Nghiên cứu hiệu quả điều trị dọa đẻ non của atosiban tại bệnh viện phụ sản trung ương

Việc sử dụng các thuốc giảm co để ức chế sự co bóp của tử cung là phương pháp được áp dụng rộng rãi hiện nay trong điều trị dọa đẻ non.. Theo các nghiên cứu lâmsàng có đồi chứng, thuốc c

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đẻ non là vấn đề quan tâm hàng đầu của gia đình, xã hội và các cơquan y tế trên thế giới đặc biệt là ở các nước đang phát triển §Î non nh×nchung chiÕm kho¶ng 5 – 15% tæng sè nh÷ng trêng hîp sinh[23] Theo nghiên cứu của tổ chức Y tế thế giới, 50% tử vong sơ sinh và70% tổn thương di chứng thần kinh là do non tháng [1] Cũng theo tác giảMonika – 2010, đẻ non không những để lại hậu quả khá nghiêm trọng về saucho trẻ mà còn gây tốn kém cho việc chăm sóc đặc biệt một trẻ sơ sinh nontháng [1] Trẻ sinh non đối diện với các bệnh lý nghiêm trọng như hội chứngsuy hô hấp, xuất huyết não thất, viêm ruột hoại tử, chậm phát triển tâm thầnkinh, bại não, bệnh lý phối hợp mạn tính, các rối loạn bệnh lý dạ dày ruột, thịlực và điếc bẩm sinh [2] Việc phát hiện, điều trị chuyển dạ đẻ non nhằm làmgiảm tỷ lệ tử vong, mắc bệnh ở trẻ sơ sinh, giảm gánh nặng cho gia đình và xãhội [3]

Tại Việt Nam, tỷ lệ đẻ non gia tăng nhanh trong nhiều năm trở lại đây.Theo báo cáo của Bộ Y tế năm 2011, tỷ lệ trẻ đẻ non / nhẹ cân chiếm 19%trong mô hình bệnh tật của trẻ sơ sinh; tỷ lệ tử vong sơ sinh chiếm 59% số tửvong trẻ dưới 5 tuổi và 70,4% tử vong ở trẻ dưới 1 tuổi, theo Hôi Phụ sản ViệtNam 2016

Cơn co tử cung là động lực của cuộc chuyển dạ Vì vậy, trong điều trịchuyển dạ đẻ non, việc cắt cơn co tử cung được xem là một biện pháp có thểgiúp kéo dài thai kỳ, nhất là trong vòng 48 giờ đầu tiên [2] Mục tiêu là để cóthời gian cho mũi tiêm corticoid có tác dụng và / hoặc có đủ thời gian đểchuyển thai phụ đến các cơ sở y tế có các phương tiện hồi sức sơ sinh chuyểnsấu [3], [4] Việc sử dụng các thuốc giảm co để ức chế sự co bóp của tử cung

là phương pháp được áp dụng rộng rãi hiện nay trong điều trị dọa đẻ non Cácloại thuốc phổ biến bao gồm: Spasfon, Magnesium sulfate, Béta – mimetics

(Salbutamol)…tuy có hiệu quả nhưng lại nhiều tác dụng phụ làm cho việcđiều trị có thể gián đoạn hoặc không có kết quả Theo các nghiên cứu lâmsàng có đồi chứng, thuốc chẹn kênh canxi (Nifedipin) và thuốc đối kháng vớioxytocin (Atosiban) hiện nay được xem là lựa chọn đầu tay đối với các nhàlâm sàng trong điều trị dọa đẻ non và chuyển dạ đẻ non [5], [6] Chất đốikháng với oxytocin vẫn được ưu tiên sử dụng vì tính hiệu quả, an toàn đối vớisản phụ và thai nhi khi dùng kéo dài, đặc biệt trên các trường hợp song thai[6], [7], [8]

Tại Việt Nam thời gian gần đây Atosiban, biệt dược là Tractocile, đãđược sử dụng rộng rãi tại các bệnh viện trong điều trị chuyển dạ đẻ non Tuynhiên mới có rất ít nghiên cứu được tiến hành để đánh giá hiệu quả của thuốc.Theo Phan Hà Minh Hạnh, atosiban giúp trì hoãn chuyển dạ đẻ non ở 94,5%trường hợp sau 48h và 89,2% trường hợp sau 7 ngày điều trị Atosiban bắtđầu được đưa vào phác đồ điều trị dọa đẻ non tại bệnh viện phụ sản trungương từ năm 20? Từ đó tới nay vẫn chưa có nghiên cứu nào đánh giá tácdụng của thuốc được tiên hành tại bệnh viện Xuất phát từ nhu cầu thực tiễn

trên chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu hiệu quả điều trị dọa đẻ non của atosiban tại bệnh viện Phụ sản Trung ương”

Với hai mục tiêu:

1 Đánh giá hiệu quả của Atosiban trong điều trị dọa đẻ non.

2 Nhận xét về các tác dụng phụ của thuốc.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đặc điểm của đẻ non

1.1.1 Định nghĩa đẻ non

Từ trước tới nay đã có nhiều tác giả đưa ra các định nghĩa khác nhau về

đẻ non Đa số các tác giả đều dựa vào ngày đầu tiên của kỳ kinh cuối cùng và/hoặc trọng lượng của thai sau khi sinh

Theo Copper: đẻ non là cuộc đẻ diễn ra từ 20 tuần đến dưới 37 tuần [32].Theo Cnattingius: đẻ non là cuộc đẻ diễn ra trước khi hết 36 tuần [31].Năm 1961 WHO định nghĩa: đẻ non là trẻ đẻ ra có trọng lượng dưới

2500 gr và có tuổi thai dưới 37 tuần [57], hiện nay là trẻ đẻ ra có tuổi thai từ

22 đến dưới 37 tuần

Ở Việt Nam trước đây đẻ non được tính từ 28 đến 37 tuần, hiện naytheo “Hướng dẫn chuẩn quốc gia về các dịch vụ Chăm sóc Sức khoẻ Sinhsản” của Bộ Y tế đẻ non được tính từ tuổi thai từ 22 tuần đến dưới tuần 37 [4]

1.1.2 Tỷ lệ đẻ non ở Việt Nam và một số nước.

Tỷ lệ đẻ non phụ thuộc vào trình độ dân trí, cơ sở vật chất và các trangthiết bị y tế, trình độ của thầy thuốc của từng vùng, từng quốc gia và tuỳ từngđiều kiện kinh tế xã hội Nói chung đẻ non vẫn là một vấn đề phức tạp

Theo tác giả Cnattingius và cộng sự nghiên cứu tại Thụy Điển từ năm

1983 – 1988 tỷ lệ đẻ non là 5,6% [31]

Theo Michael T Parson và cộng sự thì đẻ non chiếm khoảng 7% - 10%

và chiếm 75% tỷ lệ mắc bệnh và tử vong trẻ sơ sinh [52]

Theo Ancel P.Y đẻ non chiếm tỷ lệ khoảng7% trong năm 1998 [69].Theo Moor và cộng sự nghiên cứu từ năm 1980 - 1984 tỷ lệ đẻ non từ6,9% - 10,4% [53]

Ở Châu Âu nói chung tỷ lệ đẻ non chiếm khoảng 5,8% [42]

Theo Nguyễn Viết Tiến và Phạm Thị Thanh Hiền tại Viện BMTSS năm

Theo Mai Trọng Dũng tỷ lệ đẻ non năm 2003 - 2004 là 8,6% [6]

1.1.3 Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ.

Mặc dù đã có nhiều nghiên cứu nhưng chúng ta vẫn chưa biết rõ vềnguyên nhân của đẻ non Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ gây đẻ nonthường đề cập đến là:

1.1.3.1 Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ về phía mẹ.

- Tuổi của mẹ: tuổi của mẹ không phải là nguyên nhân chính gây đẻnon, tuy nhiên nếu tuổi của mẹ dưới 20 tuổi hoặc trên 35 tuổi thì nguy cơ đẻnon tăng lên [10], [21], [25]

Theo nghiên cứu của Trần Thị Tuất tỷ lệ đẻ non ở nhóm tuổi dưới 20 là35,48% và tỷ lệ ở nhóm tuổi trên 35 là 13,19% [25]

Trong nghiên cứu của Trần Quang Hiệp thì tỷ lệ ĐN ở nhóm tuổi dưới

Các bệnh nhiễm khuẩn cấp tính gây sốt như nhiễm vius, vi khuẩn, ký sinhtrùng dễ gây kích thích tử cung co bóp do sự tăng cao của prostaglandin [25], [36].

Các bệnh nội khoa mãn tính hoặc các bệnh lý do thai nghén gây ra nhưtăng huyết áp, bệnh tim, thiếu máu, tiền sản giật cũng là nguy cơ gây đẻ non

do bất ổn về phía mẹ hoặc về phía thai Theo nghiên cứu của Gracia tỷ lệ đẻnon ở thai phụ có tăng huyết áp chiếm tới 59,7% [38] Ngoài ra tử cung cũng

dễ bị kích thích do những viêm nhiễm tại chỗ như viêm ruột thừa, abscesthành bụng

Các sang chấn về tinh thần hay cơ học [10], [11], các sang chấn trựctiếp hay gián tiếp trong phẫu thuật đặc biệt là phẫu thuật tại ổ bụng đều làmtăng nguy cơ đẻ non [36]

- Nguyên nhân về sản khoa:

Những phụ nữ có tiền sử đẻ non thì nguy cơ đẻ non ở những lần có thaitiếp theo cao hơn [10] Có nhiều nguyên nhân để lý giải điều này trong đó cónhững bất thường về giải phẫu và chức năng của hệ sinh dục: tử cung nhi tính,

tử cung có u xơ, tử cung dị dạng, hở eo tử cung, rối loạn chức năng buồngtrứng làm giảm tiết progesteron

Sảy thai muộn hay thai chết lưu cũng là một trong những yếu tố nguy

cơ làm tăng sảy thai và đẻ non cho những lần thai sau [7]

Theo nghiên cứu của Trần Quang Hiệp những phụ nữ có tiền sử ĐNmột lần thì nguy cơ ĐN tăng gấp 2,34 lần so với những người không có tiền sử

ĐN [10] Còn theo Meis và cộng sự những phụ nữ có tiền sử ĐN thì nguy cơ ĐN

ở lần tiếp theo là 1,84 lần so với những người không có tiền sử ĐN [51]

- Tình trạng kinh tế - xã hội: những phụ nữ có điều kiện kinh tế thấpkhông được chăm sóc trước sinh đầy đủ, những người có trình độ văn hoáthấp, hoạt động hoặc làm việc nặng nhọc thường xuyên thì có nguy cơ caohơn các đối tượng khác Tình trạng thất nghiệp, nghề nghiệp không ổn định,

những phụ nữ không có chồng hay không có sự quan tâm của gia đình thìnguy cơ ĐN cũng tăng lên [15], [36].

Theo Simpson những người lao động chân tay có nguy cơ ĐN cao gấp

2 đến 3 lần so với những người làm việc văn phòng Những người có cường

độ làm việc trên 40 giờ một tuần có nguy có ĐN cao gấp 1,7 lần so với nhữngngười có số giờ lao động ít hơn [62]

Thói quen hút thuốc và lạm dụng thuốc: chất nicotin có trong khóithuốc lá kích thích các hạch giao cảm, trung tâm vận mạch và các cơ trơn làmcho các cơ trơn tăng nhu động trong đó có cơ tử cung làm tử cung bị kíchthích gây cơn co [14] Theo nghiên cứu của Cnattingius và cộng sự thấy rằng

tỷ lệ ĐN ở những bà mẹ hút thuốc hàng ngày tăng gấp 1,6 lần so với những bà

mẹ không hút thuốc Đồng thời tỷ lệ sinh ra những đứa trẻ cân nặng thấp cũngtăng gấp 2,4 lần ở những bà mẹ hút thuốc hàng ngày so với những bà mẹkhông hút thuốc [31]

1.1.3.2 Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ về phía thai.

- Đa thai: làm cho tử cung căng dãn quá mức dẫn đến chuyển dạ ĐN[1], [36]

Trong nghiên cứu của Nguyễn Văn Phong tỷ lệ ĐN của những thai phụ

đa thai là 24,25% lớn hơn nhiều so với tỷ lệ đẻ non của những thai phụ có mộtthai là 6,32% [21]

- Thai dị dạng: thai vô sọ, não úng thuỷ, bụng cóc, tam bội thể 18…thường kèm theo đa ối gây ĐN [1], [11], [36]

- Có thai sau thụ tinh nhân tạo, có thai sau chuyển giao tử vào vòi tửcung: tuy nhiên người ta chưa giải thích được nguyên nhân tại sao trongnhững trường hợp này lại có tỷ lệ ĐN cao hơn Theo Creasy, tỷ lệ ĐN của thaiIVF là 27,8% trong đó IVF đa thai có tỷ lệ ĐN là 61,1% cao hơn rất nhiều so

với thai nghén thường hay thai nghén do các biện pháp hỗ trợ sinh sản khác[9], [33].

1.1.3.3 Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ về phía phần phụ của thai.

- Đa ối: đa ối làm tử cung căng dãn quá mức làm tăng nguy cơ ĐN[36] Đặc biệt là đa ối cấp chiếm 0,4 - 1,6% thai nghén và 1/3 các trường hợp

đa ối cấp có chuyển dạ ĐN

- Ối vỡ non, ối vỡ sớm, rỉ ối: là nguyên nhân hay được đề cập đến gầnđây Ối vỡ non chiếm 30% các cuộc chuyển dạ [1], [30] Ối vỡ non làm tăngnguy cơ đẻ non gấp 3,46 lần

- Nhiễm khuẩn ối: tuy chưa biết chính xác được tỷ lệ của nhiễm khuẩn

ối trong các trường hợp phát sinh chuyển dạ đẻ non nhưng khoảng 1/3 cáctrường hợp ĐN phối hợp với nhiểm trùng ối mãn tính [57], [30]

- Rau tiền đạo: gây chảy máu trong ba tháng cuối của thai kỳ đặc biệt lànhững trường hợp chảy máu nhiều phải chấm dứt thai kỳ sớm [9], [11]

1.1.3.4 Không rõ nguyên nhân.

Có trên 50% các cuộc chuyển dạ ĐN là không tìm thấy nguyên nhân [1].Chính vì vậy mà việc phòng và điều trị đẻ non là một việc làm cấp bách và làvấn đề hết sức nan giải

1.1.4 Cơ chế bệnh sinh của chuyển dạ đẻ non.

Cơ chế bệnh sinh của chuyển dạ đẻ non rất phức tạp, cho tới nay chưa cómột cơ chế nào có thể giải thích một cách chuẩn xác nhất về ĐN Có nhiều giảthuyết được đưa ra và trong số đó có một số giả thuyết thường được đề cập tới là:

1.1.4.1 Thuyết cơ học.

Người ta cho rằng chuyển dạ đẻ xảy ra là do sự căng dãn quá mức của

tử cung Các trường hợp như đa ối, song thai, tử cung nhi tính đều dễ phátsinh chuyển dạ ĐN và thực tế cũng đã chứng minh điều này

1.1.4.2 Thuyết Prostaglandin (PG).

PG được tổng hợp ngay tại màng của tế bào [25] PG có hai tác độnglên cơ tử cung:

- Chúng có tác dụng tăng cường mối liên kết giữa các sợi cơ ở các vị trí nối

- Chúng kích thích dòng calci đi vào trong tế bào và kích thích giảiphóng calci từ các lưới tương tự

Các prostaglandin những chất có thể thay đổi hoạt tính co bóp của cơ tửcung Sự sản xuất PGE2 và PGE2ỏ tăng dần trong quá trình thai nghén và đạttới giá trị cao trong nước ối và màng rụng trong cơ tử cung vào lúc bắt đầuchuyển dạ Đẻ non xuất hiện khi nồng độ PG tăng cao Có nhiều nguyên nhânlàm cho PG tăng cao như hậu quả của các phản ứng viêm, hoặc do dùngthuốc Người ta có thể gây chuyển dạ ở bất kỳ tuổi thai nào bằng cách tiêm

PG PG làm chín muồi cổ tử cung do tác dụng lên chất collagen của cổ tửcung Mặt khác người ta cũng có thể ức chế chuyển dạ bằng cách sử dụng cácthuốc ức chế tổng hợp các PG trong điều trị doạ đẻ non [11], [30]

1.1.4.3 Thuyết estrogen và progesteron

Estrogen là một hormon có tác dụng làm phát triển cơ tử cung, đồngthời nó cũng có tác dụng làm tăng đáp ứng của cơ TC với oxytocin Trong khi

đó progesteron có tác dụng làm giảm đáp ứng của oxytocin lên cơ TC

Trong quá trình thai nghén estrogen và progesteron tăng dần theo một

tỷ lệ nhất định Progesteron giảm đột ngột trước khi chuyển dạ vài ngày làmthay đổi tỷ lệ giữa estrogen và progesteron điều này được coi như là tác nhângây chuyển dạ [12], [30]

1.1.4.4 Vai trò của oxytocin.

Oxytocin là một hormon của vùng dưới đồi có tác dụng co cơ tử cung.Người ta đã xác định được sự tăng tiết oxytocin ở thuỳ sau tuyến yên củangười mẹ trong chuyển dạ đẻ và đạt mức tối đa khi rặn đẻ

Theo Reece E.A và cộng sự, truyền oxytocin có thể gây chuyển dạ khithai nghén gần đủ tháng Mức oxytocin trong máu mẹ tăng ít ở trước và tronggiai đoạn I của chuyển dạ, nó chỉ tăng nhiều ở giai đoạn II và sau đẻ.Oxytocin không có mặt ở những chỗ nối giữa những tế bào cơ TC để gây cơn

co TC, như vậy oxytocin không phải là chất đầu tiên để khởi phát chuyển dạ,

nó có thể là chất tạo lực cơn co tử cung Mức oxytocin ở động mạch rốn caohơn tĩnh mạch rốn và máu mẹ, điều này gợi ý rằng nguồn oxytocin đầuchuyển dạ có thể có nguồn gốc từ thai Số các thụ cảm thể oxytocin ở màng tếbào cơ TC tăng lên theo tuổi thai và tăng nhiều hơn khi chuyển dạ làm cho cơ

tử cung nhạy cảm hơn với oxytocin vì thế làm co cơ TC gây chuyển dạ Tómlại oxytocin không đóng vai trò quan trọng trong gây chuyển dạ đẻ mà chủyếu thúc đẩy quá trình chuyển dạ đang diễn ra [59]

1.1.4.5 Thuyết thần kinh.

Tử cung là một cơ quan chịu sự chi phối của hệ thần kinh thực vật.Người ta cũng cho rằng TC còn có một hệ thần kinh tự động, cơ tử cunggiống cơ tim và nó có thể tự hoạt động để điều khiển cơn co của nó

Chuyển dạ ĐN có thể phát sinh từ các phản xạ thần kinh sau nhữngkích thích trực tiếp hoặc gián tiếp, đặc biệt là các stress về tâm lý,

1.1.4.6 Thuyết nhiễm khuẩn.

Các sản phẩm của nhiễm khuẩn có thể kích thích tế bào sản xuất ra các

PG từ các phospholipid A2 (các chất này có trong lysosom, màng tế bào) Khiđược tổng hợp các PG gây ra cơn co tử cung và gây chuyển dạ [52] Nóichung các vi khuẩn gây ra viêm âm đạo, cổ tử cung đều có khả năng sinh raphospholipid A2 để tổng hợp ra PG từ màng rau

Cơ chế chuyển hoá acid amin tổng hợp thàh PGE2 bởi tế bào ối vàchuyển hoá bạch cầu từ acid amin ở nội sản mạc thành PGE2ỏ,chất trung giancytokin là chất bài tiết từ hệ thống miễn dịch của vật chủ với nhiễm khuẩn Ở

thai phụ chuyển dạ đẻ, cytokin là interleukine - 1õ (11 - 1) 11 - 6.TNF - ỏPAF Sản phẩm của vi khuẩn là các enzym như protease, mucinase vàcollagenase có thể xâm nhập vào màng rụng, màng ối và cổ tử cung làm suyyếu mô liên kết ở đây gây xoá mở sớm CTC, chuyển dạ đẻ non và ối vỡ sớm[30], [52].

1.2 Chẩn đoán doạ đẻ non.

Chẩn đoán dọa ĐN là một vấn đề rắc rối và khá phức tạp, từ việc đánhgiá các triệu chứng trong giai đoạn sớm đến khả năng kìm hãm cuộc chuyển

dạ khi nó đã xảy ra Vấn đề quan trọng là phải chẩn đoán sớm khi còn ở tronggiai đoạn tiềm tàng để việc điều trị đạt kết quả do vậy người ta không thểtránh được một số các trường hợp điều trị không cần thiết do không thể phânbiệt được đâu là chuyển dạ thật, đâu là chuyển dạ giả [1]

Trong hầu hết các nghiên cứu, các dấu hiệu của doạ ĐN thông thường

là đau bụng, ra máu âm đạo, ra dịch âm đạo Đánh giá bằng việc khám trựctiếp thấy có xuất hiện cơn co tử cung và có sự thay đổi của CTC qua nhiều lầnthăm khám liên tiếp [9], [13], [33] Theo Nghiên cứu của Iams và cộng sự có40% - 60% các trường hợp doạ ĐN có triệu chứng: đau bụng, đau lưng, đauvùng tiểu khung hoặc đau tức bụng; 13% có ra máu hoặc ra dịch hồng âm đạo

và 10% trường hợp xuất hiện từ khi thai được 34 tuần tuổi [41]

Sự xuất hiện của cơn co tử cung là một dấu hiệu và là động lực để cuộcchuyển dạ xảy ra, còn trong nghiên cứu của Bergella thì chỉ có 31% bệnhnhân điều trị có dấu hiệu này [28]

Phạm Thị Thanh Hiền, Nguyễn Viết Tiến nghiên cứu trong hai năm

1994 và 1995 tại BVPSTƯ thấy: số bệnh nhân có 2 triệu chứng cơ năng (đaubụng kèm theo ra máu hoặc đau bụng kèm theo ra dịch hồng âm đạo) chiếm14%, số bệnh nhân chỉ có một triệu chứng cơ năng như: đau bụng, ra máu, radịch hồng âm đạo chiếm khoảng 86% [9]

Theo tài liệu hướng dẫn chuẩn Quốc gia về các dịch vụ chăm sóc sứckhoẻ sinh sản ban hành năm 2007 [4] chẩn đoán doạ đẻ non dựa vào:

- Tuổi thai từ 22 tuần đến dưới tuần 37

- Tử cung phù hợp với tuổi thai

- Có cơn co tử cung gây đau bụng

- Cổ tử cung còn dài đóng kín

- Có thể ra máu hay chất nhầy hồng âm đạo

- Siêu âm thấy rau bám bình thường, tim thai đập đều

Tình trạng doạ đẻ non xảy ra từ tuần 22 đến dưới 37 tuần, là sự khởiđầu của chuyển dạ đẻ non và nó sẽ tiến triển tự nhiên theo hướng đẻ non nếukhông được điều trị

Chẩn đoán tuổi thai dựa vào ngày đầu tiên của kỳ kinh nguyệt cuốicùng, hoặc dựa vào kết quả siêu âm đặc biệt trong những tháng đầu của thời

kỳ thai nghén hoặc dựa vào đặc điểm của trẻ sơ sinh sau khi sinh Các phươngpháp X-quang, phân tích thành phần nước ối, phân tích thành phần nướctiểu để đánh giá tuổi thai ít được áp dụng

- Dựa vào ngày đầu của kỳ kinh nguyệt cuối cùng [3]: đó là thời điểm

mà các tác giả coi đó là ngày đầu tiên của thai kỳ mặc dù đó không phải làngày thụ thai, lý do là vì đặc điểm dễ nhớ của ngày này Đánh giá tuổi thaidựa vào ngày đầu tiên của kỳ kinh nguyệt cuối cùng chỉ được áp dụng chonhững thai phụ có chu kỳ kinh nguyệt đều và nhớ một cách chắc chắn

- Dựa vào siêu âm ước lượng tuổi thai [8]: đây là phương pháp cận lâmsàng đơn giản đang được sử dụng nhiều nhất để xác định tuổi thai Siêu âm có

ưu điểm là không gây hại cho mẹ và thai, có kết quả ngay và có thể thực hiệnđược nhiều lần

1.3 Thái độ xử trí.

Một bằng chứng rõ ràng rằng không phải tất cả các cuộc chuyển dạ xảy

ra đều dẫn đến đẻ non nếu chúng ta điều trị phù hợp và theo dõi một cách chặtchẽ Việc kéo dài thời gian sống của thai nhi trong tử cung phụ thuộc vàonhiều yếu tố như: tần số cơn co tử cung, cường độ cơn co tử cung, hiện tượngxoá mở cổ tử cung

Điều trị giữ thai là biện pháp được nghiên cứu và áp dụng nhiều nhất.Thuốc điều trị doạ ĐN thường tập trung vào việc cắt cơn co tử cung, và xuhuớng tiếp tục tìm kiếm các thuốc ngăn cản co cơ trơn theo cơ chế tác độngchọn lọc trên cơ trơn

1.3.1 Chế độ sinh hoạt, nghỉ ngơi.

Đóng vai trò rất quan trọng trong việc điều trị, chỉ riêng việc nghỉ ngơituyệt đối tại giường đối với sản phụ dọa ĐN cũng đã thành công trong việc ứcchế chuyển dạ tới 50% các trường hợp [5], [11] Tư thế nằm tốt nhất là nằmnghiêng trái để cải thiện tuần hoàn tử cung - rau

Ngoài ra trong một số trường hợp bệnh nhân quá lo lắng về tình trạngbệnh của mình thì có thể dùng thuốc an thần để giảm lo lắng Thường dùng lànhóm thuốc Diazepam với liều thấp và không được dùng kéo dài

1.3.2 Sử dụng thuốc giảm co.

Có rất nhiều thuốc đã và đang được áp dụng để làm giảm cơn co tửcung theo các cơ chế khác nhau Mỗi thuốc có liều lượng và cách sử dụngkhác nhau và đều có những ưu nhược điểm riêng Người ta có thể sử dụngđơn thuần một loại thuốc hoặc phối hợp nhiều loại thuốc để điều trị

1.3.2.1 Giảm co thắt cơ trơn: Spasfon [2]

Thành phần gồm có phloroglucinol (benzentrinol 1 - 3 - 5) và dẫn chấtmethyl hoá là trimethyl phloroglucinol (trimethoxy benzentrinol 1 - 3 - 5).Thuốc có tác dụng trực tiếp lên màng tế bào cơ trơn bằng cách ức chế enzym

phosphodiesterase trên một trương lực cơ tăng thái quá, do đó làm giảm calcitrong tế bào và gây dãn cơ.

Trong điều trị dọa đẻ non thuốc được dùng với liều uống 80mg 320mg/ngày, đường tiêm dùng 40mg - 12mg/ngày, có thể dùng đường tiêmtĩnh mạch hoặc tiêm bắp

-1.3.2.2 Các thuốc Betamimetic: là các thuốc β hướng giao cảm

* Ritodrin: có tác dụng ưu thế trên thụ cảm õ2 do đó thuốc có tác dụngtrực tiếp làm giãn cơ trơn của tử cung và của phổi

Cách dùng: dùng đường truyền tĩnh mạch đến khi cắt được cơn co thìdùng đường uống để duy trì

* Terbutalin: là dẫn xuất của phenylethylamine có tác dụng chọn lọc trên

thụ cảm O2 nên ức chế cơn co tử cung Thuốc được dùng bằng đường truyền tĩnhmạch

* Các loại Betamimetic khác gồm Orciprenaline, Nylidrine, Fenetrol,Heroprenaline đang được sử dụng rộng rãi nhiều nơi trên thế giới

* Salbutamol [5]:

- Tác dụng: kích thích chọn lọc lên thụ thể õ2 (có ở cơ trơn phế quản, cơ

tử cung, cơ trơn mạch máu), tác dụng trên thụ thể õ1 (có ở cơ tim) kém hơn rấtnhiều Do có tính chọn lọc đó mà với liều điều trị thông thường tác dụng củasalbutamol lên tim không nhiều Với liều điều trị thông thường có tác dụngkích thích chọn lọc lên thụ thể õ2 ởcác sợi cơ trơn của tử cung do đó làm giảmbiên độ, tần số và thời gian co cơ tử cung

- Tác dụng phụ:

+ Tuần hoàn: nhịp xoang nhanh ở mẹ hoặc ở thai, đánh trống ngực.+ Toàn thân: đổ mồ hôi, chóng mặt, bồn chồn, mất ngủ

+ Cơ xương: run (đặc biệt là run tay), chuột rút

+ Tiêu hoá: buồn nôn, nôn

+ Chuyển hoá: hạ kali máu, tăng đường huyết.

+ Phản ứng quá mẫn: nổi mày đay, phù, phù phổi

1.3.2.3 Thuốc đối kháng calci

Nồng độ calci ngoài tế bào lớn gấp 10000 lần trong tế bào Khi ở trạngthái nghỉ ngơi màng tế bào hầu như không thấm với calci Calci đi vào trong

tế bào qua các kênh nhờ vào quá trình vận chuyển tích cực Khi nồng độ calcitrong tế bào tăng lên sẽ kích thích tế bào giải phóng các PG và gây ra sự co

cơ [40]

Thuốc ức chế kênh calci có tác dụng trên các kênh có điện thế phụthuộc, ức chế dòng calci đi vào trong tế bào khi màng tế bào khử cực do đólàm giảm co cơ Đối với hệ tim mạch và hô hấp thuốc được ghi nhận là có tácdụng làm giãn mạch ở tuần hoàn ngoại biên và phổi Người ta thấy có sự giảmđáng kể sức cản động mạch trong khi hệ thống tĩnh mạch lại không thay đổi

và thuốc dường như chỉ có tác dụng ở bệnh nhân cao huyết áp Với nhữngngười có huyết áp bình thường và thể tích tưới máu bình thường thì thuốckhông có tác dụng thay đổi huyết áp Trên tử cung, các thuốc này được ghinhận tác dụng làm duỗi các sợi cơ trơn tử cung, làm giảm tần số biên độ,trương lực cơ bản của các cơn co tử cung Tác dụng này còn được thấy ngay

cả khi các cơn co được gây ra bởi oxytocin hay các PG [39]

- Magiesi sulfat: có tác dụng bằng cách ngăn sự khuyếch tán của calci

vào cơ tử cung do đó nồng độ calci trong tế bào thấp và cơ tử cung ở trạngthái nghỉ ngơi [2]

- Nifedipin.

Các thuốc chẹn kênh calci được sử dụng rộng rãi trong các bệnh lý vềtim mạch (tăng HA, đau thắt ngực đi kèm với bệnh xơ mỡ động mạch ), nócũng được dùng điều trị hạ áp trong các trường hợp tiền sản giật trong lĩnhvực sản khoa [70]

Cơ sở hoạt động của các thuốc ức chế calci trong điều trị doạ đẻ non:Các thuốc dihydropyridin ở đây là Nifedipin (biệt dược là Adalat) làm giảmdòng ion calci qua màng vào trong tế bào thông qua kênh calci chậm, có tácdụng duỗi các sợi cơ trơn mạch máu, cơ trơn tử cung và bàng quang Hiệuquả dãn mạch của thuốc này đã được chỉ ra ở mức độ tuần hoàn ngoại biên vàtưới máu phổi, người ta thấy có sự giảm rõ rệt ở sức cản động mạch trong khi

hệ thống tĩnh mạch lại không thay đổi [63] Điều này chứng minh cho việc sửdụng các thuốc ức chế calci với thể tích máu bình thường thì không làm thayđổi huyết áp một cách có ý nghĩa [64] Đây chính là lý do để hiện nay người

ta có thể sử dụng thuốc ức chế calci với liều lượng lớn nhằm giảm co màkhông sợ tụt huyết áp [43]

1.3.2.4 Một số loại thuốc khác

► Ethanol: có tác dụng ức chế sự phóng thích oxytocin từ tuyến yênnên ức chế cơn co tử cung Tuy nhiên khi so sánh với thuốc nhómBetamimetic thì có hiệu quả kém hơn và lại có nhiều tác dụng phụ trên mẹ vàthai hơn nên ít được sử dụng [2]

► Thuốc ức chế tổng hợp PG: các thuốc ức chế tổng hợp PG ngăn cảntổng hợp PG bằng cách ức chế enzym cyclooxygenase có tác dụng chuyển đổiacid arachidonic thành PG do đó làm giảm co tử cung Đây là nhóm thuốc họchống viêm non - steroid bao gồm: Asprin, Indomethacin, Naproxen Thuốc

có nhiều tác dụng phụ cho mẹ và nguy hiểm nhất có thể gây đóng ống độngmạch sớm ở thai [2], [20]

1.3.2.5 Thuốc đối kháng với oxytocin.

 THUỐC TRACTÓILE

Oxytocin được biết là có tác dụng thông qua cơ chế thần kinh tác độnglên màng tế bào để giải phóng ra calci Oxytocin cũng được hoạt động gián

tiếp để giải phóng ra Prostaglandin trong màng rụng và rau thai vì vậy nóđóng góp vào việc hình thành cơn co tử cung và sự chín muồi cổ tử cung.Atosiban là một peptide tổng hợp và là chất đối kháng cạnh tranh vớioxytocin ở người ở mức độ thụ thể

Cấu trúc hóa học

Atosiban có công thức phân tử là C43H67N11O12S2, tên hóa học là (3 mercaptopropanoic acid) - 2 -(O- ethyl -D-tyrosine)- 4 - L - threonine - 8 - L -ornithine – oxytocin và trọng lượng phân tử 993,5 Dalton

-Tính chất dược lực học

Ở chuột và chuột lang, atosiban đã được chứng minh là liên kết với cácthụ thể oxytocin, để giảm tần số các cơn co tử cung và trương lực của cơ tửcung, dẫn đến ức chế co bóp tử cung Atosiban cũng được chứng minh là liênkết với thụ thể vasopressin, do đó ức chế tác dụng của vasopressin Ở độngvật atosiban không thể hiện tác dụng tim mạch

Trong chuyển dạ đẻ non ở người, dùng atosiban với liều lượng khuyếncáo kháng lại sự co tử cung và làm bình ổn cho tử cung Khởi phát giãn tửcung sau khi dùng atosiban rất nhanh, các cơn co tử cung giảm đáng kể trong

vòng 10 phút để đạt được sự co bóp tử cung ổn định ( ≤ 4 cơn co / giờ) trong

12 giờ

Tính chất dược động học

Ở người khỏe mạnh không mang thai được truyền atosiban (10 đến 300microgam / phút trong 12 giờ), nồng độ trong huyết tương ở trạng thái ổnđịnh tăng tỷ lệ thuận với liều dùng

Độ thanh thải, thể tích phân bố và thời gian bán hủy được thấy là khôngphụ thuộc liều dùng

Ở những phụ nữ chuyển dạ đẻ non được truyền atosiban (300microgam / phút trong 6 đến 12 giờ), nồng độ trong huyết tương ở trạng thái

ổn định đạt được trong vòng một giờ sau khi bắt đầu truyền (có nghĩa là 438 ±

73 ng / ml, trong khoảng từ 298 đến 533 ng / ml)

Sau khi hoàn thành việc tiêm truyền, nồng độ trong huyết tương giảmnhanh chóng với thời gian bán hủy ban đầu (t α ) và thời gian bán hủy cuối(t β ) lần lượt là 0,21 ± 0,01 và 1,7 ± 0,3 giờ Trị số trung bình đối với độthanh thải là 41,8 ± 8,2 lít / giờ Trị số trung bình của thể tích phân bố là 18,3

± 6,8 lít

Liên kết với protein huyết tương của atosiban ở phụ nữ mang thai là 46 đến48% Người ta không biết liệu phần tự do ở cơ thể người mẹ và thai có khácnhau đáng kể hay không Atosiban không phân bố vào các tế bào hồng cầu.Atosiban đi qua rau thai Sau khi truyền 300 microgam / phút ở phụ nữmang thai khỏe mạnh, tỷ lệ nồng độ atosiban của thai nhi / mẹ là 0,12

 CHUYỂN HÓA VÀ THẢI TRỪ

- Hai chất chuyển hóa được xác định trong huyết tương và nước tiểu từnhững người tình nguyện Tỷ số của chất chuyển hóa chính M1 (des- (Orn 8 ,Gly-NH 2 9 ) - [Mpa 1 , D-Tyr (Et) 2 , Thr 4 ] -oxytocin) so với nồng độatosiban trong huyết tương là 1,4 sau 2 giờ và 2,8 khi kết thúc truyền Người

ta không biết liệu chất M1 có tích lũy trong các mô hay không Atosiban chỉđược tìm thấy với số lượng nhỏ trong nước tiểu, nồng độ nước tiểu của nóthấp hơn khoảng 50 lần so với M1 Tỷ lệ atosiban được loại bỏ trong phânkhông được biết đến Chất chuyển hóa chính M1 yếu hơn khoảng 10 lần sovới atosiban trong việc ức chế co bóp tử cung do oxytocin gây ra trong ốngnghiệm Chất chuyển hóa M1 được bài tiết qua sữa.

- Không có kinh nghiệm về điều trị atosiban ở bệnh nhân suy chức nănggan hoặc thận

- Không chắc atosiban ức chế các dạng tương tự (isoform) được chuyểnhóa qua cytochrom P450 ở gan ở người

- tuổi thai từ 24 đến 33 tuần đủ

- nhịp tim thai bình thường

Chống chỉ định

Tractocile không được sử dụng trong các điều kiện sau:

- Tuổi thai dưới 24 hoặc trên 33 tuần đủ

- Vỡ ối sớm ở thai > 30 tuần

- Thai chậm phát triển trong tử cung và nhịp tim thai bất thường

- Xuất huyết tử cung trước sinh cần phải sinh ngay

- Sản giật và tiền sản giật nặng cần phải sinh

- Thai chết trong tử cung

- Nghi ngờ nhiễm khuẩn trong tử cung

- Rau tiền đạo

- Rau bong non

- Bất kỳ tình trạng nào khác của mẹ hoặc thai nhi mà việc tiếp tục mangthai là nguy hiểm

- Quá mẫn cảm với (các) hoạt chất hoặc với bất kỳ thành phần nào của tádược.

- Trong trường hợp cơn co tử cung kéo dài trong khi điều trị bằngTractocile, nên xem xét liệu pháp thay thế

- Bảng sau đây cho thấy liều tiêm bolus đầy đủ sau đó là liều truyền:

Bước Liều dùng Tốc độ tiêm/truyền Liều Atosiban

- Không chắc là atosiban có liên quan đến tương tác giữa các thuốc được

chuyển hóa qua trung gian cytochrom P450 vì các nghiên cứu in vitro đã chỉ

ra rằng atosiban không phải là một cơ chất cho hệ thống cytochrom P450 vàkhông ức chế các enzyme của cytochrom P450 chuyển hóa thuốc

- Các nghiên cứu về tương tác thuố đã được thực hiện ở những tìnhnguyện viên nữ khỏe mạnh dùng labetalol và betamethasone Không có tương

tác liên quan đến lâm sàng được tìm thấy giữa atosiban và bethamethasonehoặc labetalol.

- Chưa có nghiên cứu nào về tương tác được thực hiện với các khángsinh, các alkaloid nấm cựa gà và các thuốc điều trị tăng huyết áp khác ngoàilabetalol

Tác dụng không mong muốn

- Các tác dụng không mong muốn có thể có của atosiban đối với người

mẹ đang dùng atosiban đã được mô tả trong các thử nghiệm lâm sàng Các tácdụng không mong muốn đã được ghi nhận nói chung là ít nghiêm trọng Tổng

số 48% trong số bệnh nhân được điều trị bằng atosiban có tác dụng khôngmong muốn

- Đối với trẻ sơ sinh, các thử nghiệm lâm sàng không cho thấy bất kỳ tácdụng không mong muốn cụ thể nào của atosiban Các tác dụng phụ ở trẻ sơsinh nằm trong phạm vi bình thường và tương đương với tỷ lệ tác dụng phụ ở

cả hai nhóm giả dược và nhóm dùng thuốc beta – mimetic

- Các tác dụng không mong muốn ở phụ nữ như sau:

Phân loại cơ quan

theo MedDRA

Rấtthườnggặp(≥10%)

Thường gặp(≥1 - <10%)

Khôngthường gặp(≥0,1 -

<1%)

Hiếmgặp(≥0,01-

<0,1%)

Rất hiếmgặp(<0,01%)

Rối loạn hệ thống

miễn dịch

Phản ứngquá mẫnRối loạn chuyển

hóa và dinh

Tăng đườnghuyết

nhanhRối loạn mạch

Rối loạn hệ sinh

dục và vú

Xuấthuyếttửcung,

đờ tửcungRối loạn toàn

thân và tại chỗ

ùng thuốc

Phản ứng tạichỗ tiêm

Sốt

1.3.3 Sử dụng corticoide [2], [23].

Corticoide là hormon tuyến thượng thận và có nhiều tác dụng đối vớitrẻ sơ sinh, sử dụng corticoide vào những tháng cuối của thai kỳ có tác dụnglàm giảm suy hô hấp đối với thai non tháng Cơ chế tác dụng của corticoide làtăng cường sản xuất surfactant thúc đẩy sự trưởng thành của các mô liên kết

Những trẻ sơ sinh với phổi non yếu có khuynh hướng phát triển hộichứng suy hô hấp Bệnh lý này thường gặp ở trẻ thiếu tháng và hầu như hiếmkhi xảy ra ở thai trên 38 tuần Đây là nguyên nhân tử vong thường gặp nhấtcủa trẻ thiếu tháng Nguyên nhân chính gây suy hô hấp là do thiếu chấtsurfactant trong phổi làm cho phổi giữ được thể tích khí dự trữ trong kỳ thở

ra, còn được gọi là bệnh màng trong Thông thường phổi đạt được sự trưởng

thành khi thai được 35 tuần Sử dụng corticoide giúp cho phổi thai nhi đượctrưởng thành tránh được bệnh màng trong, chỉ dùng cho những trường hợptuổi thai dưới 35 tuần.

Hiệu quả tối đa của corticoide đạt được trong vòng 24 - 48 giờ, do đócần cố gắng trì hoãn cuộc chuyển dạ ít nhất 24 giờ sau khi sử dụng thuốc này

1.4 Nguy cơ của trẻ sơ sinh non tháng.

- Bệnh lý hô hấp: là bệnh lý hay gặp đối với sơ sinh non tháng gây suy

hô hấp ở trẻ sơ sinh Nguyên nhân chính gây suy hô hấp là do thiếu chấtsurfactant trong phổi nên nhu phổi không giãn nở được, các phế nang tăngtính thấm, tổ chức kẽ dễ phù, các fibrin huyết tương dễ thoát mạch tràn vàotrong lòng phế nang Sau khi huyết tương rút đi, hồng cầu và fibrin đọng lạitrong lòng phế nang tạo ra màng trong

Tổ chức phổi quá non với đặc điểm là thành phế nang hẹp, mao mạch

ít, tổ chức liên kết nhiều cũng là một trong những nguyên nhân chính gây suy

hô hấp sơ sinh Đặc điểm của cơ quan hô hấp chưa trưởng thành làm cho phổikhó giãn nở, sự trao đổi khí bị hạn chế

Ở tuổi thai càng nhỏ, trọng lượng thai càng thấp tỷ lệ mắc bệnh càngcao Bệnh thường xuất hiện vài giờ đến vài ngày sau đẻ Trước đây bệnhthường gây tử vong 100%, nhưng ngày nay nhờ những tiến bộ về hồi sức sơsinh, máy thở giúp thở với áp lực dương tính và surfactant nhân tạo cũng nhưviệc vận chuyển nhanh chóng đến các trung tâm chuyên khoa nên tỷ lệ tửvong do bệnh lý này đã giảm bớt ở một số nước đã phát triển Riêng tại ViệtNam, tử vong cho bệnh này còn rất cao vì phương tiện còn nhiều thiếu thốn

Vì vậy sử dụng corticoide trước sinh nhằm tăng khả năng tổng hợp surfactantgiúp cho phổi thai nhi được trưởng thành để tránh được bệnh màng trong

- Nhiễm khuẩn: do chức năng miễn dịch kém nên trẻ non tháng dễ bịnhiễm trùng như: viêm phổi, nhiễm trùng huyết, viêm màng não nhất là viêm

ruột hoại tử Nguy cơ nhiễm khuẩn càng cao đối với những trẻ non tháng màtrong quá trình chuyển dạ có ối vỡ non, ối vỡ sớm Khi bị nhiễm trùng cáctriệu chứng lâm sàng thường không đặc hiệu, khó chẩn đoán, tử vong cao vìtrẻ dễ kháng thuốc.

- Xuất huyết: ở trẻ sơ sinh non tháng có sự thiếu hụt các yếu tố V, VIIđồng thời lượng prothrombin thấp do tổng hợp ở gan kém Nếu nồng độprothrombin giảm dưới mức bình thường 15% sẽ có xuất huyết ở nhiều cơquan phủ tạng như mắt, dạ dày, phổi, đường tiết niệu, biểu hiện bởi các triệuchứng đái máu, nôn ra máu gây thiếu máu cấp tính Trường hợp nặng gâyxuất huyết não khiến trẻ bị co giật, hôn mê và tử vong

- Rối loạn chuyển hoá: hạ calci huyết, hạ đường huyết: khi lượngglucose máu < 0,3 g/l Nguyên nhân là do sơ sinh non tháng ít dự trữglycogen ở gan, hệ thống enzym chuyển hoá chưa hoàn chỉnh làm cho sơ sinhkhó thích nghi với đời sống độc lập Nếu đã có triệu chứng lâm sàng rõ như

co giật, tím tái thì dễ để lại những di chứng thần kinh

- Vàng da: là bệnh lý hay gặp đối với sơ sinh non tháng, thiếu hoặc rốiloạn các enzym kết hợp Thường là vàng da do tăng bilirubin gián tiếp

1.5 Một số nghiên cứu về Atosiban trong điều trị doạ đẻ non.

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu.

Các sản phụ được chẩn đoán và điều trị doạ ĐN tại BVPSTƯ từ tháng7/2019 đến tháng 12/2019

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn mẫu nghiên cứu.

- Sản phụ từ 18 tuổi

- Đơn thai hoặc đa thai

- Tuổi thai từ 24 0/7 tuần – 33 6/7 tuần

- Được chẩn đoán dọa đẻ non với các tiêu chuẩn sau:

+ Có ≥ 1 cơn co tử cung / 10 phút, cường độ ≥ 30 mmHg và kéo dài ítnhất 30 giây

+ Cổ tử cung xóa ≥ 50%

+ Cổ tử cung mở ≤ 3 cm

- Nhịp tim thai bình thường

2.1.2 Các tiêu chuẩn loại trừ.

- Không tính chính xác được tuổi thai do:

+ Không nhớ chính xác kỳ kinh cuối cùng

+ Không được siêu âm trong 12 tuần đầu

- Chuyển dạ đẻ non thực sự: cổ tử cung mở > 3cm

- Thai chết lưu, thai có dị tật bẩm sinh…

- Bất thường về phần phụ của thai: ối vỡ, rau bong non, rau tiền đạo

- Nghi ngờ nhiễm khuẩn trong tử cung

- Các trường hợp thai kỳ cần chấm dứt : thai suy, tiền sản giật nặng, sảngiật, bệnhnlý nặng của mẹ mà việc tiếp tục mang thai là nguy hiểm

2.2 Phương pháp nghiên cứu.

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu.

Nghiên cứu được tiến hành theo phương pháp nghiên cứu tiến cứu mô

) (

.

ε

q p Z

Trong đó :

N: là số bệnh nhân cần nghiên cứu

p: là tỷ lệ thành công điều trị doạ đẻ non theo nghiên cứu của Phan HàMinh Hạnh

1,09,0(

1,09,096,

=

x

x N

N= 43 bệnh nhân