Khảo sát tình hình sử dụng thuốc trên bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống tại bệnh viện da liễu trung ương từ năm tháng 11 năm 2013 đến tháng 5 năm 2014

Phân tích tình hình sử dụng thuốc điều trị trên bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống tại Bệnh viện Da liễu Trung ương từ tháng 11/2013 đến tháng 5/2014... Trong các trường hợp có tổn thương c

HÀ NỘI 2014

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TO BỘ Y TẾ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGÔ PHƯƠNG CHUNG

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG TẠI BỆNH VIỆN DA LIỄU TRUNG ƯƠNG

TỪ 11/2013 ĐẾN 5/2014

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

TỪ 11/2013 ĐẾN 5/2014

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÝ- DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ: 60720405

TS Nguyễn Thị Kim Thu

HÀ NỘI 2014

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGÔ PHƯƠNG CHUNG

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG

TẠI BỆNH VIỆN DA LIỄU TRUNG ƯƠNG

LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này

Tôi xin trân trọng cảm ơn!

- Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học Trường Đại học Dược Hà Nội

- Ban giám đốc Bệnh viện Da liễu Trung ương

Đã giúp đỡ, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn

Đặc biệt tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:

TS Vũ Thị Trâm Nguyên giảng viên – Bộ môn Dược lý Trường đại học Dược Hà Nội

TS Nguyễn Thị Kim Thu - Trưởng khoa Dược Bệnh viện Da liễu Trung ương

Là những người trực tiếp hướng dẫn, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, hoàn thành luận văn này

Tôi xin gửi lời cảm ơn đến các đồng nghiệp trong nhóm nghiên cứu các bệnh tự miễn, tập thể Khoa khám bệnh Bệnh viện Da liễu Trung ương đã nhiệt tình giúp đỡ, ủng hộ, tạo điều kiện cho tôi trong suốt quá trình học tập và làm luận văn

Cuối cùng xin gửi lời biết ơn tới bố mẹ, toàn thể gia đình và bạn bè, những người thân yêu đã khích lệ tinh thần, giúp đỡ tôi về mọi mặt để tôi yên tâm học tập

Hà Nội ngày 30 tháng 8 năm 2014

Ngô Phương Chung

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1.Vài nét chung về bệnh Lupus ban đỏ hệ thống 3

1.2 Dịch tễ của bệnh Lupus ban đỏ hệ thống 4

1.3.Căn nguyên cơ chế bệnh sinh bệnh Lupus ban đỏ hệ thống 4

1.4 Đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán 5

1.4.1 Đặc điểm lâm sàng 5

1.4.2 Dấu hiệu xét nghiệm 7

1.4.3 Chẩn đoán bệnh Lupus ban đỏ hệ thống 8

1.5 Thuốc điều trị Lupus ban đỏ hệ thống 9

1.5.1 Nguyên tắc điều trị 9

1.5.2 Thuốc điều trị toàn thân 9

1.5.2.1 Thuốc làm hạn chế tiến triển bệnh 10

1.5.2.2 Thuốc điều trị triệu chứng 20

1.5.3 Thuốc điều trị tại chỗ 20

1.6 Các nghiên cứu về Lupus ban đỏ hệ thống 22

1.6.1 Nghiên cứu về Lupus ban đỏ hệ thống trên thế giới………22

1.6.2 Nghiên cứu về Lupus ban đỏ hệ thống ở Việt Nam 23

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24

2.1 Đối tượng nghiên cứu 24

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 24

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 25

2.2 Phương pháp nghiên cứu 25

2.2.1 Phương pháp chọn mẫu 25

2.2.2 Nội dung nghiên cứu 25

2.3 Xử lý số liệu nghiên cứu 27

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 28

3.1 Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu 28

3.1.1.Phân bố bệnh nhân theo giới tuổi 28

3.1.2 Thời gian mắc bệnh 29

3.1.3.Triệu chứng đầu tiên của bệnh 29

3.1.4.Các biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng xếp theo tiêu chuẩn

chẩn đoán ACR 30

3 1.5 Các biểu hiện lâm sàng khác ……… 31

3.2 Sử dụng thuốc trong điều trị SLE tại Bệnh viện Da liễu Trung ương ………31

3.2.1.Tỷ lệ các nhóm thuốc dùng điều trị toàn thân 31

3.2.2 Sử dụng thuốc theo phác đồ điều trị 33

3.2.3 Corticoid dùng trong điều trị SLE……… ….33

3.2.4.Thuốc ức chế miễn dịch ……….…….… …34

3.2.5.Thuốc chống sốt rét tổng hợp…… ……… … …34

3.2.6.Thuốc điều trị triệu chứng……… ……….……… …35

3.2.7.Tỷ lệ sử dụng thuốc bôi ngoài da……….……… ……… ………….…38

3.2.8 Đánh giá kết quả điều trị …40

3.2.8.1.Sự chuyển biến bệnh theo các triệu chứng lâm sàng 40

3.2.8.2 Sự chuyến biến bệnh theo các xét nghiệm cận lâm sàng ……… 41

3.2.8.3 Tác dụng không mong muốn……….……… …45

3.2.8.4.Tương tác thuốc……… ……….…… ….48

Chương 4: BÀN LUẬN 48

4.1 Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu 48

4.2 Sử dụng thuốc trong điều trị SLE tại Bệnh viện Da liễu Trung ương 52

4.2.1 Tình hình s ử dụng thuốc trong điều trị SLE 52

4.2.2 Đánh giá kết quả điều trị bệnh 55

4.2.2.1 Sự chuyển biến bệnh qua các triệu chứng lâm sàng 55

4.2.2.2 Sự chuyển biến bệnh qua các xét nghiệm cận lâm sàng 55

4.2.2.3 Các tác dụng không mong muốn trong điều trị 58

4.2.2.4 Tương tác thuốc 59

KẾT LUẬN & ĐỀ XUẤT 60

SLE Systemic lupus erythematosus

TNF α Tumor necrosis factor

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Hiệu lực của một số corticoid thường dùng 14

Bảng 1.2 Phân loại corticoid dùng tại chỗ theo hiệu lực 21

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo giới, tuổi 28

Bảng 3.2 Phân bố bệnh nhân theo thời gian mắc bệnh 29

Bảng 3.3 Triệu chứng đầu tiên của bệnh 29

Bảng 3.4 Các biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng xếp theo 11 tiêu chuẩn chẩn đoán của ACR -1997 30

Bảng 3.5 Tỷ lệ các triệu chứng lâm sàng khác 31

Bảng 3.6 Tỷ lệ các thuốc dùng điều trị 32

Bảng 3.7 Tỷ lệ sử dụng thuốc theo phác đồ điều trị 33

Bảng 3.8 Mức liều trung bình sử dụng Methylprednisolon 33

Bảng 3.9 Mức liều sử dụng của Methotrexat trong điều trị 34

Bảng 3.10 Mức liều sử dụng của Chloroquin trong điều trị 34

Bảng 3.11 Tỷ lệ sử dụng thuốc chống viêm NSAID 35

Bảng 3.12 Tỷ lệ sử dụng thuốc chống loét dạ dày 36

Bảng 3.13 Tỷ lệ sử dụng thuốc kháng sinh 36

Bảng 3.14 Tỷ lệ sử dụng thuốc tim mạch, thuốc hạ mỡ máu 37

Bảng 3.15 Sử dụng thuốc hỗ trợ trong điều trị SLE 37

Bảng 3.16 Các loại thuốc bôi ngoài da trong điều trị SLE 38

Bảng 3.17 Tỷ lệ sử dụng thuốc bôi ngoài da 39

Bảng 3.18 Phân bố các triệu chứng lâm sàng trước và sau điều trị 01 tháng 40

Bảng 3.19 Phân bố các triệu chứng lâm sàng sau điều trị 41

Bảng 3.20 Cải thiện chỉ số hồng cầu 41

Bảng 3.21 Cải thiện chỉ số lympho bào

42 Bảng 3.22 Cải thiện chỉ số tiểu cầu………

42 Bảng 3.23 Cải thiện chỉ số máu lắng 43

Bảng 3.24 Tỷ lệ % bệnh nhân có protein niệu và

hồng cầu niệu trước và sau 03 tháng điều trị 43

Bảng 3.25 Cải thiện chỉ số ANA 44

Bảng 3.26 Cải thiện chỉ số anti ds-DNA 44

Bảng 3.27 Tỷ lệ tác dụng không mong muốn trên lâm sàng trong điều trị 45

Bảng 3.28 Tỷ lệ tác dụng không mong muốn trên cận lâm sàng 46

Bảng 3.29 Số lượng tương tác thuốc… …………47

Bảng 3.30 Các cặp tương tác thuốc………

47 Bảng 4 So sánh tỷ lệ các tiêu chuẩn chẩn đoán SLE theo ACR 1997 giữa các nghiên cứu……… ……… ………51

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh Lupus ban đỏ hệ thống (Systemic Lupus Erythematosus –SLE) là một bệnh tự miễn có tổn thương nhiều cơ quan, tổ chức trong cơ thể và tồn tại suốt cuộc đời người bệnh Cho đến nay y học vẫn chưa xác định chính xác căn nguyên của bệnh Đa số các nhà khoa học cho rằng bệnh có yếu tố tự miễn và một số yếu tố ảnh hưởng đến quá trình phát sinh và phát triển bệnh như: Stress, nhiễm liên cầu khuẩn hoặc nhiễm virus, tiếp xúc với ánh nắng hoặc với tia cực tím, vắc-xin và sự chuyển hóa bất thường của estrogen…Bệnh chủ yếu gặp ở

nữ, tuy nhiên ở nam giới, trẻ em và người già cũng có thể mắc bệnh nhưng với

tỉ lệ thấp [8] Trên 90% bệnh nhân SLE là nữ giới và thường khởi phát độ tuổi sinh đẻ (18 - 45) Hơn nữa việc sử dụng các hormon ngoại sinh có liên quan đến đợt bùng phát bệnh chỉ ra vai trò của hormon trong cơ chế bệnh sinh của SLE [32] Tỷ lệ bệnh cao nhất ở người Châu Á, tiếp đến là người Mỹ gốc phi, thấp nhất là người Mỹ gốc Châu Âu cùng sống tại Mỹ [37], [55], [56]

Bệnh có những thời kỳ hoạt động và những thời kỳ lui bệnh Trong thời

kỳ hoạt động bệnh nhân có thể có một hoặc nhiều triệu chứng như: Mệt mỏi, sốt, rụng tóc, loét miệng, nổi ban đỏ trên da, viêm khớp, tổn thương các hệ thống nội tạng Chính vì thế mà người bệnh thường đến với các chuyên khoa khác nhau như: Da liễu, cơ xương khớp, thận, tim mạch, dị ứng miễn dịch lâm sàng Hiện nay chưa có phương pháp điều trị đặc hiệu

Điều trị bệnh SLE đòi hỏi bệnh nhân và thầy thuốc phải kiên trì, lâu dài

vì bệnh tiến triển kéo dài nhiều năm, tổn thương nhiều cơ quan nội tạng, phải dùng thuốc liên tục dưới sự chỉ dẫn, theo dõi của bác sỹ Sự xuất hiện của corticoid đã làm thay đổi đáng kể việc điều trị SLE, giúp kéo dài đời sống của bệnh nhân và giúp cho tiên lượng của bệnh nhân thay đổi rất nhiều [7] Ở Việt Nam đã có nhiều công trình nghiên cứu về Lupus ban đỏ hệ thống được thực hiện ở các chuyên ngành khác nhau như: Nội khoa, da liễu, dị ứng-miễn dịch

lâm sàng, huyết học nhưng phần lớn đều tập trung nghiên cứu các đặc điểm lâm sàng, các thay đổi miễn dịch nghiên cứu về sử dụng thuốc trong điều trị chưa nhiều Do đó chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Khảo sát tình hình

sử dụng thuốc trên bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống tại Bệnh viện Da liễu Trung ương từ 11/2013 đến 5/2014” với các mục tiêu:

1 Khảo sát đặc điểm của bệnh nhân điều trị bệnh Lupus ban đỏ hệ thống tại Bệnh viện Da liễu Trung ương từ tháng 11/2013 đến tháng 5/2014

2 Phân tích tình hình sử dụng thuốc điều trị trên bệnh nhân Lupus ban đỏ

hệ thống tại Bệnh viện Da liễu Trung ương từ tháng 11/2013 đến tháng 5/2014

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Vài nét chung về lịch sử bệnh Lupus ban đỏ hệ thống

Bệnh lupus ban đỏ được mô tả từ thời Hippocrates Thuật ngữ “lupus” xuất hiện lần đầu tiên trong tạp chí “Biography” của St Martin từ thế kỷ X (theo La tinh, lupus là “sói”), với tổn thương trên da giống vết chó sói cắn Cuối thế kỷ XII, Frugardi sử dụng từ lupus để phân biệt các tổn thương da ở đùi, cẳng chân với ung thư Từ thế kỷ XIX: Cazenave (1851), Biett (1983) đã

mô tả biểu hiện da là dát đỏ, dầy sừng, teo da, từ đó có danh từ Lupus Erythematosus (LE) [46]

Năm 1872, Kaposi mô tả các triệu chứng điển hình của bệnh với các tổn thương: da, viêm phổi, đau khớp, sưng hạch,.[41], [46] Osler (1904) phân biệt hai thể bệnh: dạng đĩa có tổn thương da đơn thuần và dạng lan tỏa có tổn thương da và nhiều cơ quan nội tạng, ông cũng nhận thấy đặc trưng của SLE là các đợt tái phát xen lẫn các đợt lui bệnh [52] Baehr (1935) mô tả viêm nội tâm mạc ở bệnh nhân SLE có đau khớp, ban đỏ [27] Sequeira (1902) tìm thấy protein niệu ở bệnh nhân SLE Năm 1906, Wasserman phát hiện test trong chẩn đoán giang mai, được dùng rộng rãi để chẩn đoán SLE [46]

Năm 1941, Klemperer đưa ra khái niệm “bệnh collagen” để chỉ nhóm bệnh có những biến đổi chung như: thấp tim, viêm khớp dạng thấp, SLE, viêm

bì cơ và xơ cứng bì [43], [46]

Từ 1958 liệu pháp corticoid được ứng dụng điều trị SLE, tạo ra những bước tiến mới trong điều trị, kéo dài cuộc sống người bệnh và trở thành thuốc chủ yếu trong điều trị bệnh SLE [46]

Tiêu chuẩn chẩn đoán SLE được khởi xướng vào năm 1944 Đến năm

1971, Hội thấp khớp học Hoa kỳ (ARA nay là ACR-American College of Rheumatology) đưa ra bảng gồm 14 tiêu chuẩn chẩn đoán SLE, năm 1982 rút gọn còn 11 tiêu chuẩn và được sửa lại năm 1997 gồm 11 tiêu chuẩn được áp dụng đến ngày nay [38]

1.2 Dịch tễ học của bệnh Lupus ban đỏ hệ thống

Tỷ lệ mắc SLE trong cộng đồng: SLE là một bệnh phổ biến ở nhiều nước trên thế giới cũng như ở Việt Nam Theo Hochberg M.C tỷ lệ mắc chung trên toàn nước Mỹ là từ 14,6 – 50,8/100.000 dân và số mới mắc hàng năm từ 1,8 – 7,6/100.000 dân Ở Tây Ban Nha tỷ lệ mắc là 1/250, vùng Capcase là 1/2000, ở Châu Á là 48,8/100.000 dân[10] Tại Việt Nam chưa có số liệu thống

kê về dịch tễ học

1.3 Căn nguyên, cơ chế bệnh sinh bệnh Lupus ban đỏ hệ thống

Mặc dù chưa rõ về căn nguyên sinh bệnh nhưng các nhà nghiên cứu y học đều thống nhất là tổn thương tổ chức trong bệnh SLE thuộc loại tổn thương tự miễn [8], [10]

Các yếu tố nguyên nhân

- Yếu tố di truyền:

Các biến đổi di truyền là một trong những quan tâm đặc biệt của các nhà nghiên cứu trong những năm gần đây Một số nghiên cứu cho thấy biến đổi di

truyền và yếu tố gia đình gặp 5 -10% trường hợp [38]

- Vai trò của giới tính:

Bệnh SLE chủ yếu gặp ở nữ giới (tỷ lệ nữ/nam là 9/1) nhiều nhất ở phụ

nữ đã có con Có thai, sinh đẻ, kinh nguyệt, thời kỳ tiền mãn kinh thì bệnh tiến triển nặng hơn [8], [10]

Ánh sáng mặt trời đặc biệt là tia cực tím (UV-Ultraviolet), trong bệnh nguyên của SLE, UV là yếu tố môi trường quan trọng nhất, đặc biệt trong giai đoạn cảm ứng và tổn thương da Người ta đã gây được tổn thương lupus ở da trên thực nghiệm bằng cách chiếu liên tục liều cao UVB (Ultraviolet B) lên cùng một vị trí Tia UV làm tăng bệnh lupus thông qua một số cơ chế: gây ra hiện tượng chết theo chương trình (apoptosis) của tế bào sừng, gây giải phóng các chất trung gian miễn dịch ở bệnh nhân SLE như interferon-alpha (IFN-α)

từ tế bào hình tua (DCs-Dendric cells) Ngoài ra, tia UV còn đóng vai trò sớm trong giai đoạn cảm ứng bằng cách trực tiếp gây tổn thương DNA, ảnh hưởng đến tế bào miễn dịch bình thường và làm tăng các bất thường trong viêm nhiễm da

1.4 Đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán

1.4.1 Đặc điểm lâm sàng

Tổn thương bệnh SLE mang tính chất toàn thể với đặc điểm tổn thương nhiều cơ quan trong cùng một thời điểm và có biểu hiện lâm sàng rất đa dạng [8], [10]

- Ban đỏ: Có 70-80% bệnh nhân SLE có biểu hiện ban đỏ các loại bao gồm dát xung huyết, dát xuất huyết [7], [10]

- Có thể gặp hiện tượng Raynaud xảy ra > 20% số ca và có khi là dấu hiệu đi trước nhiều tháng, nhiều năm Hiện tượng Raynaud thường bắt đầu do lạnh hoặc xúc cảm, biểu hiện ở hai bàn tay, các ngón tay hai bên, các đầu ngón nhợt nhạt, lạnh, vô cảm Sự thiếu máu cục bộ này kéo dài từ một vài phút đến một vài giờ rồi xanh tím xuất hiện, đau [7], [8]

- Giãn mạch (Telangiectasie) là một đặc điểm của bệnh mô liên kết và mạch máu, giãn mạch ở bàn tay, các ngón tay kết hợp với ban đỏ, lưới mao quản ở nền móng quanh co khúc khuỷu [8]

- Loét niêm mạc miệng giống viêm miệng áp-tơ (gặp 20%), thường gặp

ở vòm khẩu cái (80%) và thường không đau Đặc điểm này gặp ở bệnh nhân SLE có tổn thương da nặng, đôi khi có kèm theo viêm môi tróc vảy

- Rụng tóc là một đặc điểm lớn của SLE, chiếm tỷ lệ >20% số ca SLE

- Triệu chứng toàn thân: Mệt mỏi gặp ở 100% số bệnh nhân SLE, sốt nhẹ và dai dẳng hoặc sốt cao liên tục, sút cân

- Hệ thống cơ xương khớp: Biểu hiện ở 90-100% trường hợp Có thể nhiều dạng tổn thương cơ xương khớp Viêm cơ gây đau cơ, giảm cơ lực, tăng enzym cơ, sinh thiết cơ có thâm nhiễm tổ chức kẽ Loạn dưỡng cơ Đau cơ gặp trong 50% trường hợp, thường kèm theo các triệu chứng toàn thân và các biểu hiện khớp Hoại tử đầu xương, đau khớp đơn thuần gặp trong 1/9 bệnh nhân, thường gặp ở các khớp nhỏ, nhỡ, đối xứng 2 bên

- Tổn thương thận: Chiếm 70-80% trường hợp, chủ yếu là tổn thương cầu thận Những biểu hiện thận là nguyên nhân gây tử vong thứ hai trong SLE Các biểu hiện thận đa dạng, bao gồm: Hội chứng thận hư, suy thận, đái protein, đái máu vi thể

- Tổn thương thần kinh- tâm thần: Chiếm 30-40% các trường hợp, biểu hiện phong phú là nguyên nhân thứ ba của tử vong sau biến chứng nhiễm trùng

và tổn thương thận

- Tổn thương tim mạch: Viêm màng ngoài tim: Tràn dịch màng tim toàn thể, đôi khi chỉ biểu hiện bằng tiếng cọ màng tim, không bao giờ để lại di chứng viêm màng ngoài tim co thắt Tổn thương mạch vành biểu hiện bằng cơn đau thắt ngực hay nhồi máu cơ tim

- Tổn thương Phổi-màng phổi: Viêm màng phổi xuất tiết, đau ngực, khó thở gặp ở 40% số ca Tràn màng dịch màng phổi một bên hay hai bên gặp trong 25-50% bệnh nhân, thường tái phát 10% các trường hợp Viêm phổi Lupus không điển hình, triệu chứng rầm rộ 2-10%

- Máu: Giảm bạch cầu thường gặp trong một giai đoạn tiến triển của bệnh (20-80%), giảm tiểu cầu ở mức độ vừa phải, từ 50- 100.000/mm3

, hạch to (20-60%), gan to (40%), lách to hiếm gặp hơn (10-20%)

- Tiêu hóa: Rối loạn chức năng gan, cổ chướng, viêm tụy cấp, rối loạn tiêu hóa

- Mắt: Viêm võng mạc, xuất tiết võng mạc (10%), viêm kết mạc, hội chứng Sjogren: xơ teo tuyến lệ, tuyến nước bọt

1.4.2 Dấu hiệu xét nghiệm

+ Tốc độ máu lắng (VSS) tăng cao

- Rối loạn miễn dịch học [8], [10]

+ Tế bào LE (hay còn gọi là tế bào Hargraves) dương tính Ngày nay xét nghiệm tế bào LE đã được thay thế bằng xét nghiệm phát hiện KTKN

+ Kháng thể kháng nhân (Antinuclear Antibody –ANA) dương tính > 95% số ca và gần như bắt buộc, giai đoạn bệnh hoạt tính thì dương tính 100%

số ca

+ Kháng thể kháng chuỗi kép ds – DNA dương tính ở 60 – 80% số ca Các tự kháng thể như: SS-A (KT Ro), SS-B (Kt La) tồn tại ở 50% số ca + Giảm bổ thể C3, C4

- Mô bệnh học

Teo biểu bì, thoái hóa lỏng đường tiếp giáp biểu bì và chân bì, phù nề chân bì, thâm nhiễm viêm lymphocyt và thoái hóa dạng fibrin mô liên kết và thành mạch máu [10]

1.4.3 Chẩn đoán bệnh SLE

Chẩn đoán dựa vào tiêu chuẩn chẩn đoán SLE của hội bệnh thấp khớp Hoa Kỳ (American Rheumatism Association ARA) 1982 [38]

11 tiêu chuẩn để phân loại bệnh Lupus:

1/ Ban vùng má: Ban đỏ vùng mũi má hình cánh bướm

2/ Ban dạng đĩa (discoid): Ban đỏ gờ cao, giới hạn rõ có vẩy sừng dính chặt khó cậy, dày sừng từng điểm ở nang lông, có teo da

3/ Mẫn cảm ánh sáng (Photosensitivity): Có tiền sử mẫn cảm ánh sáng hoặc thầy thuốc quan sát thấy

4/ Loét miệng: Không đau, hoặc loét hầu họng không đau, thầy thuốc khám, quan sát thấy

5/ Viêm khớp: Viêm khớp không trợt xước, hai hoặc nhiều khớp ngoại biên, sưng, đau, tràn dịch

6/ Viêm thanh mạc: Viêm màng phổi, tiếng cọ màng phổi, tràn dịch màng phổi; viêm màng tim, tràn dịch màng tim, tiếng cọ màng tim, biến đổi điện tâm đồ

7/ Rối loạn thận: Protein niệu > 500 mg/ngày, có cặn lắng tế bào

8/ Rối loạn hệ thần kinh Trung ương: Động kinh hoặc cơn vắng ý thức tâm thần

9/ Rối loạn huyết học:

- Thiếu máu tan huyết có tăng hồng cầu lưới

- Giảm bạch cầu < 4.000/mm3

- Giảm tiểu cầu < 100.000/mm3

10/ Rối loạn miễn dịch:

Tế bào LE dương tính

Anti DNA (+)

Anti Smit (+)

VDRL dương tính giả

11/ Xuất hiện nồng độ bất thường kháng thể kháng nhân

Sự kết hợp 4 tiêu chuẩn là cần thiết để chẩn đoán bệnh SLE Năm 1997 hội thấp khớp học Hoa Kỳ (ACR) điều chỉnh lại Tiêu chuẩn 10: Hủy bỏ sự tìm kiếm tế bào LE, thay đổi huyết thanh giang mai dương tính giả và thay vào đó

là hoặc sự hiện diện với số lượng bất thường IgG và IgE kháng thể kháng lipid tim, hoặc kháng thể kháng đông lưu hành bằng phương pháp chuẩn

Tiêu chuẩn này dùng trong nghiên cứu lâm sàng cho mỗi một bệnh nhân khi được chẩn đoán bệnh SLE nếu có 4 tiêu chuẩn trở lên thể hiện riêng rẽ hay đồng thời trong một quãng thời gian quan sát, trong đó tiêu chuẩn KTKN gần như bắt buộc (98-99%) Do vậy nếu một bệnh nhân có đủ 4 tiêu chuẩn nhưng không có ANA dương tính thì cần phải xem xét lại chẩn đoán

1.5 Thuốc điều trị bệnh Lupus ban đỏ hệ thống

1.5.1 Nguyên tắc điều trị

Điều trị triệu chứng, cải thiện đời sống cho bệnh nhân

Hạn chế tiến triển trong các giai đoạn lui bệnh

Hạn chế tổn thương trong các đợt tiến triển

Trước khi quyết định điều trị, đánh giá các tổn thương, mức độ nặng nhẹ của bệnh và các bệnh đi kèm

1.5.2 Thuốc điều trị toàn thân

Hiện nay chưa có phương pháp điều trị đặc hiệu đối với SLE, chủ yếu là điều trị kiểm soát các đợt cấp, giảm các triệu chứng, duy trì chức năng các cơ quan nội tạng, hạn chế bùng phát

Hiện có 5 nhóm thuốc điều trị bệnh SLE chủ yếu, đó là:

- Corticoid ( methylprednisolon, prednisolon…) với thể nhẹ dùng đường uống liều thấp, thể nặng liều dùng là 1-2mg/kg/ngày, khi bệnh được kiểm soát thì giảm liều từ từ Liều “pulse” chỉ định với trường hợp đe doạ tính mạng bệnh nhân, bệnh khó kiểm soát, chú ý tác dụng phụ của corticoid [28], [47]

- Thuốc ức chế miễn dịch (methotrexat, cyclophosphomid, azathiopin,

cyclosporine,.) chỉ định trường hợp không đáp ứng corticoid hoặc phối hợp với corticoid để giảm liều corticoid, hạn chế tác dụng phụ của thuốc; cần chú ý tác dụng không mong muốn của các thuốc nhóm này [31], [35], [34]

- Thuốc kháng sốt rét tổng hợp (chloroquin, hydroxychloroquin) điều trị các trường hợp có sốt, ban đỏ, nhạy cảm ánh sáng, loét miệng, đau-viêm khớp, rụng tóc

- Các thuốc chống viêm không steroid dùng trong trường hợp nhẹ, chủ yếu làm giảm triệu chứng đau-viêm khớp, đau cơ, sốt, viêm màng hoạt dịch nhẹ,… chú ý các tác dụng phụ trên đường tiêu hoá [28], [47]

- Các hoạt chất sinh học ( rituximab, belimumab…) ức chế hoạt động hoặc tiêu diệt lympho B có vai trò sản xuất tự kháng thể trong bệnh SLE Các thuốc này được chỉ định trong trường hợp bệnh hoạt động mạnh và không đáp ứng với các phương pháp điều trị trên Ưu điểm của nhóm thuốc này là tác dụng nhanh, tuy nhiên vấn đề giá thành cao, tác dụng phụ như nhiễm trùng hay nguy cơ ung thư vẫn còn là điều cần phải cân nhắc [39]

1.5.2.1 Các thuốc làm hạn chế tiến triển bệnh

 Glucocorticoid

Glucocorticoid (GC) là hormon vỏ thượng thận có vai trò quan trọng duy trì chuyển hóa năng lượng và duy trì huyết áp Sự thiếu GC sẽ dẫn đến các rối loạn nghiêm trọng như suy nhược, hạ đường huyết, sốc và có thể tử vong nếu không điều trị tích cực

Tác dụng dƣợc lý và cơ chế [4], [6]

Tác dụng chống viêm

Glucocorticoid kích thích tổng hợp 1 protein là Lipocortin, chất này ức chế hoạt tính của Phospholipase A2 Do đó nó làm giảm tổng hợp cả Leucotrien và prostaglandin, trong khi đó thuốc NSAID chỉ ức chế tổng hợp

prostaglandin (Hình 1)

Phospholipid màng tế bào

Phospholipase A2 Lipocortin GC Acid arachidonic

Cyclooxygenase NSAIDs Leucotrien Prostaglandin

Phản ứng viêm

Hình 1 Sơ đồ cơ chế chống viêm của Glucocorticoid

- Ngoài ra tác dụng chống viêm của Corticoid còn do ức chế sản xuất kháng thể, ức chế khả năng vận chuyển và tập trung của bạch cầu, cản trở thực bào, hạn chế giải phóng enzym ty lạp thể

Do đó, thuốc có tác dụng chống viêm nhanh, nhưng khi dừng thuốc thì

dễ tái phát

Tác dụng chống dị ứng:

- Dưới tác động của dị nguyên, cơ thể sinh ra IgE, IgE gắn vào các thụ cảm thể đặc hiệu trên mastocyt và bạch cầu E làm hoạt hóa phospholipase C Men này xúc tác tách phosphatidyl inositol diphosphat ở màng tế bào thành diacylglycerol và inositol phosphat Hai chất này đóng vai trò chất truyền tin thứ 2 làm các hạt trong bào tương của tế bào giải phóng chất trung gian hóa học gây dị ứng như histamin, serotonin

- Glucocorticoid có tác dụng ức chế men phospholipase C do đó làm ức

chế giải phóng các chất trung gian hóa học gây dị ứng (Hình 2)

(-)

(+) (-)

Dị nguyên Glucocorticoid Phosphatidyl inositol diphosphat

Giải phóng histamin, seretonin gây dị ứng

Hình 2 Sơ đồ cơ chế chống dị ứng của Glucocorticoid

Tác dụng ức chế miễn dịch:

Glucocorticoid ức chế miễn dịch do làm giảm số lượng tế bào lympho,

ức chế khả năng thực bào, ức chế sản xuất kháng thể, ức chế giải phóng và tác dụng của các enzym tiểu thể, ức chế hóa hướng động bạch cầu, ức chế sự di chuyển bạch cầu

Tác dụng không mong muốn của glucocorticoid

- Phù, tăng huyết áp do giữ natri và nước

- Loét dạ dày tá tràng

- Vết thương chậm liền sẹo, dễ nhiễm trùng

- Tăng đường huyết gây đái tháo đường hoặc làm nặng thêm bệnh đái tháo đường

- Nhược cơ, teo cơ và mỏi cơ

- Loãng xương, xốp xương

- Suy thượng thận cấp khi ngừng thuốc đột ngột

Chỉ định, chống chỉ định

Chỉ định tuyệt đối:

- Suy vỏ thượng thận cấp

(-)

- Thiếu corticoid bẩm sinh

Chỉ định cần thiết:

- Chống viêm: Viêm khớp, viêm thần kinh

- Chống dị ứng: Mày đay, ban đỏ, viêm mũi dị ứng, hen phế quản, shock phản vệ

- Ức chế miễn dịch: Ung thư, chống loại bỏ mảnh ghép, các bệnh tự miễn (bệnh collagen) như viêm khớp dạng thấp, thấp tim luput ban đỏ, viêm quanh động mạch, viêm nhiều cơ, cứng da, dùng trong các phẫu thuật cấy ghép

cơ quan để chống phản ứng loại mảnh ghép của cơ thể

Chỉ định cân nhắc:

Dùng kết hợp hạn chế trong các bệnh như: Viêm gan, viêm thận, hội chứng thận hư, tràn dịch màng bụng, màng phổi, viêm ruột, lao

Chống chỉ định:

- Viêm, loét dạ dày, hành tá tràng

- Đái tháo đường, phù, tăng huyết áp

- Nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn chưa có kháng sinh đặc hiệu, lao, suy giảm miễn dịch nặng

Một số Corticoid thường dùng

Bảng 1.1 Hiệu lực một số corticoid thường dùng

viêm

Giữ natri

Chuyển hóa đường

Thời gian bán hủy

Liều tương đương

Thuốc tác dụng ngắn (12h)

Cortison Hydrocortison

0,8

1

0,8

1

0,8

1

8-12h 8-12h

25mg 20mg

0,75 0,75

Liều dùng

Liều dùng corticoid đối với bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống dựa vào:

- Tiến triển của bệnh (bệnh hoạt động mạnh, vừa và nhẹ)

- Tuổi, giới

- Bệnh kết hợp: không chỉ định cho mọi bệnh nhân có nhiễm khuẩn nặng, nhiễm nấm nặng chưa điều trị đặc hiệu, viêm gan siêu vi A, B, C và thận trọng trên bệnh nhân đái tháo đường, tăng huyết áp

Dùng 1 liều duy nhất vào 8-9 giờ sáng Nếu liều cao thì dùng 2/3 liều vào sáng và 1/3 vào buổi chiều Nhưng có thể dùng liều “Pulse” trong 3 ngày sau đó đưa về liều duy trì hay dùng trong đợt bùng phát của bệnh Lupus ban đỏ

hệ thống

Liệu pháp "Pulse" Methylprednisolon được dùng khi bệnh có tổn thương các cơ quan nặng như tràn dịch màng phổi, xuất huyết phổi do lupus, viêm cầu thận lupus nặng, thiếu máu huyết tán, xuất huyết giảm tiểu cầu, viêm tràn dịch

đa màng…Liều "Pulse" được coi khi dùng ≥ 10mg/kg/ngày (tương đương 1g Methylprednisolon được sử dụng)[4]

Cách sử dụng liều: Có thể dùng liều cao ngay từ đầu và giảm liều dần và đến liều thấp nhất mà vẫn hiệu quả Đó là liều duy trì tối ưu cho từng bệnh nhân Dùng liều thấp tăng dần để đạt hiệu quả điều trị Phương pháp này thường chỉ dùng cho xác định liều duy trì khi bệnh nhân có tăng chỉ số hoạt động nhưng chưa đến mức phải nhập viện Sau khi dùng một đợt liều cao kéo dài (thường trên 2 tuần) nếu ngừng đột ngột bệnh nhân sẽ suy thượng thận cấp với các biểu hiện các triệu chứng tiêu hóa, mất nước, giảm Na, giảm K máu, suy nhược, ngủ lịm, tụt huyết áp Do vậy phải giảm liều dần dần cho đến khi đạt được liều duy trì hiệu quả (liều phải dùng lâu dài) hoặc ngừng hẳn thuốc

Trong các trường hợp có tổn thương cầu thận nhưng dùng corticoid liều cao vẫn không có tác dụng có thể dùng các thuốc ức chế miễn dịch hỗ trợ để giảm nhanh hơn liều corticoid cần thiết kiểm soát bệnh Ở bệnh nhân bị bệnh lupus nặng có thể sử dụng thuốc ức chế miễn dịch như azathioprin (imuran) Hơn nữa, rõ ràng là dùng hỗ trợ cyclophosphamid (endoxan) hay Imuran với corticoid liều cao, cải thiện rõ rệt tiên lượng tổn thương thận trong bệnh lupus ban đỏ

- Azathioprin (Imuran)

azathioprin là thuốc được sử dụng có hiệu quả trong điều trị bệnh Lupus ban đỏ hệ thống azathioprin thường được kết hợp với liều trung bình và liều cao của corticoid Liều thường dùng là 1-1,5 mg/kg/24h

Tác dụng phụ: Có thể có sốt, chán ăn, buồn nôn, nôn, viêm tụy, đau cơ khớp, nhiễm khuẩn nặng, hạ huyết áp, xuất huyết, thủng ruột, viêm phổi kẽ, ức chế tủy xương, thiếu máu [13]

- Methotrexat

Là thuốc ức chế đối kháng với folat, chất chuyển hoá của methotrexat là

polyglutamate ức chế cạnh tranh với dihydrofolate reductase, ngăn ngừa sự giảm của folate cofactors Kết quả dẫn đến việc ức chế tổng hợp thymidylate, qua đó ức chế tổng hợp pyrimidine

Thuốc tác động vào phase S của chu kỳ tế bào và hiệu quả chống tăng sinh tế bào ở liều cao được ghi nhận trong điều trị bệnh lý ác tính

Methotrexat làm cạn kiệt folate hoạt động của tế bào từ đó phá vỡ quá trình tái tạo của tế bào dẫn đến ức chế sự tăng sinh tế bào thượng bì, hơn thế nữa các lympho bào và đại thực bào cũng đã được chứng minh bị gây độc và

ức chế phát triển bởi methotrexat [30]

Ở liều thấp, tác dụng chủ yếu của methotrexat là ức chế viêm

Chính nhờ vai trò ức chế tăng sinh thượng bì và ức chế viêm mạnh mà Methotrexat được ứng dụng điều trị rất nhiều bệnh về da liễu như: vảy nến,vảy phấn dạng lichen, vảy phấn đỏ nang lông, mày đay mạn, lupus ban đỏ…[57] Đặc biệt trong Lupus ban đỏ hệ thống vai trò điều trị bệnh dựa trên tác dụng ức chế viêm mạnh mẽ ở hầu hết các trung gian viêm đồng thời ức chế quá trình apoptosis

Các tác dụng phụ thường thấy: Nôn mửa, chán ăn, mệt mỏi, khó chịu, viêm loét dạ dày, đau đầu, thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ, giảm tế bào máu, dùng dài ngày có thể gây tăng men gan, viêm gan, xơ gan, xuất hiện u lympho

Không sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai, suy thận hay bệnh nhân đang

có nhiễm trùng tiến triển

Theo dõi điều trị (theo khuyến cáo của Viện hàn lâm Da liễu American Academy of Dermatology đối với bệnh nhân vảy nến điều trị methotrexat [55]):

Mỹ Công thức máu: Đánh giá số lượng tế bào máu ngoại vi 2 tuần/lần trong tháng đầu, 1 tháng/lần trong những tháng tiếp theo

- Chức năng thận: Đánh giá 2-3 tháng/lần

- Men gan, albumin máu đánh giá 4-8 tuần/lần

- Thai kỳ: Không có thai và cho con bú khi đang dùng thuốc Có thai khi dừng thuốc ít nhất 3 tháng

- Liều dùng: methotrexat chỉ dùng liều theo tuần, không chỉ định dùng methotrexat dùng hàng ngày Liều dùng của methotrexat trong bệnh Lupus ban

đỏ hệ thống chỉ dùng liều thấp từ 5 -15 mg/tuần Thời gian sử dụng tùy thuộc vào đáp ứng của thuốc đối với các triệu chứng của bệnh và tác dụng không mong muốn của thuốc

- Cyclophosphamid (Endoxan)

Cyclophosphamid là thuốc ức chế miễn dịch đã được chứng minh lợi ích lâu dài cho việc bảo vệ chức năng thận và giảm tỷ lệ tử vong của bệnh Lupus ban đỏ hệ thống

Tác dụng phụ: Giảm lượng bạch cầu trong máu gây nguy cơ nhiễm khuẩn, giảm tiểu cầu gây nguy cơ xuất huyết, thiếu máu, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, chán ăn, táo bón, viêm niêm mạc miệng, viêm đại tràng xuất huyết, viêm bàng quang, men gan tăng

Liều dùng: Đường tĩnh mạch 500-1000mg/m2

da cơ thể 1 lần/tháng trong 6 tháng đầu, 1 lần/3 tháng trong 6 tháng tiếp Đường uống 1,5-3mg/kg/ngày giảm liều với những trường hợp có độ thanh thải creatinin

<25ml/phút [13]

- Cyclosporin A

Cyclosporin A ức chế chọn lọc trên tế bào lympho T, cải thiện tổn thương nội tạng, đặc biệt là thận Thường dùng liều thấp (2-4mg/ngày) khác với khi dùng chống thải loại (trong ghép thận) nên giảm bớt độc tính do thuốc gây ra với người bệnh

Tác dụng phụ: Do được dùng với liều thấp hơn liều chống thải ghép tạng, các tác dụng phụ của thuốc trong điều trị Lupus ban đỏ hệ thống cũng

gặp với tỷ lệ thấp hơn, trong đó chủ yếu là tăng huyết áp, rậm lông và quá sản lợi.[3]

- Mycophenolat mofetil

Mycophenolat mofetil (MMF- cellcept) có tác dụng ức chế tăng sinh tế bào lympho T và B đã hoạt hóa Thuốc mới được dùng trong những năm gần đây để điều trị bệnh thận lupus khi corticoid, cyclosporin ít hiệu quả Thuốc được dung nạp tốt, không gây độc thận Tác dụng phụ của thuốc là tiêu chảy, giảm bạch cầu Liều dùng 1-3 gam/ngày giúp cải thiện hầu hết các triệu chứng nặng của bệnh, đặc biệt các tổn thương thận, kể cả những trường hợp kháng tất

cả các thuốc khác

- Tacrolimus: là một macrolide lactone dẫn xuất từ nấm gắn với

immunophi-llin FKBP-12 Phức hợp này ức chế con đường sao chép quan trọng cho đáp ứng miễn dịch trung gian tế bào T

Trong da liễu dùng dạng bôi, dạng mỡ 0,03 % và 0,1 %

Bệnh Lupus ban đỏ hệ thống là một bệnh tự miễn dịch không đặc hiệu

cơ quan Sinh bệnh học còn nhiều vấn đề chưa sáng tỏ Do vậy, đến nay chưa điều trị khỏi bệnh Lupus mặc dù đã có nhiều loại thuốc tác động vào các giai đoạn khác nhau của cơ chế bệnh sinh bệnh Lupus ban đỏ hệ thống Gần đây với sự phát triển của các ngành khoa học như sinh học phân tử, hóa sinh, hóa

mô miễn dịch, dược học đã cho ra mắt nhiều thuốc mới, trong đó có nhóm thuốc sinh học có hiệu quả trong một số bệnh da nói chung và bệnh Lupus ban

đỏ hệ thống nói riêng Các thuốc bao gồm Rituximab, Belimumab, Atacicept…

- Belimumab

Là kháng thể đơn dòng có tác dụng ức chế hoạt động của một loại protein chủ yếu của phản ứng bất thường, đó là protein BAFF, protein này kích thích tế bào lympho B dẫn đến làm giảm số lượng tế bào lympho B bất thường, giảm kháng thể do bạch cầu sản xuất Các kháng thể này phá hủy tế bào của

các cơ quan khác nhau của cơ thể, gây tổn thương da, khớp, thận, tim, và hệ thần kinh

Tác dụng không mong muốn bao gồm buồn nôn, tiêu chảy, sốt, có thể bị phản ứng dị nguyên khi tiêm truyền [13]

- Infliximab

Là kháng thể đơn dòng chống INF-alpha, Infliximab có tác dụng gắn với những phần tử TNF-alpha trong máu và tổ chức người bệnh không cho TNF-alpha gắn với thụ thể TNF-alpha hoạt động Từ đó, TNF alpha không kích thích các tế bào sản sinh cytokin tiền viêm IL-1, IL-6, IL-8 là nguyên nhân viêm tổ chức liên kết gặp trong bệnh Lupus ban đỏ hệ thống

Liều dùng: 5mg/kg/ngày bằng đường truyền tĩnh mạch tại tuần 0-2-6, 10

và tiếp theo mỗi 6-8 tuần

Tác dụng phụ: Nôn, buồn nôn, khó thở, đau họng, đau ngực, sưng nề mặt, hoa mắt, đau đầu, mày đay.[13]

- Cơ chế tác dụng: Cơ chế tác dụng của thuốc trong điều trị bệnh lupus

vẫn chưa rõ, nhưng người ta giả thiết rằng thuốc có tác dụng làm ổn định màng lysosom, ức chế giải phóng enzym lysosom, ức chế cytokin thúc đẩy quá trình viêm, thay đổi cân bằng acid- base của tế bào, do đó hạn chế khả năng hình thành kháng thể Thuốc còn làm giảm sự thấm của tia cực tím và ngăn cản tính hoạt hóa ánh sáng của ADN

Chỉ định: Thuốc có tác dụng không chỉ trên da mà còn có tác dụng đối với những triệu chứng toàn thân như sốt, đau khớp, gầy sút

hydroxychloroquin: Liều dùng 2 viên/ngày (400mg) hoặc 1 viên (200mg) chloroquin 200mg x 2 lần /ngày.[13]

1.5.2.2 Thuốc điều trị triệu chứng

Đây là một nhóm thuốc thường dùng điều trị bệnh khớp (đau khớp, viêm khớp) Thuốc thường được dùng phối hợp với liều thấp prednisolon hoặc methylprednisolon Bất lợi chính của thuốc là rối loạn tiêu hóa, loét dạ dày tá tràng, đôi khi xuất huyết tiêu hóa

Các thuốc thường dùng:

Các thuốc chống viêm giảm đau không steroid như aspirin, ibuprofen, Naproxen có hiệu quả tốt với các triệu chứng ở cơ và khớp

- Thuốc kháng sinh khi có nhiễm trùng

- Thuốc an thần nếu có tổn thương hệ thần kinh

- Thuốc hạ huyết áp nếu có tổn thương thận nặng

- Calci và vitamin D nếu có loãng xương

- Thuốc bao niêm mạc, antacid, ức chế bơm proton, ức chế thụ thể H2 nếu có loét dạ dày tá tràng

- Thuốc chống đông nếu có viêm tắc tĩnh mạch

1.5.3 Thuốc điều trị tại chỗ

Có nhiều loại thuốc được sử dụng trong điều trị tại chỗ

Thuốc làm dịu da: kem kẽm oxyd 10%

Corticosteroid: fucicort, eumovat, uniderm,

Thuốc ức chế miễn dịch: Thường dùng là tacrolimus 0,1% và pimecrolimus 1%

Bảng 1.2 Phân loại Corticosteroid dùng tại chỗ theo hiệu lực

betamethason dipropionat Lotion, 0.02%

triamcinolon acetonid Lotion, 0.1%

dexamethason sodium phosphat Kem, 0.1%

methylprednisolon acetat Kem, 0.25%

Bảng trên phân loại hoạt lực của cortiosteroid theo mức độ: Cực mạnh (I), mạnh (II, III), trung bình (IV,V) và yếu (VI, VII) Các thuốc hoạt lực cực mạnh thường được sử dụng để thay thế liệu pháp toàn thân khi tổn thương vẫn còn đáp ứng với điều trị tại chỗ, nhưng chỉ nên sử dụng trong thời gian càng ngắn càng tốt và hạn chế trên một diện tích da tối thiểu Nhóm VII là nhóm có hiệu lực thấp nhất nhưng cũng là nhóm an toàn khi sử dụng, thường được sử dụng cho những vùng da lớn hơn Nhóm có hiệu lực trung bình điều trị những tổn thương có viêm tế bào, có thể dùng ở mặt nhưng chỉ dùng trong thời gian ngắn

Cơ chế của các corticosteroid dùng tại chỗ trong điều trị chưa được nghiên cứu đầy đủ, có thể là do khả năng ức chế phospholipase A2 làm giảm nồng độ của acid arachidonic, prostaglandin và leukotrien ở da (hình 1) Các receptor của steroid cũng được tìm thấy trên bề mặt da Ngoài da corticosteroid còn có tác dụng ức chế quá trình phân bào nên làm giảm sự sinh sản của lớp biểu bì

1.6 Các nghiên cứu về SLE

1.6.1 Nghiên cứu trên thế giới

Các thử nghiệm có hiệu quả điều trị như corticoid liều Pulse, azathioprin, cyclophosphamid, mycophenylat Về kinh điển với bệnh hoạt động mức độ nhẹ và vừa điều trị chủ yếu bằng corticoid liều thấp phối hợp thuốc kháng sốt rét Tuy nhiên, hiệu quả kiểm soát bệnh cũng như tính an toàn khi dùng thuốc kéo dài còn là một vấn đề khó khăn

Năm 1965, Miescher and Riethmüller [48] lần đầu tiên dùng Methotrexat 50mg/tuần tiêm tĩnh mạch cho 10 bệnh nhân SLE có đau khớp, dát đỏ và viêm mạch xuất huyết: các triệu chứng giảm nhanh trong vòng 1-2 tuần

Năm 1988, Rothenberg dùng methotrexat liều 7,5mg/tuần đường uống ở

10 bệnh nhân biểu hiện da, khớp, thần kinh, thận kháng corticoid thấy 7/10 bệnh nhân có cải thiện và giảm liều corticoid có ý nghĩa [54]

1.6.2 Nghiên cứu tại Việt Nam

Các nghiên cứu về bệnh SLE từ những năm trước 1970, y văn trong nước hầu như chưa có công bố tài liệu nào về bệnh SLE [18] Từ 1974 đến

1990 rải rác một số nghiên cứu cũng như tài liệu sách giáo khoa được dịch từ tài liệu nước ngoài đưa vào giảng dạy tại các trường đại học y khoa như: Lê Kinh Duệ và Đỗ Trung Phấn nghiên cứu vai trò T ức chế trong bệnh SLE, Hoàng Nguyên Dực khảo sát các bệnh nhân SLE nhằm tìm những tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh này Nguyễn Xuân Sơn [19] tổng kết lâm sàng và điều trị bệnh SLE tại Hải Phòng trong 20 năm từ 1974 đến 1994 nhằm đưa ra phương án chẩn đoán, quản lý và điều trị bệnh SLE ở mức độ tuyến tỉnh, tuy nhiên các nghiên cứu vẫn chưa toàn diện, chưa chủ động và tản mát, thụ động

Các nghiên cứu những năm gần đây về bệnh SLE đã được chú ý toàn diện hơn, tập trung chuyên sâu vào từng lĩnh vực, cụ thể như: các nghiên cứu

về các tự kháng thể ở mức độ phân tử trong bệnh SLE của Nguyễn Quốc Tuấn (1991) [22], Phạm Đăng Khoa (2008) [16] Các nghiên cứu về tình hình đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh SLE của Nguyễn Thị Thảo [20], Hoàng Châm Anh [2], một số nghiên cứu về khảo sát tình hình sử dụng thuốc điều trị bệnh SLE như Trần Thu Hiền (2004) [15], Nguyễn Thị Mai Anh (2008) [1]

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Các bệnh nhân được chẩn đoán xác định Lupus ban đỏ hệ thống được theo dõi điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Da liễu Trung ương, thời gian từ tháng 11/2013 đến tháng 5/2014

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

Theo tiêu chuẩn chẩn đoán SLE năm 1997 của hội Thấp khớp học Hoa

Kỳ (ACR) gồm 11 tiêu chuẩn:

6/ Viêm màng tim, màng phổi

7/ Tổn thương thận: Protein niệu > 0,5g/24h hoặc nước tiểu có hồng cầu, Hemoglobin, trụ hạt hoặc có hội chứng thận hư

8/ Tổn thương thần kinh, tâm thần (không có nguyên nhân khác)

9/ Rối loạn về máu:

Thiếu máu tan máu có tăng hồng cầu lưới, hoặc:

+ Giảm bạch cầu dưới 4 G/l

+ Giảm lympho dưới 1,5 G/l

+ Giảm tiểu cầu dưới 100 G/l

10/Rối loạn miễn dịch:

+ ANA, kháng thể kháng chuỗi kép DNA

Bệnh nhân được chẩn đoán xác định là SLE khi có từ 4 tiêu chuẩn trở lên trong tiền sử bệnh và tại thời điểm thăm khám

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Các bệnh nhóm collagen nhưng không phải là SLE như: viêm bì cơ, xơ

cứng bì, viêm nút quanh động mạch, hội chứng Overlab

- Những bệnh nhân SLE sau khám phải nhập viện điều trị Bệnh nhân bỏ điều trị, chuyển viện

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Phương pháp chọn mẫu

- Nghiên cứu theo phương pháp mô tả cắt ngang

- Các bệnh nhân tiến cứu phù hợp với tiêu chuẩn chọn bệnh nhân và tiêu chuẩn loại trừ

- Theo bác sĩ trong các lần khám bệnh và tái khám để theo dõi các biểu hiện bệnh, sự dùng thuốc, các tác dụng không mong muốn của thuốc (nếu có) Thu thập số liệu bệnh nhân bằng cách lấy bệnh án tương ứng của bệnh nhân vào theo dõi điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Da liễu Trung ương từ tháng 11/2013 đến tháng 5/2014 được chẩn đoán xác định SLE

- Trên từng bệnh nhân thu thập thông tin vào phiếu khảo sát bệnh nhân SLE (phụ lục)

2.2.2 Nội dung nghiên cứu

2.2.2.1 Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu

- Đặc điểm về tuổi, giới tính

- Thời gian mắc bệnh

- Triệu chứng đầu tiên của bệnh

- Các biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng xếp theo 11 tiêu chuẩn chẩn đoán của ACR -1997

- Các biểu hiện lâm sàng khác

2.2.2.2 Sử dụng thuốc trong điều trị bệnh SLE

- Tỷ lệ các nhóm thuốc dùng điều trị toàn thân

- Sử dụng thuốc theo phác đồ điều trị bệnh SLE

- Sử dụng corticoid trong điều trị

- Sử dụng thuốc ức chế miễn dịch

- Thuốc kháng sốt rét tổng hợp

- Sử dụng các thuốc điều trị triệu chứng

- Sử dụng thuốc bôi ngoài da

- Đánh giá hiệu quả điều trị dựa vào các triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng qua các lần khám lại

Xét nghiệm miễn dịch ANA, anti ds-DNA

- Đánh giá tác dụng không mong muốn:

Dựa trên các triệu chứng lâm sàng

Dựa trên các chỉ số xét nghiệm lâm sàng về chức năng gan (GPT, GOT), chức năng thận (ure, creatinin)

- Các tương tác thuốc được tra cứu theo địa chỉ truy cập online http://w.w.w Medscape.com có tham khảo thêm Dược thư Quốc gia Việt Nam của Bộ Y tế tái bản năm 2012 Tương tác thuốc được phân loại theo mức độ nghiêm trọng do tương tác gây ra, có 3 mức độ:

Mức độ 3: Nghiêm trọng, sử dụng thay thế

Mức độ 2: Đáng kể giám sát chặt chẽ

Mức độ 1: Nhẹ

2.3 Xử lý số liệu nghiên cứu

Các số liệu thu thập được lưu trữ và các phép toán thống kê được thực hiện với sự trợ giúp của phần mềm SPSS 16.0 for Windows

Các số liệu định tính được biểu hiện dưới dạng tỷ lệ %

Các số liệu định lượng được biểu hiện dưới dạng trung bình ± độ lệch chuẩn

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu

Chúng tôi tiến hành nghiên cứu trên 125 bệnh nhân tại khoa Khám bệnh Bệnh xác định là SLE với 4 tiêu chuẩn trở lên trong 11 tiêu chuẩn chẩn đoán của hội Thấp khớp học Hoa Kỳ Kết quả nghiên cứu về đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu như sau:

3.1.1 Phân bố bệnh nhân theo giới, tuổi

Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo giới, tuổi (n = 125)

- Tỷ lệ nữ mắc SLE gấp 9 lần nam (90,4 % so với 9,6 %)

- Tuổi mắc bệnh nhiều nhất là nhóm tuổi 20-29, chiếm tỷ lệ 34,4%, nhóm tuổi 30-39 với tỷ lệ 18,4%, nhóm tuổi 40-49 chiểm tỷ lệ 15,2%, nhóm tuổi < 20 tuổi chiếm tỷ lệ 20,8%, nhóm tuổi 50 -59 chiếm tỷ lệ 8%, ít nhất là nhóm tuổi > 60 tuổi với tỷ lệ 1,6%

3.1.2 Thời gian mắc bệnh SLE

Bảng 3.2: Phân bố bệnh nhân theo thời gian mắc bệnh

Thời gian mắc bệnh của bệnh nhân SLE dưới 1 năm với tỷ lệ 39,2%, từ

1 đến 2 năm 22,4%, tỷ lệ bệnh nhân tới khám giảm dần với khoảng thời gian mắc bệnh tăng dần Bệnh nhân mắc bệnh trên 5 năm tới khám với tỷ lệ thấp nhất 18,4%

3.1.3 Triệu chứng đầu tiên của bệnh

Bảng 3.3: Triệu chứng đầu tiên của bệnh (n = 125)

6 Sốt, mệt mỏi + Tổn thương da, niêm mạc + khớp 3 2,4

Nhận xét: Có 81,5% bệnh nhân SLE đến khám khi được hỏi về triệu

chứng đầu tiên của bệnh trả lời là biểu hiện ở da, niêm mạc; 36,0% bệnh nhân bắt đầu bệnh với triệu chứng ở khớp và 7,2 % khới phát bệnh có biểu hiện mệt mỏi Có những bệnh nhân đồng thời có các biểu hiện trên khi phát bệnh

3.1.4 Các biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng xếp theo 11 tiêu chuẩn chẩn đoán của ACR -1997

Bảng 3.4: Các biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng xếp theo 11 tiêu chuẩn

chẩn đoán của ACR -1997 (n = 125)

34

4

34

27,2 3,2 27,2

9

Rối loạn về máu Bạch cầu < 4000/mm3

Lympho < 1500/mm3 Tiểu cầu < 100000/mm3

Nhận xét: Bảng 3.4 cho thấy:

Các biểu hiện như cao nhất là ban đỏ cánh bướm 81,6%, nhạy cảm ánh sáng chiếm tỷ lệ 84%, ANA dương tính 83,2%, anti ds-DNA 78,4% Các rối loạn về khớp (viêm khớp), về máu cũng chiếm tỉ lệ khá cao (65,6% và 56,8%) Các rối loạn về thận và loét miệng chiếm tỉ lệ ít hơn (27,2% và 28,0%)

3.1.5 Các biểu hiện lâm sàng khác

Các biểu hiện lâm sàng khác ở bệnh nhân SLE cũng rất đa dạng Sốt gặp

ở 16,8 % bệnh nhân SLE đến khám, mệt mỏi gặp ở 44,8%, tăng huyết áp gặp ở 9,6%, đau khớp 30,4%, biểu hiện tiêu hóa (tiêu chảy, đầy bụng, khó tiêu) gặp ở 6,4%, và khó thở gặp ở 8,0%

3.2 Sử dụng thuốc trong điều trị SLE tại Bệnh viện Da liễu Trung ƣơng 3.2.1 Tỷ lệ các thuốc dùng điều trị toàn thân

Tỷ lệ các nhóm thuốc được tính dựa vào số lần gặp của nhóm thuốc đó trong tổng số bệnh nhân điều trị Nếu trong đợt điều trị mà gặp nhiều thuốc trong một nhóm thuốc thì vẫn chỉ tính là một lần gặp Kết quả khảo sát về các nhóm thuốc dùng trong điều trị SLE cụ thể như sau

Bảng 3.6: Tỷ lệ các thuốc dùng điều trị

Thuốc điều trị

Trước điều trị

tỷ lệ lớn trước điều trị 81,6 % đến 76% sau điều trị 1 tháng, 100 % bệnh nhân được dùng thuốc hỗ trợ điều trị như vitamin, bổ gan, chống loãng xương, điều hòa miễn dịch Thuốc ức chế miễn dịch được dùng với tỷ lệ thấp từ 14,4% đến 8,0% Sau điều trị 02 tháng và 03 tháng, 100% bệnh nhân được sử dụng GC và các thuốc hỗ trợ khác, tỷ lệ bệnh nhân dùng thuốc chống sốt rét tổng hợp từ 56,4 % đến 64%, thuốc ức chế miễn dịch từ 8,0 % đến 12,7% Tỷ lệ bệnh nhân

sử dụng thuốc chống loét dạ dày khá cao từ 76% đến 81,8%