Ioannides (2000) củng cố thêm cho giả thuyết chế bệnh sinh kháng thể anti-Ro/SSA tượng nhạy cảm ánh sáng nồng độ kháng thể anti-Ro/anti- 23 La tuần hồn có mối tương quan với biểu kháng nguyên Ro/La tổn thương da bệnh nhân SLE KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 80 bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống (85% nữ, 15% nam) có tuổi trung bình 33,4 ± 13,3, chúng tơi xin đưa số kết luận sau: Đặc điểm tổn thương da bệnh nhân SLE 1.1 Đặc điểm lâm sàng: -Tổn thương da đặc hiệu lupus: ban cánh bướm 61,3%, ban cấp tính lan tỏa 15%, SCLE dạng vảy nến 11,3%, dạng vòng 5%, dạng đĩa khu trú 11,3%, dạng đĩa lan tỏa 7,5%, viêm mô mỡ da 2,5% -Tổn thương da không đặc hiệu lupus: nhạy cảm ánh sáng 78,8%, rụng tóc telogen 65%, tổn thương niêm mạc miệng 32,5%, bọng nước 3,8%, dát đỏ lòng bàn tay 26,3%, giãn mạch quanh móng 13,8%, tượng Raynaud 10%, xuất huyết quanh móng 8,8%, viêm mạch dạng mạng lưới, sẹo teo da trắng sứ 1,3% - Điểm RCLASI hoạt động trung bình cao SCLE (19,1 ± 8,4), điểm hủy hoại trung bình cao CCLE (3,6 ± 4,2) 1.2 Đặc điểm mô bệnh học tổn thương da đặc hiệu - Dày sừng, thượng bì teo, dày màng đáy, thối hóa lỏng màng đáy gặp nhiều SCLE CCLE SCLE có số tế bào dị sừng thượng bì cao (53,8%) - Phù trung bì nơng ACLE cao 60,4% Phá hủy cấu trúc phần phụ cao CCLE 25% - Lắng đọng mucin có tất TT da đặc hiệu lupus - Tỷ lệ tế bào dương tính với granzym B ACLE 81,2%, SCLE 92,3%, CCLE 93,8% Sự biểu granzym B mức độ vừa TL dày sừng nang lông viêm quanh phần phụ nhóm biểu granzym B+ cao nhóm âm tính Tỷ lệ dương tính tự kháng thể mối liên quan với đặc điểm tổn thương lupus da 2.1 Tỷ lệ dương tính tự kháng thể 24 - Anti-Ro/SSA 65%, anti-La/SSB 27,5%, anti-Smith 32,5%, anti U1-RNP 18,8% 2.2 Mối liên quan với đặc điểm tổn thương lupus da - Mối tương quan thuận anti U1-RNP anti-Smith, anti-SSA anti-SSB - Kháng thể anti-U1RNP liên quan có ý nghĩa thống kê với tượng Raynaud, xuất huyết quanh móng - Kháng thể anti-Smith liên quan có ý nghĩa thống kê với ban cánh bướm, loét miệng, tương quan thuận với số vị trí tổn thương lupus da - Kháng thể anti-Ro/SSA liên quan có ý nghĩa thống kê với ban cánh bướm, nhạy cảm ánh sáng, loét miệng, tổn thương da bán cấp, TB dị sừng thượng bì, tương quan thuận với số vị trí tổn thương lupus da, điểm RCLASI hoạt động - Kháng thể anti-La/SSB liên quan có ý nghĩa thống kê với loét miệng, tổn thương da bán cấp KIẾN NGHỊ Khi thăm khám bệnh nhân cần ý phát loại tổn thương da lupus đặc hiệu, khơng đặc hiệu giúp chẩn đốn sớm bệnh lupus ban đỏ da lupus ban đỏ hệ thống, góp phần điều trị sớm tránh biến chứng, giúp cho tiên lượng bệnh tốt Lắng đọng mucin trung bì gặp tất tổn thương da đặc hiệu lupus, thực hành lâm sàng, nghi ngờ tổn thương da lupus, xét nghiệm mô bệnh học nên tiến hành đồng thời nhuộm HE Alcian Blue Các kháng thể kháng nhân hòa tan đặc biệt anti-Ro/SSA có liên quan đến tổn thương lupus da bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống, cần có nghiên cứu tiếp theo, theo dõi dọc để chứng minh rõ mối liên quan ... với biểu tổn thương da Vì vậy, chúng tơi thực đề tài Nghiên cứu số tự kháng thể mối tương quan với tổn thương da bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống” với mục tiêu: Khảo sát đặc điểm tổn thương da. .. nghĩa mối liên quan tổn thương da Ở Việt Nam có nhiều nghiên cứu kháng thể kháng nhân tự kháng thể bệnh SLE thực hiện, nhiên, chưa có nghiên cứu khảo sát mối tương quan kháng thể kháng nhân hòa... (2018) Nghiên cứu số tự kháng thể bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống có tổn thương da Tạp chí Y học Thực hành, số (1068), tr 39 - 41 1 GIỚI THIỆU LUẬN ÁN Tính thời đề tài Bệnh lupus ban đỏ hệ thống