Nghiên cứu tín hiệu sinh học phân tử chung trong di căn não của bệnh nhân ung thư vú, u hắc tố và u lympho

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Di não chiếm tỉ lệ lớn chẩn đoán khối u sọ não, phát triển từ 20% trường hợp ung thư giai đoạn di căn, chủ yếu từ ung thư phổi (40%- 50%), ung thư vú (15%- 25%) u hắc tố (5%- 20%) [1], [2], [3] Sau 10 năm, tỉ lệ người mắc ung thư di não có xu hướng ngày tăng, nguyên nhân kiểm sốt ngày tốt vị trí di não phương pháp điều trị chống ung thư, hầu hết loại thuốc chống ung thư không qua hàng rào máu não [4] Ung thư di não có tiên lượng xấu, với thời gian sống thêm trung bình 15 tháng [3], [5], có khoảng 8% bệnh nhân sống sau năm [6] Điều trị ung thư di não nhiều hạn chế, chủ yếu dựa phẫu thuật xạ trị Hóa trị ung thư di não hiệu quả, phần lớn thuốc hóa chất vượt qua hàng rào máu não tồn não với nồng độ điều trị [4] Sự hiểu biết sinh học phân tử ung thư di não nhiều hạn chế, nguyên nhân việc sinh thiết tổn thương di não gặp nhiều khó khăn Nhiều nghiên cứu dấu ấn sinh học phân tử dự báo nguy di não bệnh nhân ung thư, đa phần nghiên cứu thực từ bệnh phẩm khối u nguyên phát Tuy nhiên, khối u nguyên phát không đồng mức độ tế bào mức độ phân tử [7], [8], có dòng tế bào u ác tính hơn, kháng với điều trị ban đầu thường chọn lọc phát triển di xa Những tế bào ung thư phần nhỏ khối u ngun phát, nhiên phân tích giải trình tự gen tập trung vào tế bào cần thực Các nghiên cứu giải trình tự gen bệnh phẩm di não bệnh nhân ung thư hạn chế Đa số nghiên cứu nghiên cứu đột biến gen, so sánh thay đổi biểu gen bệnh phẩm di não khối u nguyên phát bệnh nhân [8], [9], [10] Kết nghiên cứu chưa ứng dụng thực hành lâm sàng, nhiên khẳng định tính khơng đồng khối u ngun phát cần thiết nghiên cứu bệnh phẩm di Vì vậy, chúng tơi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu tín hiệu sinh học phân tử chung di não bệnh nhân ung thư vú, u hắc tố u lympho” với hai mục tiêu sau: Giải trình tự gen bệnh phẩm di bệnh nhân ung thư vú, u hắc tố, u lympho phân tích thơng tin sinh học nhằm mục đích xác định hay nhiều gen tăng giảm bộc lộ di não so với di não Nghiên cứu chức gen, vai trò gen tiên lượng nguy di não bệnh nhân ung thư vú, u hắc tố u lympho Chương TỔNG QUAN 1.1 DỊCH TẾ HỌC UNG THƯ VÚ, U HẮC TỐ VÀ U LYMPHO 1.1.1 Ung thư vú Dịch tễ học ung thư vú Ung thư vú loại ung thư có tỷ lệ mắc cao nguyên nhân gây tử vong đứng hàng đầu bệnh ung thư phụ nữ toàn cầu Năm 2012, 128.737 trường hợp tử vong ung thư vú ghi nhận châu Âu, 193.497 châu Á 45.563 trường hợp Bắc Mỹ (http://globocan.iarc.fr) Tỷ lệ mắc bệnh thay đổi vùng miền giới với tỷ lệ mắc cao Bắc Mỹ, Tây Âu, Bắc Âu, Australia/ New Zealand (trên 80/100.000 dân), Châu Á, Sub-Saharan Africa nơi có tỷ lệ mắc thấp (dưới 40/100.000 dân [11] Tại Việt Nam, theo ghi nhận ung thư Hà Nội giai đoạn 2005-2008, tỷ lệ mắc ung thư vú chuẩn theo tuổi 40,3,4/100.000 dân, đứng đầu loại ung thư nữ [12] Dịch tễ học ung thư vú di não 10%- 35% bệnh nhân ung thư vú di xa [13], [14], phần lớn di gan, di phổi, di xương di não Ung thư vú di có tiên lượng xấu, thời gian sống thêm trung bình từ 8,8 đến 34,4 tháng [15] Di não chiếm tỉ lệ lớn chẩn đoán khối u sọ não, phát triển từ 15 đến 40% trường hợp ung thư vú giai đoạn di Thời gian sống thêm trung bình bệnh nhân ung thư vú di não thấp 15 tháng [5] Đây thử thách lớn điều trị ung thư vú giai đoạn di Các yếu tố nguy ung thư vú di não Ở giai đoạn khác nhau, nguy di não khác Dưới 3% bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm di não [2], [16] Tuy nhiên, có tới 10-16% bệnh nhân ung thư vú giai đoạn muộn có di não [2], [16], [17] Tỉ lệ di não khác nhóm sinh học phân tử khác [16], [18], [19], [20], [21] Cụ thể, nguy di não thời điểm 10 năm sau điều trị khác nhóm sinh học phân tử khác nhau: ● Luminal A – 0.7 % ● Luminal B – 12 % ● Luminal có HER2 (+) – % ● HER2 – 12 % ● Triple-negative – % Tỷ lệ di não tăng lên nhóm bệnh nhân ung thư vú có ba âm tính Trong nghiên cứu, tỷ lệ tử vong cộng dồn năm di não thời điểm chẩn đoán tái phát giai đoạn I, II, III 3%, 5%, 10% [17], [22] Trong nghiên cứu khác, tỉ lệ tử vong di não dao động khoảng từ 25% đến 46% [18], [21] 1.1.2 U hắc tố Dịch tễ học u hắc tố Ung thư hắc tố, gọi ung thư hắc tố ác tính, loại ung thư phát triển từ tế bào chứa sắc tố gọi melanocyte Ung thư hắc tố thường xuất da, nguyên nhân phơi nhiễm tia cực tím Đây loại ung thư da có độ ác tính cao Ung thư hắc tố loại ung thư da nguy hiểm Tỉ lệ mắc ung thư hắc tố ngày tăng Trên toàn cầu, vào năm 2012, tỉ lệ mắc 232.000 người dân Đến năm 2018, có 287 723 người mắc bệnh dẫn đến 60.712 trường hợp tử vong (theo Clobocan 2018) Mỹ Canada hai nước có tỉ lệ mắc u hắc tố cao giới, châu Á tỉ lệ mắc Hình 1.1 Tỉ lệ mắc u hắc tố giới (theo Globocan 2018) Dịch tễ học yếu tố nguy di não u hắc tố Di não gặp 5-20% u hắc tố Trong nghiên cứu theo dõi tiến cứu năm 2011 900 bệnh nhân ung thư hắc tố, tác giả phân tích số yếu tố lâm sàng, giải phẫu bệnh khối u nguyên phát độ dày khối u, khối u kèm loét hay không, số phân bào, xâm lấn mạch bạch huyết… có liên quan nguy di não hay không Kết nghiên cứu khối u kèm loét vị trí khii u nguyên phát vùng đầu cổ yếu tố dự báo độc lập nguy di não, với p= 0.001 p= 0.003 [23] Kết chứng minh số nghiên cứu khác [24] 1.1.3 U lympho Năm 2018, giới có 509 590 ca mắc u lympho ác tính khơng Hodgkin, có tới 248 294 trường hợp tử vong (theo Globocan 2018) Trong nghiên cứu hồi cứu 96 bệnh nhân điều trị u lympho ác tính khơng Hodgkin tạo trung tâm Memorial Sloan-Kettering từ năm 1975 đến năm 1981, 67% bệnh nhân giai đoạn IV Trong đó, di não chiếm 27% thời điểm chẩn đoán, chiếm 47% thời điểm bệnh tiến triển [25] 1.2 CHẨN ĐOÁN UNG THƯ DI CĂN NÃO 1.2.1 Lâm sàng Hội chứng tăng áp lực nội sọ: đau đầu, nôn vọt,… Rối loạn hành vi, lời nói, rối loạn trị nhớ gặp tổn thương di ảnh hưởng đến vùng chức Liệt khu trú: liệt dây thần kinh sọ não, liệt dây thần kinh vận động, liệt nửa ngưởi Trường hợp tổn thương di tiến triển nặng dẫn đến liệt tứ chi… Hội chứng màng não tượng tế bào u xâm lấn màng não, chẩn đoán xác định chọc dịch não tủy, tìm tế bào ung thư tiêu tế bào học 1.2.2 Chẩn đốn hình ảnh Chụp cắt lớp vi tính: giúp xác định hình ảnh khối chốn chỗ nội sọ, đặc điểm đè dẩy, phù nề, chẩn đoán mứa độ lan tràn tổn thương di Chụp cộng hưởng từ: xác định tổn thương khơi chốn chỗ nội sọ, nhiên cộng hưởng từ có ưu điểm chụp cắt lớp vi tính xác định tổn thương nhỏ, chẩn đoán sớm tổn thương di não chưa có triệu chứng, xác định tình trạng phù não tốt giúp gợi ý cho điều trị Hơn nữa, cộng hưởng từ với kĩ thuật đặc biệt, sử dụng xung khác tiếp cận chẩn đoán chẩn khối choán chỗ, tính chất ác tinh hay lành tình qua đố định hướng sớm chẩn đoán, chẩn đoán phân biệt với tổn thương lành tính 1.2.3 Sinh thiết tổn thương di não Những trường hợp tổn thương khơng điển hình để chẩn đốn dự hình ảnh, sinh thiết lựa chọn để đưa chẩn đoán đúng, định hướng phương pháp điều trị di não điều trị cho bệnh lành tính thần kinh trung ương khác 1.3 ĐIỀU TRỊ VÀ TIÊN LƯỢNG UNG THƯ DI CĂN NÃO 1.3.1 Điều trị bệnh nhân phát di não Tiếp cận điều trị bệnh nhân di não phụ thuộc vào loại ung thư nguyên phát, tiên lượng bệnh nhân [26] Một loại cách tiếp cận liệt kê sau đây: ● Với bệnh nhân tiên lượng tốt (chỉ số toàn trạng ≥ 70%, tuổi < 65, kiểm soát u nguyên phát khơng có di ngồi thần kinh sọ kiểm sốt) có định điều trị mạnh tay • Nếu có di não đơn ổ nên phẫu thuật cắt bỏ nhân di kỹ thuật thuận lợi sau bệnh nhân nên xạ trị tồn não để giảm tỷ lệ tái phát • Nếu có nhiều nhân di não với bệnh nhân khơng thể phẫu thuật, bệnh nhân có định kỹ thuật thuận lợi Một số chuyên gia khuyến cáo nên xạ trị toàn não sau xạ phẫu để giảm nguy tái phát, số chuyên gia khác khơng Nếu khơng thể tiến hành xạ phẫu, bệnh nhân nên xạ trị toàn não ● Với bệnh nhân tiên lượng xấu, xạ trị toàn não định Một số cách kiểm soát triệu chứng bệnh nhân di não bao gồm: ● Kiểm soát tăng áp lực nội sọ ● Kiểm sốt phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch sâu 1.3.2 Điều trị bệnh nhân di não tái phát Ở nhóm bệnh nhân tái phát có triệu chứng thần kinh trung ương di sọ ổn định sau điều trị di não, phẫu thuật xạ phẫu đích định Các bệnh nhân điều trị theo phương pháp cần chọn lựa cẩn thận Cần chọn lựa bệnh nhân bệnh lý hệ thống có số toàn trạng ≥ 70% Những yếu tố tái phát nhanh, 40 tuổi tiên lượng đáp ứng với điều trị Xạ phẫu (Stereotactic radiosurgery) Với bệnh nhân trạng tốt, xạ phẫu đích lựa chọn hợp lí để điều trị tổn thương tái phát thần kinh trung ương [27] Trong nghiên cứu, kết điều trị xạ phẫu ghi nhận 79 bệnh nhân tái phát não điều trị ban đầu với xạ trị toàn não (96%) và/hoặc phẫu thuật cắt bỏ (18%) Mặc dù có nửa số bệnh nhân có bệnh hệ thống ổn định làm xạ phẫu có 97% số bệnh nhân có số tồn trạng ≥ 70% Kết sau:  Thời gian sống thêm trung bình khơng tái phát thần kinh trung ương tháng (dao động từ đến 11 tháng) Với thời gian theo dõi trung bình 17 tháng, 61% số bệnh nhân tiến triển thần kinh trung ương đồng thời 16% số bệnh nhân tiến triển bệnh toàn thân  Thời gian sống thêm tồn trung bình 10 tháng (dao động từ đến 18 tháng)  Những yếu tố tăng tỉ lệ tử vong bao gồm bệnh nhân có HER2 (-) ([HR] 2.4,95% Cl 1.3-3.7) bệnh hệ thống nặng (HR 2.7, 95% CI 1.4-5.2) 1.3.3 Điều trị toàn thân ung thư vú di não a, Điều trị trúng đích HER2 Các bệnh nhân di não có HER2 (+), lựa chọn điều trị hàng đầu điều trị hóa chất Mặc dù, chứng kết hợp lapatinib capecitabine lựa chọn tốt để thay xạ toàn não Điều chứng minh qua thử nghiệm LANSCAPE, 45 bệnh nhân di não HER2(+) điều trị lapatinib (1250 mg ngày) capecitabine (2000 mg/m2 vào ngày to 14 chu kỳ 21 ngày) [28] Có 90% bệnh nhân điều trị trước với trastuzumab Với thời gian theo dõi trung bình 21 tháng, 29 bệnh nhân có đáp ứng phần (66%), thời gian trung bình đến tiến triển 5,5 tháng, có 32 bệnh nhân vị trí tiến triển thần kinh trung ương Thời gian sống thêm toàn tháng chiếm 91% 22 bệnh nhân có độc tính độ ¾ (chiếm 49%) bao gồm tiêu chảy (n=9), hội chứng tay chân (n=9), mệt mỏi (n=6) mẩn ngứa (n=2) Như kết hợp lapatinib capecitabine điều trị bước bệnh nhân di não có HER2(+) Những chứng ủng hộ kết hợp lapatinib cabecitabine điều trị bước cho bệnh nhân ung thư vú di não có HER2(+) Nhưng số lượng bệnh nhân nên cần có nghiên cứu rộng so sánh phương pháp phương thức điều trị chuẩn (ví dụ: xạ tồn não) b, Điều trị nội tiết Các báo cáo ca lâm sàng chứng tỏ điều trị nội tiết có đáp ứng tốt di nhu mô di màng, bao gồm tamoxifen, megestrol acetate, and thuốc ức chế aromatase [28], [29], [30] c, Thuốc gây độc tế bào Mặc dù có vài hóa chất thường xuyên sử dụng điều trị ung thư vú vượt qua hàng rào máu não, thực tế nhiều chất tương tự với khả tăng tính thấm thành mạch hệ mạch khối u (cyclophosphamide, fluorouracil, methotrexate, doxorubicin) có tác dụng chống lại di não Trong báo cáo lâm sàng tiến hành 100 bệnh nhân ung thư vú điều trị hóa chất nhiều phác đồ khác nhau, tỉ lệ đáp ứng 50% thời gian đáp ứng trung bình tháng [31] Tuy nhiên nghiên cứu này, bệnh nhân không điều trị 10% so với số bệnh nhân điều trị gần nửa bệnh nhân di khơng điều trị hóa chất 10 Những thuốc gây độc tế bào khác sử dụng điều trị di não bao gồm capecitabine, temozolomide, etoposide, nhóm platinum dẫn xuất anthracycline nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng GRN1005 [32], [33], [34], [35] 1.3.4 Tiên lượng ung thư di não Tiên lượng ung thư di não phụ thuộc vào nhiều yếu tố Hệ thống phân loại tiên lượng giúp định nghĩa nhóm bệnh nhân tiên lượng tốt xấu, từ có điều trị phù hợp với nhóm bệnh nhân Bao gồm hệ thống tiên lượng nhà xạ trị (RTOG) (recursive partitioning analysis - RPA) đánh giá tiên lượng theo bệnh ● RPA dựa vào số toàn trạng, tuổi, vị trí u ngun phát có mặt hay khơng di ngồi não Một ví dụ 117 bệnh nhân ung thư vú xạ tồn não, có bệnh nhân RPA loại 1, lại loại loại khoảng 50% số bệnh nhân Bệnh nhân RPA loại có thời gian sống thêm trung bình dài bệnh nhân RPA loại (8 so với tháng) [36] ● Các nghiên cứu gần yếu tố mô học yếu tố tiên lượng bệnh nhân di não [37] Đối với ung thư vú nói riêng, nghiên cứu hồi cứu chứng minh tiên lượng bệnh nhân ung thư vú di não ngày cải thiện, kết việc điều trị hóa chất kiểm sốt bệnh ngồi hệ thần kinh trung ương tốt Những bệnh nhân di não điều trị xạ tồn não có thời gian sống thêm trung bình tháng [38], [39] Ngược lại, nghiên cứu hồi cứu khác 112 bệnh nhân ung thư vú di não từ 1997 đến 2007, thời gian sống thêm trung bình 14,4 tháng, thời gian sống thêm trung bình bệnh nhân có HER2(+) 23,1 tháng Nếu bệnh nhân điều trị trastuzumab, thời gian sống thêm cộng thêm khoảng TÀI LIỆU THAM KHẢO Schouten LJ, Rutten J, Huveneers HAM, Twijnstra A (2002) Incidence of brain metastases in a cohort of patients with carcinoma of the breast, colon, kidney, and lung and melanoma Cancer, 94, 2698–2705 Barnholtz-Sloan JS, Sloan AE, Davis FG, et al (2004) Incidence proportions of brain metastases in patients diagnosed (1973 to 2001) in the Metropolitan Detroit Cancer Surveillance System J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 22, 2865–2872 https://doi.org/10.1200/JCO.2004.12.149 Cagney DN, Martin AM, Catalano PJ, et al (2017) Incidence and prognosis of patients with brain metastases at diagnosis of systemic malignancy: a population-based study Neuro-Oncol, 19, 1511–1521 https://doi.org/10.1093/neuonc/nox077 Passage of Humanized Monoclonal Antibodies Across the Blood-Brain Barrier: Relevance in the Treatment of Cancer Brain Metastases? | Bousquet | Journal of Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics http://www.synchropublisher.com/medjms/index.php/jabp/article/view/35 Accessed 26 Aug 2018 Caroli M, Di Cristofori A, Lucarella F, et al (2011) Surgical Brain Metastases: Management and Outcome Related to Prognostic Indexes: A Critical Review of a Ten-Year Series In: Int Sch Res Not https://www.hindawi.com/archive/2011/207103/ Accessed 11 Dec 2017 Hall WA, Djalilian HR, Nussbaum ES, Cho KH (2000) Long-term survival with metastatic cancer to the brain Med Oncol, 17, 279–286 https://doi.org/10.1007/BF02782192 Rosell R, Moran T, Queralt C, et al (2009) Screening for epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer N Engl J Med, 361, 958– 967 https://doi.org/10.1056/NEJMoa0904554 Gerlinger M, Rowan AJ, Horswell S, et al (2012) Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion sequencing N Engl J Med, 366, 883–892 https://doi.org/10.1056/NEJMoa1113205 Shigematsu H, Lin L, Takahashi T, et al (2005) Clinical and biological features associated with epidermal growth factor receptor gene mutations in lung cancers J Natl Cancer Inst, 97, 339–346 https://doi.org/10.1093/jnci/dji055 10 Paez JG, Jänne PA, Lee JC, et al (2004) EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy Science, 304, 1497–1500 https://doi.org/10.1126/science.1099314 11 Surveillance of screening-detected cancers (colon and rectum, breast, and cervix) - United States, 2004-2006 - PubMed - NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21102407 Accessed 26 Nov 2018 12 Bùi Diệu (2011) Tình hình mắc ung thư phụ nữ Hà Nội giai đoạn 2005-2008 Tạp Chí Ung Thư Học Việt Nam, số 13 Six cycles of doxorubicin and cyclophosphamide or Paclitaxel are not superior to four cycles as adjuvant chemotherapy for breast cancer in women wi - PubMed - NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22826271 Accessed 26 Nov 2018 14 Aft RL, Naughton M, Trinkaus K, Weilbaecher K (2012) Effect of (Neo)adjuvant zoledronic acid on disease-free and overall survival in clinical stage II/III breast cancer Br J Cancer, 107, 7–11 https://doi.org/10.1038/bjc.2012.210 15 Lobbezoo DJA, van Kampen RJW, Voogd AC, et al (2013) Prognosis of metastatic breast cancer subtypes: the hormone receptor/HER2-positive subtype is associated with the most favorable outcome Breast Cancer Res Treat, 141, 507–514 https://doi.org/10.1007/s10549-013-2711-y 16 Arvold ND, Oh KS, Niemierko A, et al (2012) Brain metastases after breast-conserving therapy and systemic therapy: incidence and characteristics by biologic subtype Breast Cancer Res Treat, 136, 153– 160 https://doi.org/10.1007/s10549-012-2243-x 17 Tsukada Y, Fouad A, Pickren JW, Lane WW (1983) Central nervous system metastasis from breast carcinoma Autopsy study Cancer, 52, 2349–2354 18 Yerushalmi R, Woods R, Kennecke H, et al (2010) Patterns of relapse in breast cancer: changes over time Breast Cancer Res Treat, 120, 753– 759 https://doi.org/10.1007/s10549-009-0510-2 19 Clayton AJ, Danson S, Jolly S, et al (2004) Incidence of cerebral metastases in patients treated with trastuzumab for metastatic breast cancer Br J Cancer, 91, 639–643 https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6601970 20 Park YH, Park MJ, Ji SH, et al (2009) Trastuzumab treatment improves brain metastasis outcomes through control and durable prolongation of systemic extracranial disease in HER2-overexpressing breast cancer patients Br J Cancer, 100, 894–900 https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6604941 21 Lin NU, Claus E, Sohl J, et al (2008) Sites of distant recurrence and clinical outcomes in patients with metastatic triple-negative breast cancer: high incidence of central nervous system metastases Cancer, 113, 2638– 2645 https://doi.org/10.1002/cncr.23930 22 Dawood S, Lei X, Litton JK, et al (2012) Incidence of brain metastases as a first site of recurrence among women with triple receptor-negative breast cancer Cancer, 118, 4652–4659 https://doi.org/10.1002/cncr.27434 23 Zakrzewski J, Geraghty LN, Rose AE, et al (2011) Clinical variables and primary tumor characteristics predictive of the development of melanoma brain metastasis and post-brain metastasis survival Cancer, 117,1711–1720 https://doi.org/10.1002/cncr.25643 24 Samlowski WE, Moon J, Witter M, et al (2017) High frequency of brain metastases after adjuvant therapy for high‐risk melanoma Cancer Med, 6, 2576–2585 https://doi.org/10.1002/cam4.1223 25 Recht L, Straus DJ, Cirrincione C, et al (1988) Central nervous system metastases from non-Hodgkin’s lymphoma: treatment and prophylaxis Am J Med, 84, 425–435 26 Evans AJ, James JJ, Cornford EJ, et al (2004) Brain metastases from breast cancer: identification of a high-risk group Clin Oncol R Coll Radiol G B, 16, 345–349 27 Kelly PJ, Lin NU, Claus EB, et al (2012) Salvage stereotactic radiosurgery for breast cancer brain metastases: outcomes and prognostic factors Cancer, 118, 2014–2020 https://doi.org/10.1002/cncr.26343 28 Stewart DJ, Dahrouge S (1995) Response of brain metastases from breast cancer to megestrol acetate: a case report J Neurooncol, 24, 299– 301 29 Salvati M, Cervoni L, Innocenzi G, Bardella L (1993) Prolonged stabilization of multiple and single brain metastases from breast cancer with tamoxifen Report of three cases Tumori, 79, 359–362 30 Madhup R, Kirti S, Bhatt MLB, et al (2006) Letrozole for brain and scalp metastases from breast cancer a case report Breast Edinb Scotl, 15,440–442 https://doi.org/10.1016/j.breast.2005.07.006 31 Rosner D, Nemoto T, Lane WW (1986) Chemotherapy induces regression of brain metastases in breast carcinoma Cancer, 58, 832–839 32 Trudeau ME, Crump M, Charpentier D, et al (2006) Temozolomide in metastatic breast cancer (MBC): a phase II trial of the National Cancer Institute of Canada - Clinical Trials Group (NCIC-CTG) Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol, 17, 952–956 https://doi.org/10.1093/annonc/mdl056 33 Rivera E, Meyers C, Groves M, et al (2006) Phase I study of capecitabine in combination with temozolomide in the treatment of patients with brain metastases from breast carcinoma Cancer, 107, 1348– 1354 https://doi.org/10.1002/cncr.22127 34 Nieder C (1999) Front-line chemotherapy with cisplatin and etoposide for patients with brain metastases from breast carcinoma, nonsmall cell lung carcinoma, or malignant melanoma A prospective study Cancer, 86, 900–903 35 Christodoulou C, Bafaloukos D, Linardou H, et al (2005) Temozolomide (TMZ) combined with cisplatin (CDDP) in patients with brain metastases from solid tumors: a Hellenic Cooperative Oncology Group (HeCOG) Phase II study J Neurooncol, 71, 61–65 https://doi.org/10.1007/s11060-004-9176-0 36 Le Scodan R, Massard C, Mouret-Fourme E, et al (2007) Brain metastases from breast carcinoma: validation of the radiation therapy oncology group recursive partitioning analysis classification and proposition of a new prognostic score Int J Radiat Oncol Biol Phys, 69, 839–845 https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2007.04.024 37 Sperduto PW, Kased N, Roberge D, et al (2012) Summary report on the graded prognostic assessment: an accurate and facile diagnosisspecific tool to estimate survival for patients with brain metastases J Clin Oncol Off J Am Soc Clin https://doi.org/10.1200/JCO.2011.38.0527 Oncol, 30, 419–425 38 Mahmoud-Ahmed AS, Suh JH, Lee S-Y, et al (2002) Results of whole brain radiotherapy in patients with brain metastases from breast cancer: a retrospective study Int J Radiat Oncol Biol Phys, 54, 810–817 39 DiStefano A, Yong Yap Y, Hortobagyi GN, Blumenschein GR (1979) The natural history of breast cancer patients with brain metastases Cancer, 44, 1913–1918 40 Dawood S, Broglio K, Esteva FJ, et al (2008) Defining prognosis for women with breast cancer and CNS metastases by HER2 status Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol, 19, 1242–1248 https://doi.org/10.1093/annonc/mdn036 41 Eichler AF, Kuter I, Ryan P, et al (2008) Survival in patients with brain metastases from breast cancer: the importance of HER-2 status Cancer, 112, 2359–2367 https://doi.org/10.1002/cncr.23468 42 Nam B-H, Kim SY, Han H-S, et al (2008) Breast cancer subtypes and survival in patients with brain metastases Breast Cancer Res BCR 10:R20 https://doi.org/10.1186/bcr1870 43 Gavrilovic IT, Posner JB (2005) Brain metastases: epidemiology and pathophysiology J Neurooncol, 75, 5–14 https://doi.org/10.1007/s11060004-8093-6 44 Macaluso M, Paggi MG, Giordano A (2003) Genetic and epigenetic alterations as hallmarks of the intricate road to cancer Oncogene, 22, 6472–6478 https://doi.org/10.1038/sj.onc.1206955 45 Herman JG, Baylin SB (2003) Gene silencing in cancer in association with promoter hypermethylation N Engl J Med, 349, 2042–2054 https://doi.org/10.1056/NEJMra023075 46 Bernards R, Weinberg RA (2002) A progression puzzle Nature, 418, 823 https://doi.org/10.1038/418823a 47 Leenders W, Küsters B, Pikkemaat J, et al (2003) Vascular endothelial growth factor-A determines detectability of experimental melanoma brain metastasis in GD-DTPA-enhanced MRI Int J Cancer, 105, 437–443 https://doi.org/10.1002/ijc.11102 48 Laferriere J, Houle F, Huot J (2002) Regulation of the metastatic process by E-selectin and stress-activated protein kinase-2/p38 Ann N Y Acad Sci, 973, 562–572 49 Sugino T, Kusakabe T, Hoshi N, et al (2002) An Invasion-Independent Pathway of Blood-Borne Metastasis Am J Pathol, 160, 1973–1980 50 Ridley AJ, Schwartz MA, Burridge K, et al (2003) Cell migration: integrating signals from front to back Science, 302, 1704–1709 https://doi.org/10.1126/science.1092053 51 Egeblad M, Werb Z (2002) New functions for the matrix metalloproteinases in cancer progression Nat Rev Cancer, 2, 161–174 https://doi.org/10.1038/nrc745 52 Coussens LM, Werb Z (2002) Inflammation and cancer Nature, 420, 860–867 https://doi.org/10.1038/nature01322 53 Liotta LA, Kohn EC (2001) The microenvironment of the tumour-host interface Nature, 411, 375–379 https://doi.org/10.1038/35077241 54 Pasqualini R, Arap W (2002) Profiling the molecular diversity of blood vessels Cold Spring Harb Symp Quant Biol, 67, 223–225 55 Marchetti D, Li J, Shen R (2000) Astrocytes contribute to the brainmetastatic specificity of melanoma cells by producing heparanase Cancer Res, 60, 4767–4770 56 Yano S, Shinohara H, Herbst RS, et al (2000) Expression of vascular endothelial growth factor is necessary but not sufficient for production and growth of brain metastasis Cancer Res, 60, 4959–4967 57 Furet E, Bouchtaoui ME, Feugeas J-P, et al (2017) Increased risk of brain metastases in women with breast cancer and p16 expression in metastatic lymph-nodes Oncotarget, 8, 37332–37341 https://doi.org/10.18632/oncotarget.16953 58 Woditschka S, Evans L, Duchnowska R, et al (2014) DNA doublestrand break repair genes and oxidative damage in brain metastasis of breast cancer J Natl Cancer Inst, 106: https://doi.org/10.1093/jnci/dju145 59 Bos PD, Zhang XH-F, Nadal C, et al (2009) Genes that mediate breast cancer metastasis to the brain Nature, 459, 1005–1009 https://doi.org/10.1038/nature08021 60 Minn AJ, Gupta GP, Padua D, et al (2007) Lung metastasis genes couple breast tumor size and metastatic spread Proc Natl Acad Sci U S A, 104, 6740–6745 https://doi.org/10.1073/pnas.0701138104 61 Jilaveanu LB, Parisi F, Barr ML, et al (2015) PLEKHA5 as a Biomarker and Potential Mediator of Melanoma Brain Metastasis Clin Cancer Res, 21, 2138–2147 https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-140861 KẾ HOẠCH NGHIÊN CỨU TIẾN ĐỘ STT Nội dung Thời gian thực Xây dựng đề cương, lên kế hoạch 10/2018 – 11/2018 nghiên cứu Thông qua đề cương, thông qua hội 11/2018 – 12/2018 đồng đạo đức Lựa chọn bệnh nhân phù hợp với tiêu 1/2019 – 1/2020 chuẩn nghiên cứu Giải trình tự gen bệnh phẩm di bệnh nhân ung thư vú, u hắc tố, u lympho phân tích thơng tin sinh học nhằm mục đích xác định hay nhiều gen tăng giảm bộc lộ di não so với di ngồi não Nghiên cứu chức gen, vai trò 1/2020 – 5/2021 gen tiên lượng nguy di não bệnh nhân ung thư vú, u hắc tố u lympho Viết hoàn thành luận án 5/2021 – 10/2021 NHÂN LỰC Đề tài thực với giúp đỡ bác sĩ giải phẫu bệnh, kỹ thuật viên, kỹ sư, chuyên viên nuôi cấy tế bào… trung tâm nghiên cứu S1165 (INSERM- Paris, Pháp) trung tâm nghiên cứu bệnh viện K trung ương TÀI CHÍNH − Đối với chi phí thực chẩn đốn, sinh thiết tổn thương di căn, người bệnh tham gia nghiên cứu bảo hiểm y tế chi trả có bảo hiểm y tế Các chi phí khác nghiên cứu sinh học phân tử bệnh phẩm di trung tâm nghiên cứu S1165 (Paris, Pháp) trung tâm nghiên cứu bệnh viện K trung ương chi trả − Các chi phí khác nghiên cứu dự kiến lấy từ kinh phí nghiên cứu đề tài cấp (nếu có) BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THỦY NGHIÊN CỨU TÍN HIỆU SINH HỌC PHÂN TỬ CHUNG TRONG DI CĂN NÃO CỦA BỆNH NHÂN UNG THƯ VÚ, U HẮC TỐ VÀ U LYMPHO ĐỀ CƯƠNG DỰ TUYỂN NGHIÊN CỨU SINH HÀ NỘI- 2018 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 GIẢI PHẪU TUYẾN GIÁP 1.1.1 Giải phẫu đại thể 1.1.2 Cấu tạo tuyến giáp 1.1.3 Các phương tiện cố định 1.1.4 Mạch máu tuyến giáp 1.1.5 Liên quan tuyến giáp 1.2 SINH LÝ HỌC TUYẾN GIÁP 1.2.1 Sinh tổng hợp hormon T3, T4 1.2.2 Tác dụng T3, T4 1.2.3 Tác dụng Calcitonin 1.2.4 Cơ chế hình thành Thyroglobulin Anti Thyroglobulin 1.3 SỰ PHÁT TRIỂN CỦA UNG THƯ TUYẾN GIÁP 1.4 DỊCH TỄ HỌC VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ CỦA UNG THƯ TUYẾN GIÁP Ở TRẺ EM 1.4.1 Dịch tễ học 8 1.4.2 Các yếu tố nguy 10 1.4.3 Đặc điểm đột biến gen BRAF V600E ung thư tuyến giáp 11 1.5 ĐẶC ĐIỂM BỆNH HỌC UNG THƯ TUYẾN GIÁP Ở TRẺ EM 13 1.5.1 Đặc điểm bệnh học ung thư tuyến giáp nói chung 1.5.3 Chẩn đốn 18 13 1.5.2 Đặc điểm bệnh học ung thư tuyến giáp trẻ em20 1.6 ĐIỀU TRỊ UNG THƯ TUYẾN GIÁP Ở TRẺ EM 21 1.6.1 Phẫu thuật 22 1.6.2 Điều trị I131 25 1.6.3 Điều trị hormon 28 1.7 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ UNG THƯ TUYẾN GIÁP Ở TRẺ EM Ở VIỆT NAM VÀ TRÊN THẾ GIỚI 29 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 32 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 32 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 32 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 32 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 32 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 32 2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 33 2.3 CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH NGHIÊN CỨU 33 2.3.1 Qui trình nghiên cứu 33 2.3.2 Các số biến số nghiên cứu 33 2.3.3 Đánh giá tình trạng bộc lộ hố mơ miễn dịch BRAF V600E, đột biến gen BRAF V600E mối liên quan với đặc điểm bệnh học, kết điều trị 40 2.4 XỬ LÝ SỐ LIỆU 45 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 47 3.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ TỶ LỆ BỘC LỘ PROTEIN BRAF V600E TRONG UNG THƯ TUYẾN GIÁP Ở TRẺ EM 47 3.2 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ TUYẾN GIÁP Ở TRẺ EM 47 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 48 4.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ TỶ LỆ BỘC LỘ PROTEIN BRAF V600E TRONG UNG THƯ TUYẾN GIÁP Ở TRẺ EM 48 4.2 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ TUYẾN GIÁP Ở TRẺ EM 48 KẾT LUẬN 49 KIẾN NGHỊ 50 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC HÌNH HÌNH 1.1.TUYẾN GIÁP NHÌN TỪ TRƯỚC HÌNH 1.2 CÁC PHƯƠNG TIỆN CỐ ĐỊNH TUYẾN GIÁP HÌNH 1.3: TỶ LỆ MẮC UNG THƯ TUYẾN GIÁP Ở TRẺ EM HÌNH 2.1: NGUN TẮC NHUỘM HỐ MƠ MIỄN DỊCH BẰNG KỸ THUẬT ABC 41 HÌNH 2.2: KIT NHUỘM HỐ MƠ MIỄN DỊCH DẤU ẤN BRAF V600E 41 Hình 2.3: Nguyên tắc kỹ thuật Scorpion ARMS 44 ... nguy di não bệnh nhân ung thư vú, u hắc tố u lympho 3 Chương TỔNG QUAN 1.1 DỊCH TẾ HỌC UNG THƯ VÚ, U HẮC TỐ VÀ U LYMPHO 1.1.1 Ung thư vú Dịch tễ học ung thư vú Ung thư vú loại ung thư có tỷ lệ... Nghiên c u can thiệp, thực phân tích bệnh phẩm ung thư di não não nhằm tìm d u ấn sinh học phân tử chung dự báo di não bệnh nhân ung thư vú, u hắc tố u lympho 17 2.2.2 Cỡ m u nghiên c u Tại Pháp:... phẩm di Vì vậy, chúng tơi tiến hành đề tài: Nghiên c u tín hi u sinh học phân tử chung di não bệnh nhân ung thư vú, u hắc tố u lympho với hai mục ti u sau: Giải trình tự gen bệnh phẩm di bệnh nhân