NGHIÊN cứu kết QUẢ điều TRỊ u LYMPHÔ ác TÍNH KHÔNG HODGKIN tế bào b lớn LAN tỏa với CD20(+) BẰNG PHÁC đồ r CHOP

1 Đặt vấn đề U lymphô ác tính không Hodgkin (ULATKH) là bệnh lý huyết học ác tính thường gặp ở người lớn Đó là một nhóm bệnh lý ác tính của hệ lymphô, với những biểu hiện không đồng nhất về diễn tiến lâm sàng và đáp ứng với điều trị [1] Về xuất độ, ULATKH là một trong mười loại ung thư thường gặp trên thế giới cũng như tại Việt Nam Theo GLOBOCAN 2008, ULATKH tính trên toàn thế giới có 356.000 trường hợp mới mắc (chiếm 2,8%) và 191.000 trường hợp tử vong (chiếm 2,3%) [2] Tại Việt Nam, theo ghi nhận số liệu năm 2010 tỉ lệ mắc hằng năm của ULATKH là 6,3/100.000 dân ở nam giới (xếp thứ bảy) và 3,7/100.000 dân ở nữ giới (xếp thứ chín) [3] ULATKH là một trong những ung thư có khả năng chữa khỏi Việc điều trị ULATKH dựa vào mô bệnh học và giai đoạn Tuy nhiên, phân loại mô bệnh học đã có nhiều tiến xa trong hơn 50 năm qua Đầu tiên là phân loại Rappaport (1956, 1966), kế là phân loại Working Formulation (1982), sau đó là phân loại REAL (1994), phân loại WHO (2001) và gần đây nhất là phân loại WHO cập nhật (2008) Để chẩn đoán mô bệnh học ULATKH theo phân loại WHO 2008, cần có sự kết hợp giữa lâm sàng, hình thái học, kiểu hình miễn dịch và đôi khi là kiểu gen Với phân loại mới này, ULATKH được chia làm hai loại chính: u lymphô tiến triển chậm (thời gian sống thêm nếu không điều trị tính bằng năm) và u lymphô tiến triển nhanh (thời gian sống thêm nếu không điều trị tính bằng tháng) [4], [5], [6] U lymphô tế bào B lớn lan tỏa, không đặc hiệu, gọi tắt là u lymphô tế bào B lớn lan tỏa (ULBLLT) - tên gọi theo phân loại WHO 2008 - là một phân nhóm thường gặp nhất của ULATKH, chiếm tỉ lệ 30-40% toàn bộ bệnh lý này [6] ULBLLT thuộc nhóm u lymphô tiến triển nhanh Trên lâm sàng, tuổi trung bình lúc chẩn đoán ULBLLT là 60-65 tuổi, 2/3 trường hợp ở giai đoạn tiến xa, 40% bệnh nhân (BN) có tổn thương ngoài hạch và 15% trường hợp có xâm nhập tủy xương Về điều trị, phác đồ CHOP được xem là phác đồ chuẩn từ năm 1975, tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn (ĐƯHT) cao 70-80% nhưng chỉ có 30% BN sống còn kéo dài [7], [8] Năm 1997, 2 với sự ra đời của rituximab (một kháng thể đơn dòng kháng CD20) phác đồ RCHOP hay giống R-CHOP được xem là tiêu chuẩn vàng trong điều trị BN ULBLLT làm tăng tỉ lệ ĐƯHT 13% so với CHOP đơn thuần và cải thiện sống thêm toàn bộ (STTB), sống thêm không biến cố (STKBC) 2 năm [9], 5 năm [10] và 10 năm [11] Về tiên lượng, ULBLLT có hai yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị: lâm sàng và sinh học Yếu tố lâm sàng: đó là Chỉ số Tiên lượng Quốc tế (CSTLQT) gồm 5 yếu tố: tuổi, chỉ số hoạt động cơ thể, giai đoạn, số vị trí tổn thương ngoài hạch và LDH máu [12] Yếu tố sinh học: đó là các kiểu hình miễn dịch (như protein BCL-2, BCL6) và kiểu gen (như đột biến gen BCL-2, gen MYC) Kiểu hình miễn dịch có thể bộc lộ bằng kỹ thuật hóa mô miễn dịch (HMMD), trong khi kiểu gen cần các kỹ thuật cao như lai tại chổ phát huỳnh quang (FISH) [13] Trong chẩn đoán ULBLLT, CD20(+) theo phân loại WHO 2008, bệnh viện Ung Bướu TP.HCM đã triển khai kỹ thuật HMMD từ nhiều năm nay, còn kiểu gen tiên lượng chưa thực hiện nhiều Về điều trị, hóa trị phác đồ CHOP hay giống CHOP là chủ yếu, có hay không có xạ trị đi kèm Chỉ có khoảng 20% bệnh nhân được sử dụng CHOP phối hợp với rituximab (do thuốc rituximab có giá thành đắt) Hiện tại trên thế giới có rất nhiều nghiên cứu về tiên lượng và điều trị ULBLLT Ở nước ta, có vài nghiên cứu về thực thể bệnh này: Nguyễn Bá Đức- tỉ lệ u lymphô lan tỏa chiếm 83,1% [14]; Nguyễn Phi Hùng-tỉ lệ ULBLLT là 37,9% [15]; Nguyễn Tuyết Mai-đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ULATKH tế bào B có CD20+ [16]; Phạm Xuân Dũng-tỉ lệ ĐƯHT của ULBLLT với phác đồ CHOP chiếm 80% [17]; Phạm Duy Hiển tỉ lệ ĐƯHT của ULATKH tế bào B, CD20+ là 86,6% [18] Nhìn chung, ít có đề tài đánh giá về thời gian sống thêm của BN hóa trị R-CHOP và các yếu tố tiên lượng ảnh hưởng Chính vì thế, chẩn đoán ULBLLT, CD20(+) chính xác theo phân loại WHO 2008 thực sự là một vấn đề cấp thiết và là lý do chúng tôi chọn đề tài Đồng thời, chúng tôi đánh giá kết quả điều trị của nhóm BN này với phác đồ R-CHOP biểu hiện qua thời gian STTB và STKBC cùng các yếu tố tiên lượng lâm sàng-sinh học ảnh hưởng Đó chính là đóng góp mới của đề tài này 3 Mục tiêu nghiên cứu 1 Đánh giá kết quả điều trị u lymphô ác tính không Hodgkin tế bào B lớn lan tỏa với CD20(+) bằng phác đồ R-CHOP 2 Đánh giá một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị 4 Chương 1: Tổng quan tài liệu 1.1 Giới thiệu tên gọi - Trước đây, u lymphô tế bào B lớn lan tỏa được gọi nhiều tên gọi khác nhau: + Sarcôm tế bào lưới (Gall và Malory, 1942) + U lymphô mô bào lan tỏa (Hick, Rappaport và Winter, 1956) + U lymphô lan tỏa loại hỗn hợp tế bào, u lymphô lan tỏa tế bào lớn và u lymphô loại nguyên bào miễn dịch (phân loại Working Formulation, 1982) - Từ u lymphô tế bào B lớn lan tỏa (ULBLLT) được sử dụng trong phân loại REAL 1994, sau đó là WHO 2001, gần đây WHO cập nhật 2008 và dùng chính thức cho đến ngày nay [6], [19] 1.2 Dịch tễ 1.2.1 Xuất độ và tỉ lệ - U lymphô ác tính không Hodgkin (ULATKH) là bệnh lý huyết học ác tính thường gặp ở người lớn Xuất độ của ULATKH cao và là một trong mười loại ung thư thường gặp trên thế giới cũng như tại Việt Nam: + Theo GLOBOCAN 2008, ULATKH tính trên toàn thế giới có 356.000 trường hợp mới mắc (chiếm 2,8%) và 191.000 trường hợp tử vong (chiếm 2,3%) [2] + Tại Hoa Kỳ và châu Âu: xuất độ hằng năm của ULATKH ước tính 15-20 trường hợp/100.000 dân [20] + Tại Việt Nam, theo ghi nhận số liệu năm 2010: xuất độ chuẩn theo tuổi của ULKH là 6,3/100.000 dân ở nam giới (xếp thứ bảy) và 3,7/100.000 dân ở nữ giới (xếp thứ chín) [3] - ULBLLT là một nhóm thực thể thường gặp nhất của ULKH Theo phân loại WHO bướu của hệ tạo huyết và mô lymphô 2008, ULBLLT chiếm 31% tổng số ULATKH ở các nước phương Tây và 37% bướu tế bào B trên toàn thế giới [6] - Gánh nặng của ULBLLT: + Theo Chương trình giám sát, dịch tễ học và kết quả sau cùng của Viện Ung thư quốc gia Hoa Kỳ (SEER) năm 2014: xuất độ của ULBLLT ước tính là 5 7/100.000 dân, ảnh hưởng nhiều đến BN người lớn > 60 tuổi, mặc dù bệnh có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi, kể cả trẻ em [21] + Do ghi nhận dịch tễ học của ULBLLT còn giới hạn nên chúng ta chưa có được gánh nặng của UBLLT trên toàn thế giới [21] 1.2.2 Địa lý - Trước đây, người ta cho rằng ULBLLT không có sự khác biệt lớn về địa lý không giống như một số phân nhóm mô học khác (ví dụ u lymphô Burkitt hay gặp ở trẻ em châu Phi) - Tuy nhiên, tỉ lệ của ULBLLT trong các nghiên cứu rất khác nhau: ở các nước trong khu vực Đông Nam Á và châu Á thì tỉ lệ UBLLT luôn chiếm ưu thế và cao hơn hẳn so với các nước phương Tây, ngược lại tỉ lệ u lymphô nang thì rất thấp so với họ Đây là điểm nhấn đặc biệt của ULATKH của nước ta nói riêng và của châu Á nói chung [22] + Theo nghiên cứu gần đây của Laurini và cộng sự phân tích trên 1028 BN ULATKH ở Trung và Nam Mỹ (2012) cho thấy tỉ lệ UBLLT chiếm 40% tất cả trường hợp, cao hơn Mỹ và châu Âu [23] + Một phân tích hồi cứu ở Mashhad, Iran trên 391 BN ULATKH cho thấy ULBLLT là phân nhóm thường gặp nhất, có thể do liên hệ với các yếu tố nguy cơ như suy giảm miễn dịch Đồng thời sự vượt trội của thể ULBLLT dẫn đến sự thiếu hụt của lymphôm nang Tác giả Mozaheb cho rằng yếu tố di truyền có vai trò quan trọng trong sự khác biệt này Mặt khác, ULBLLT có thể là kết quả điều trị của những u lymphô tiến triển chậm khác như u lymphô nang (gọi là ULBLLT thứ phát) Nam giới thường gặp gấp đôi so với nữ giới Tóm lại, những thay đổi về vị trí địa lý ảnh hưởng đến sự phân bố tỉ lệ mô bệnh học và lâm sàng của ULBLLT (được liệt kê trong bảng 1.1) [24] 1.2.3 Tuổi - Tuổi thường gặp trên 50-60 tuổi Ở các nước phương Tây, ULBLLT thường được chẩn đoán ở BN 70 tuổi và xuất độ của bệnh vẫn tiếp tục tăng theo tuổi Tuy nhiên, đây cũng là một trong những loại bệnh thường gặp ở trẻ em [25] 6 Bảng 1.1: Các phân nhóm thường gặp nhất của ULATKH ở vị trí địa lý khác nhau CHINA THAILAND JAPAN 3.4 2.6 1.5 2.7 5.6 8.2 11.7 5.5 4.2 5.6 3.6 3.4 1.4 20 12.4 0.9 30.6 1.5 5 3.8 1.9 12 Hiếm Hiếm 2.2 0.6 23.9 2.3 UK 1.5 Asia 2.2 2010 391 92 USA INDIA 4 TAIWAN U MALT % 2008 2360 92.7 65/25 33 18.2 KOREA vỏ nang % 2004 1983 92.1 75/25 50.5 8.4 37.8 1.4 IRAN U lymphô nang% U lymphô tế bào 79/15 34 12.6 2005 447 82.6 69/31 35.1 8.6 2006 598 93 80/20 39 16.4 NĂM Lymphoma Total (No) ULATKH % Tế bào B/T % UBLLT % 2000 2831 1997 1548 94,7 75/25 43.2 6.2 QUỐC GIA/ 1991 9567 2001 10580 84.4 93/7 41.3 17 90/10 28 13 3.7 2 3.6 3.7 76/24 41.2 9.2 8.7 2006 U lymphô tế bào nhỏ/BBC lymphô mạn % U lymphô tế bào T/NK % U lymphô tế bào T ngoại vi % U lymphô/BBC tế bào T người lớn % U lymphô Hodgkin 1.9 9.4 1.4 0.1 8 5.3 % 7 13.9 13.1 7.9 4.5 9.7 5.9 6 10 Hiếm Hiếm 7.3 15.6 8 - Theo Nguyễn Tuyết Mai, tuổi trung bình ULBLLT là 57 tuổi [18] 1.2.4 Giới - Bệnh thường gặp ở nam nhiều hơn nữ [26],[27] 1.2.5 Màu da - ULBLLT thường gặp ở da trắng nhiều hơn các màu da khác [26],[28] 1.3 Bệnh nguyên - Cho đến hiện nay, bệnh nguyên của các trường hợp ULBLLT vẫn chưa rõ mặc dù có sự gia tăng về hiểu biết cơ chế sinh bệnh của thực thể này Cần phân biệt giữa ULBLLT xuất hiện mới (hay gọi là nguyên phát) và những trường hợp tiến triển hay chuyển dạng (hay gọi là thứ phát) từ một u lymphô tiến triển chậm như u lymphô lymphô bào nhỏ, u lymphô MALT hay u lymphô nang [29] - Các yếu tố nguy cơ: 7 + Chất hóa học (thuốc trừ sâu, phân bón) hay thuốc hóa chất (đặc biệt là tác nhân alkyl trong điều trị ung thư bướu đặc và hệ tạo huyết): được cho là tác nhân gây bệnh Sự kết hợp tác nhân alkyl và xạ trị ion hóa làm tăng tỉ lệ u lymphô như là một ung thư thứ hai, thường gặp khi trường chiếu xạ lớn vào tủy xương hay lách + Bệnh lý suy giảm miễn dịch di truyền hay mắc phải: bệnh mất điều hòa dãn mạch, hội chứng Wiskott-Aldrich, hội chứng tăng sinh lymphô liên kết X , ức chế miễn dịch do thuốc sau ghép tạng hay ghép tủy (gọi là bệnh lý tăng sinh lymphô sau ghép đa dạng), AIDS, hội chứng Sjogren, viêm giáp Hashimoto, viêm khớp dạng thấp, lupus ban đỏ hệ thống + Siêu vi: HCV (thường kết hợp với u lymphô tiến triển nhanh), HIV (thường đi kèm giai đoạn đầu của AIDS là u lymphô tiến triển nhanh, giai đoạn cuối của AIDS là u lymphô hệ TKTW nguyên phát), EBV (thường kết hợp với u lymphô tràn dịch nguyên phát, ULBLLT đi kèm viêm mạn tính, ULBLLT ở người già), HHV8 (bệnh lý tăng sinh lymphô, bệnh Castleman) - Tính đa dạng về di truyền và hình thái học của ULBLLT khiến người ta cho rằng có nhiều yếu tố bệnh nguyên chưa được nhận diện làm phát sinh loại bệnh này 1.4 Phân loại - ULBLLT được định nghĩa trong phân loại WHO cập nhật 2008: đó là u tân sinh của những tế bào dạng lymphô B lớn với kích thước nhân bằng hay lớn hơn nhân của đại thực bào bình thường, hay kích thước lớn hơn hai lần kích thước của tế bào lymphô bình thường, đi kèm kiểu tăng trưởng lan tỏa [25] - ULBLLT có thể nguyên phát hay thứ phát sau các u lymphô diễn tiến chậm như lymphôm lymphô bào nhỏ/ bệnh bạch cầu lymphô mạn, lymphôm dạng tương bào, lymphôm vùng rìa lách hay ngoài hạch, bệnh Hodgkin ưu thế lymphô bào hay lymphôm nang Đó là hiện tượng mà chúng ta thường gọi là sự chuyển dạng thành ULBLLT - ULBLLT có thể phát triển từ hạch hay vị trí ngoài hạch - Theo Phân loại WHO về bướu của hệ tạo huyết và mô lymphô- xuất bản lần thứ tư 2008, u lymphô tế bào B lớn lan tỏa (ULBLLT) được chia thành bốn loại: (a) 8 ULBLLT, không đặc hiệu khác- gọi tắt là ULBLLT; (b) UBLLT với vị trí ưu thế ngoài hạch; (c) u lymphô tế bào lớn của tế bào B biệt hóa cuối cùng; (d) ULBLLT vùng ranh giới [29] Bảng 1.2: U lymphô tế bào B lớn lan tỏa theo phân loại WHO 2008 U lymphô tế bào B lớn lan tỏa, không đặc hiệu (DLBCL, not otherwise specified) U lymphô tế bào B lớn giàu tế bào T/ mô bào (T cell/histiocyte rich large B-cell lymphoma) UBLLT, EBV (+) ở người già (EBV-positive DLBCL of the elderly) ULBLLT với vị trí ưu thế ngoài hạch (DLBCL with a predominant extranodal loaction) U lymphô tế bào B lớn trung thất nguyên phát (Primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma) U lymphô tế bào B lớn trong mạch máu (Intravascular large B-cell lymphoma) ULBLLT da nguyên phát, kiểu chân (Primary cutaneous DLBCL, leg type) ULBLLT nguyên phát của hệ thần kinh trung ương (Primary DLBCL of the CNS) Bệnh u hạt dạng lymphô (Lymphomatoid granulomatosis) U lymphô tế bào lớn của tế bào B biệt hóa cuối cùng (Large cell lymphoma of terminally differentiated B-cells) U lymphô tế bào B lớn, ALK (+) (Anaplastic Lymphoma Kinase-positive large B-cell lymphoma) U lymphô dạng nguyên tương bào (Plasmablastic lymphoma) U lymphô tràn dịch nguyên phát (Primary effusion lymphoma) ULBLLT kết hợp với viêm mạn tính (DLBCL associated with chronic inflammation) U tế bào B với đặc điểm trung gian giữa UBLLT và u dạng lymphô khác (B-cell neoplasms with features intermediated between DLBCL and other lynmphoid tumours) U lymphô tế bào B, không xếp loại, với đặc điểm trung gian giữa UBLLT và lymphôm Burkitt U lymphô tế bào B, không xếp loại, với đặc điểm trung gian giữa UBLLT và lymphô Hodgkin cổ điển 1.5 Cơ sở của nguồn gốc tế bào 1.5.1 Sự biệt hóa tế bào lymphô B bình thường TỦY XƯƠNG MÁU NGOẠI VI HẠCH LYMPHÔ Tế bào gốc tạo máu Tiền tế bào lymphô Tương bào Tế bào lymphô sớm Nang nguyê n phát Trung tâm mầm Tế bào B ngây thơ Vùng vỏ Tương bào Máu ngoại vi, vùng rìa lách, vùng dưới niẹm amiđan Nguyên bào trung tâm Tế bào trung tâm Tế bào B nhớ Tương bào 9 Hình 1.1: Sự biệt hóa tế bào lymphô B (Nguồn: Chụp lại từ sách Non Hodgkin’s Lymphomas, Lippincott Williams & Wilkins, trang 29) - Các tế bào lymphô B được sinh ra trong tủy xương (trong giai đoạn phôi thai thì phát triển trong gan) từ các tế bào gốc tạo máu Đầu tiên, các tiền thân tế bào lymphô B xảy ra tái sắp xếp gen DH-JH ở vị trí IgH và được gọi là tiền tế bào lymphô B Tiếp theo, các tiền tế bào lymphô B có söï tái sắp xếp ở vị trí chuỗi nặng, gọi là tế bào lymphô B sớm, chưa trưởng thành Đến lượt các tế bào này có sự tái sắp xếp ở vị trí chuỗi nhẹ, tạo ra tế bào lymphô B ngây thơ và được phép rời tủy xương Các tế bào ngây thơ được tìm thấy trong máu ngoại vi; trong cơ quan lymphô thứ phát, tạo thành các nang tế bào lymphô B nguyên phát và vùng vỏ của các nang tế bào lymphô B thứ phát - Những bước đầu tiên trong đáp ứng miễn dịch thích nghi thường xảy ra ở vị trí vùng tế bào T trong hạch lymphô, nơi đó các tế bào lymphô B bị kích hoạt bởi kháng nguyên khi tiếp xúc với các tế bào lymphô T và tế bào đuôi gai Sự tương tác giữa các tế bào này sinh ra tế bào lymphô B tăng sinh, dẫn đến tạo thành thế hệ tế bào lymphô B nguyên phát khu trú ở vùng tế bào T Một vài tế bào lymphô B biệt hóa thành tương bào có đời sống ngắn Các tế bào lymphô B bị hoạt hóa khác phân chia bên trong nang tế bào B, phát triển dòng ồ ạt và tạo thành trung tâm mầm Các tế bào lymphô B tại đây nhanh chóng biến thành nguyên bào trung tâm rồi thành tế bào trung tâm, sau đó biệt hóa thành tế bào lymphô B nhớ hay nguyên tương bào và 10 rời khỏi trung tâm mầm Đa số nguyên tương bào di trú vào trong tủy xương tạo các tương bào có đời sống dài, có thể bài tiết một lượng lớn kháng thể Các tế bào lymphô B nhớ có thể tìm thấy trong máu ngoại vi cũng như trong cơ quan dạng lymphô Ở amiđan, các tế bào này khu trú ở vùng dưới biểu mô Trong khi đó ở lách, các tế bào này là thành phần chính tạo nên vùng rìa [30] 1.5.2 Nguồn gốc tế bào của u lymphô tế bào B ở người Bệnh bạch cầu lymph6 B cấp Tiền thân tế bào B Đa u tủy Tươn g bào Trung tâm mầm Tế bào B ngây thơ Tế bào B Tế bào B Tế bào B bị tê liệt Tế bào B CD5 Bệnh bạch cầu lymphô B mạn U lymphô tế bào vỏ nang U lymphô Hodgkin cổ điển Hoạt hóa Tế bào B nhớ U lymphô tế bào B lớn lan tỏa (loại ABC) U lymphô MALT U lymphô tế bào B dạng đơn nhân Bệnh bạch cầu lymphô B mạn Bệnh bạch cầu tế bào tóc Bệnh bạch cầu tiền lymphô bào U lymphô nang U lymphô Burkitt U lymphô tế bào B lớn lan tỏa (loại GCB) U lymphô Hodgkin loại ưu thế lymphô bào Hình 1.2: Nguồn gốc tế bào của u lymphô tế bào B ở người (Nguồn: Chụp lại từ sách Non Hodgkin’s Lymphomas, Lippincott Williams & Wilkins, trang 36) - U lymphô tế bào vỏ nang: xuất phát từ các tế bào B CD5+ và đa số trường hợp mang gen Ig không đột biến - Trong bệnh bạch cầu lymphô B mạn: cũng xuất phát từ các tế bào B CD5+ nhưng 50% mang gen Ig không đột biến và 50% mang gen Ig đột biến Tuy nhiên, bệnh có thể xuất phát từ tế bào B ngây thơ tăng biểu hiện CD5 sau chuyển dạng, cần phải loại trừ - U lymphô nang và u lymphô Hodgkin loại ưu thế lymphô bào: có sự khác biệt gen V bên trong dòng Ngoài ra, một phần nhỏ u lymphô Burkitt, u lymphô dạng 24 + Ngược lại với SLTbLTĐ tăng cao có tiên lượng tốt, mức độ tăng cao của số lượng bạch cầu đơn nhân tuyệt đối (SLBCĐNTĐ) trong máu ngoại vi có tiên lượng xấu Wilcox và cs đã đưa ra thang điểm tỉ lệ SLTbLTĐ/ SLBCĐNTĐ Đây được xem là yếu tố tiên lượng độc lập, hỗ trợ cho CSTLQT [63] + Chuỗi nhẹ tự do immunoglobulin huyết thanh: xét nghiêm tìm chuỗi nhẹ tự do immunoglobulin huyết thanh (còn gọi là xét nghiệm FREELITE) nhằm phát hiện chuỗi nhẹ  hay  không bị đính kèm vào gen IgH, thường sử dụng trong bệnh lý đa u tủy hay thoái hóa dạng bột Chuỗi nhẹ tự do tăng có thể là đa dòng (tăng một hay cả hai chuỗi nhẹ, tỉ lệ : bình thường) hay đơn dòng (tăng một chuỗi nhẹ dẫn đến tỉ lệ : bất thường) Cả hai trường hợp tăng đơn dòng và đa dòng của chuỗi nhẹ tự do kết hợp có ý nghĩa SCTB và sống còn không biến cố thấp Trong phân tích đa giá bao gồm 5 thành phần của CSTLQT, sự tăng cao chuỗi nhẹ tự do có giá trị tiên đoán kết quả sống còn mạnh nhất [64] + Vitamin D: ngày càng được công nhận có hiệu quả trên biệt hóa tế bào, tăng sinh, sinh mạch máu và chết theo lập trình Nồng độ thấp vitamin D lưu thông trong máu kết hợp với nguy cơ cao ULATKH Ngược lại, mức độ viatmin D cao do tiếp xúc ánh nắng mặt trời, kết hợp với nguy cơ ULATKH thấp hơn Một nghiên cứu trên 359 BN ULBLLT được điều trị R-CHOP cho thấy những người bị thiếu vitamin D có kết quả xấu hơn [64] - Các cytokines hoặc chemokines: đó là các protein được tiết ra với lượng nhỏ, giữ vai trò quan trọng trong hoạt hóa tế bào B, tăng sinh và chết theo lập trình Sự tăng cao bất thường các chất này trong huyết thanh kết hợp với sống còn thấp [64] 1.10 Điều trị 1.10.1 ULBLLT giai đoạn khu trú (I-II)  Trước kỷ nguyên rituximab [25], [26]: - Từ trước 1980, xạ trị đơn thuần là điều trị ban đầu cho BN ULBLLT giai đoạn khu trú Khoảng 50% BN giai đoạn I và 20% giai đoạn II sống không tái phát 5 năm Kết quả tốt hơn ở BN giai đoạn I và II khi mở ổ bụng xếp giai đoạn âm tính 25 - 1973, nghiên cứu Stanford cho thấy kiểm soát tại chổ 70-80% với liều xạ thay đổi từ 20-50 Gy Sau đó, một nghiên cứu của bệnh viện Princess Magaret chỉ ra xạ tri với liều 25-40 Gy có thể kiểm soát tại chổ ở 50-80% BN có khối bướu trung bình hay to và đường bình nguyên đạt được sau 40 Gy - 1979-1982, một vài thử nghiệm cho thấy phối hợp hóa trị với xạ trị (như CVP -cyclophospamide, oncovin và prednisone) cho kết quả SCTB và SCKB cao hơn so với xạ trị đơn thuần Các thử nghiệm cũng chỉ ra rằng mở bụng xếp giai đoạn và xạ trị trường chiếu rộng trở nên lỗi thời bởi vì phối hợp hóa trị có hay không có xạ trị đã dẫn đến SCTB và SCKB tốt hơn hay bằng so với xạ trị đơn thuần - Sau đó, việc sử dụng phác đồ cơ bản doxorubicin cho thấy hiệu quả hơn - Có 4 nghiên cứu đánh giá vai trò xạ trị ở BN ULBLLT giai đoạn khu trú: + Nhóm ECOG nghiên cứu ngẫu nhiên 352 BN, hạch to, giai đoạn I, IE, II, IIE nhận 8 chu kỳ CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, oncovin và prednisone) có hay không có xạ trị BN không đáp ứng hay tiến triển thì loại khỏi nghiên cứu BN ĐUHT thì ngẫu nhiên nhận xạ trị vào vùng tổn thương 30 Gy hoặc không điều trị thêm BN ĐUMP thì nhận 40 Gy vào vị trí tổn thương và vùng kế cận Ở BN ĐUHT, nhóm hóa trị phối hợp xạ trị có thuận lợi hơn về SCKB 5 năm (73% và 58%, p = 0,03), SCTB 5 năm (84% và 70%, p = 0,04) so với nhóm không xạ trị Vào thời điểm theo dõi 10 năm, SCKB tiếp tục thuận lợi ở nhóm có thêm vào xạ trị (57% và 46%, p = 0,04), tuy nhiên SCTB không khác biệt có ý nghĩa thống kê Ở BN ĐUMP, 28% chuyển thành ĐUHT với liều xạ 40 Gy + Nhóm SWOG: nghiên cứu ngẫu nhiên trên 401 BN, giai đoạn I và II, không hạch to, nhận 3 chu kỳ CHOP và xạ trị (40-50 Gy) hoặc nhận 8 chu kỳ CHOP đơn thuần SCKTT 5 năm (77% vs 44%, p = 0,03) và SCTB 5 năm (82% vs 72%, p = 0,02) thuận lợi về nhánh hóa trị phối hợp xạ trị Tuy nhiên kết quả cập nhật tại ASH 2001 cho thấy kết quả sau 7-9 năm không có sự khác biệt về SCKTT và SCTB giữa 2 nhóm Điều này được lý giải có vẻ 3 chu kỳ CHOP là điều trị toàn thân không đủ cho đa số BN giai đoạn sớm Điều này giả định rằng cần phải hóa trị số chu kỳ 26 nhiều hơn trước khi xạ trị hỗ trợ Với kết quả này, hóa trị và xạ trị hỗ trợ được xem là điều trị tiêu chuẩn của UBLLT giai đoạn I-II ở nhiều trung tâm + Nhóm GELA (LNH 93-1), BN u lymphô tiến triển nhanh, < 60 tuổi, giai đoạn I-II, LDH và KPS bình thường Một nhánh sử dụng doxorubicin tăng cường liều, cyclophosphamide, vindesin, bleomycin và prednisone (ACVBP) so sánh ngẫu nhiên với 3 chu kỳ CHOP cộng xạ trị Kết quả SCKBC và SCTB 5 năm ở nhánh sử dụng ACVBP cao hơn Hơn nữa, xạ trị phối hợp làm giảm nguy cơ tái phát ở vị trí ban đầu nhưng không làm giảm nguy cơ tái phát xa + Thử nghiệm GELA LNH 93-3, BN u lymphô tiến triển nhanh, > 60 tuổi, LDH và KPS bình thường, nghiên cứu ngẫu nhiên hoặc 4 chu kỳ CHOP đơn thuần hoặc 4 chu kỳ CHOP theo sau xạ trị 40 Gy Ở thời điểm theo dõi trung bình 7 năm không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa SCKBC và SCTB 5 năm giữa hai nhóm - Một báo cáo của British Columbia, sử dụng PET sớm để hướng dẫn điều trị tiếp cho BN UBLLT khu trú.BN nhận 3 chu kỳ CHOP sau đó sử dụng PET scan đánh giá Nếu PET âm tính, BN chỉ nhận thêm 1 chu kỳ CHOP mà thôi, còn nếu PET dương tính thì BN được xạ trị SCKTT 2 năm của nhóm PET- là 97% và PET+ là 83% Điều này nói lên sử dụng PET sớm giúp lựa chọn BN và không cần xạ trị ở nhóm PET-  Trong kỷ nguyên rituximab [25],[47]: - R-CHOP được xem là phác đồ chuẩn điều trị ULBLLT giai đoạn sớm và 3 chu kỳ R-CHOP + xạ trị cho kết quả sống còn cao hơn so với hóa trị đơn thuần 1.10.2 ULBLLT giai đoạn tiến xa (III-IV)  Trước kỷ nguyên rituximab [7], [8], [25], [26]: - Đầu tiên ở Viện Ung thư quốc gia Hoa Kỳ, DeVita và cs đã sử dụng hóa trị phối hợp cho những BN ULBLLT giai đoạn tiến xa với tỉ lệ ĐUHT là 45% - CHOP là phác đồ phối hợp đầu tiên dựa trên doxorubicin, được nhóm SWOG đưa vào sử dụng từ năm 1974-1981 với tỉ lệ ĐUHT là 58-62% - Sau đó, Coltman và cs đã cập nhật kết quả theo dõi 14 năm cho thấy chỉ có 32% BN giai đoạn tiến xa được chữa khỏi với phác đồ CHOP 27 - Những năm của 1980, các phác đồ dòng thứ hai và thứ ba lần lượt ra đời (mBACOD, ProMACE-CytaBOM, MACOP-B) được cho rằng mạnh hơn CHOP với kết quả nghiên cứu pha II cho sống còn không thất bại > 50%, cao hơn CHOP Tuy nhiên, trong nghiên cứu pha III thì phác đồ CHOP cho kết quả sống còn không khác biệt so với các phác đồ mới này Vì vậy, CHOP vẫn được xem là phác đồ chuẩn - Đầu thế kỷ 21, nhóm GELA thử nghiệm ngẫu nhiên CHOP với ACVBP (doxorubicin tăng cường liều, cyclophosphamide, vindesin, bleomycin và prednisone) Kết quả cho thấy ACVBP làm tăng SCKBC và SCTB so với CHOP, nhưng tỉ lệ tử vong gấp đôi và tăng nguy cơ loạn sản tủy - Nhóm nghiên cứu ở Đức đã so sánh ngẫu nhiên CHOP-14 và CHOP-21, có và không có thêm etoposide trên BN mọi lứa tuổi Kết quả ở BN > 60 tuổi, CHOP-14 cải thêịn kết quả nhưng không với thêm etoposide Ngược lại, ở BN trẻ hơn thêm etoposide vào CHOP-21 cải thiện kết quả tốt hơn  Trong kỷ nguyên rituximab [66,67,68,69,70,71]: - Sự ra đời của rituximab đã thay đổi kết quả điều trị của UBLLT giai đoạn tiến xa, với báo cáo thành công đầu tiên của nhóm GELA Hiện tại, phác đồ R-CHOP được xem là tiêu chuẩn vàng của điều trị ULBLLT giai đoạn tiến xa ở người già > 60 tuổi và người trẻ nguy cơ thấp (CSTLQT chuẩn theo tuổi = 0,1) - Hiện tại, vẫn chưa có nghiên cứu ngẫu nhiên chứng minh phác đồ tốt nhất ở BN trẻ, nguy cơ cao Một số tác giả thực hiện hóa trị liều cao (HTLC) và ghép tế bào gốc tự thân (GTBGTT) sau đáp ứng ban đầu với R-CHOP ở những BN này 1.10.3 Phòng ngừa hệ TKTW - BN được xem có nguy cơ cao tái phát ở hệ TKTW khi tổn thương ban đầu ở tủy xương, xoang cạnh mũi, ngoài màng cứng, tinh hoàn, vú [1] - Điều trị phòng ngừa hệ TKTW: bơm methotrexate 10mg/m2, 4-6 lần cách tuần hay methotrexate liều cao > 3g/m 2 truyền tĩnh mạch Đối với ULBLLT thì hầu như không sử dụng xạ trị trong phòng ngừa hệ TKTW [1], [47] 1.10.4 ULBLLT tái phát hay kháng với điều trị 28 - Khoảng 30-40% BN ULBLLT giai đoạn tiến xa thất bại với điều trị ban đầu, đòi hỏi phải điều trị bước hai Hiện nay, hiệu quả nhất là HTLC và GTBGTT [72] - Những BN không phải là đối tượng của HTLC nên hóa trị bằng các phác đồ qui ước, không kháng chéo (DHAP, ICE, CEPP-B) ± rituximab Tỉ lệ đáp ứng trung bình từ 20-30% và thường thời gian kéo dài đáp ứng < 2 năm [73], [74] - BN trẻ, không có bệnh nội khoa đi kèm nên HTLC và GTBGTT sau hóa trị qui ước Nếu còn nhạy với phác đồ qui ước, 40% bệnh nhân đạt được đáp ứng kéo dài sau đó Ngược lại, nếu không đáp ứng với hóa trị qui ước, chỉ có 15% bệnh nhân đạt được đáp ứng kéo dài sau HTLC và GTBGTT [75] - Sự thêm rituximab vào phác đồ qui ước và ghép tế bào gốc cải thiện thêm kết quả STTB và STKB [74], [76] 1.10.5 Điều trị ULBLLT hiện nay tại BVUB TP.HCM ULBLLT, CD20+ Giai đoạn I-II Không có hạch to > 5cm  Hóa trị CHOP/CEOP  R x 6 chu kỳ Giai đoạn III-IV Có hạch to > 5cm  Hóa trị CHOP/CEOP  R x 6 chu kỳ + Xạ trị  Hóa trị CHOP/CEOP  R x 6-8 chu kỳ  Hóa trị CHOP/CEOP  R x 6-8 chu kỳ + xạ trị (vị trí hạch còn sót) Sơ đồ 1.1: Tóm tắt điều trị ULBLLT, CD20+ hiện nay tại BVUB TP.HCM 29 1.10.6 Điều trị bằng phác đồ R-CHOP trong ULBLLT, CD20(+)  Đáp ứng: - Theo nghiên cứu GELA (LNH 98.5), so sánh ngẫu nhiên giữa hai phác đồ điều trị R-CHOP x 8 chu kỳ và CHOP x 8 chu kỳ trên 399 BN ULBLLT, CD20(+) già, 60-80 tuổi cho thấy: + Tỉ lệ ĐƯHT: 76% (R-CHOP) so với 63% (CHOP), p = 0,005 + Sống thêm: STTB 2 năm 70% (R-CHOP) STKBC 2 năm 57% (R-CHOP) - Với thời gian theo dõi lâu dài trên hai nhóm R-CHOP và CHOP cho thấy: ở thời điểm trung vị 10 năm, sống thêm không tiến triển (36,5% và 20%), STKB (64% và 43%), STTB (43,5% và 28%) Ưu thế nghiêng về RCHOP và sự khác biệt có ý nghĩa thống kê [10], [11]  Tác dụng phụ hay gặp: - Phản ứng quá mẫn với rituximab: rituximab cũng như các kháng thể đơn dòng khác khi truyền vào cơ thể BN dễ sinh ra phản ứng quá mẫn Phản ứng thường xảy ra ở lần truyền đầu tiên, với các mức độ từ nhẹ (đỏ mặt, sốt) đến trung bình (đau họng, hạ huyết áp) và nặng (co thắt phế quản) Nặng nhất là sốc phản vệ, có thể đưa đến tử vong; tuy nhiên ít xảy ra nếu phòng ngừa cẩn thận trước khi truyền + Xử trí: cần ngưng ngay dịch truyền, thở oxy, thuốc chống sốc (hydrocortisone 100mg hoặc nếu nặng adrenaline 1mg/1mL), thuốc chống dị ứng (diphenhydramin 50mg) Sau đó nếu BN hết các triệu chứng quá mẫn thì có thể truyền tiếp chai dịch có rituximab với tốc độ bằng nửa tốc độ lúc xảy ra phản ứng Những lần truyền thứ hai trở đi ít xảy ra phản ứng quá mẫn nên có thể truyền với tốc độ nhanh gấp đôi lần đầu + Phòng ngừa: uống trước khi truyền rituximab, tối thiểu nửa tiếng hai thuốc acetaminophen (500mg x 3 lần) và diphenhydramin (50mg x 3 lần) Quá mẫn muộn có thể xảy ra trong vòng 72 giờ nên có thể uống từ 1-3 ngày Đặc biệt cần chú ý đến tốc độ truyền ở lần truyền đầu tiên, nên truyền thật chậm với tốc độ X giọt/phút trong giờ đầu tiên, sau đó mới tăng lên XX giọt/phút trong giờ thứ hai 30 - Giảm bạch cầu hạt: hay xảy ra và thường gặp hơn là giảm tiểu cầu hay thiếu máu Giảm bạch cầu hạt độ 3-4 trong nghiên cứu GELA chiếm khoảng 50% + Xử trí: sử dụng thuốc kích thích tủy G-CSF Nếu có sốt kèm theo giảm bạch cầu hạt độ 3-4 cần đánh giá sinh hiệu, độ nặng, nghe tim phổi, khám họng, da, thử công thức máu, cấy máu, kháng sinh đồ và sử dụng ngay kháng sinh phổ rộng + Phòng ngừa: phác đồ R-CHOP có nguy cơ gây giảm bạch cầu hạt ở mức độ trung bình (10-20%) nên phòng ngừa ở ngay chu kỳ 1 không bắt buộc Từ chu kỳ 2 trở đi có thể xem xét phòng ngừa giảm bạch cầu hạt thứ phát nếu BN có sốt giảm bạch cầu hạt hoặc thời gian giảm bạch cầu hạt kéo dài trên 7-10 ngày - Độc tính tim mạch: do thuốc doxorubicin gây ra Thường gặp: rối loạn nhịp tim, thiếu máu cơ tim, giảm phân suất tống máu + Xử trí: tùy theo độ nặng mà giảm liều hay ngưng doxorubicin Chú ý liều độc tích lũy của doxorubicin là 450-550mg/m2 và liều này sẽ giảm xuống hơn nếu trước đó BN có xạ trị vào trung thất + Phòng ngừa: cần đánh giá cẩn thận chức năng tim mạch trước và trong khi điều trị phác đồ R-CHOP Trước điều trị, nếu chức năng tim BN quá kém (phân suất tống máu thất trái < 50%) có thể thay doxorubicin bằng etoposide hay mitoxantrone hay liposomal doxorubicin (khi đó gọi là phác đồ giống CHOP) - Độc tính thần kinh ngoại vi: do thuốc vincristine gây ra Thường gặp là dị cảm đầu chi mức độ nhẹ (vẫn cầm nắm bình thường), đến trung bình (khó cài cúc áo) và nặng (bàn tay rũ, mất vận động hoặc gây liệt ruột cơ năng) Xử trí: giảm liều vincristine, tùy thuộc vào tuổi của BN và mức độ tác dụng phụ sau mỗi đợt hóa trị  Biến chứng: cần chú ý đề phòng để tránh xảy ra - Viêm phổi nặng, nhiễm trùng huyết: cần kháng sinh mạnh ngay từ đầu - Nhiễm nấm, zona: cho thuốc phòng ngừa khi có giảm bạch cầu hạt độ 3-4 - Hội chứng ly giải bướu: hay gặp ở ở chu kỳ đầu tiên trên BN giai đoạn III-IV, có khối lượng bướu lớn Cần phòng ngừa bằng truyền dịch, lợi tiểu, allopurinol - Viêm gan siêu vi B tái hoạt hóa: thường gặp trên BN ULKH, có HbsAg+ (50%), đặc biệt có sử dụng rituximab Cần phòng ngừa kháng virút trước điều trị 31 Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 2.1 Đối tượng nghiên cứu: tất cả trường hợp ULBLLT, CD20(+) từ 15 tuổi trở lên, được nhập viện và điều trị tại BVUB TP.HCM từ 01/01/2017 đến 31/12/2017  Tiêu chuẩn chọn bệnh: - Mô bệnh học ULBLLT, CD20(+) được chẩn đoán theo phân loại WHO 2008 - Bệnh mới chưa điều trị - Chức năng thất trái bảo tồn, LVEF  50% - BN có điều kiện tài chính và đồng ý điều trị phác đồ RCHOP x 6 chu kỳ  Tiêu chuẩn loại trừ: - Bệnh tái phát hay tiến triển - Tất cả BN giai đoạn sớm, có chỉ định xạ trị phối hợp: hạch to > 5 cm, tổn thương ở vùng đầu cổ (vòm hầu, hạ hầu, khẩu hầu, xoang hàm, hốc mũi, hốc mắt, hệ TKTW, ngoài màng cứng, tinh hoàn) - BN có tổn thương ngoài hạch đã phẫu thuật triệt để hay cắt trọn bướu trước đó: đường tiêu hóa, phổi, lách, phụ khoa - BN có tổn thương ở hệ TKTW (não, tủy sống, nhãn cầu) - BN nguy cơ tái phát hệ TKTW cao, có chỉ định bơm tủy sống phòng ngừa từ đầu: tủy xương, xoang cạnh mũi, ngoài màng cứng, tinh hoàn, vú - BN chuyển dạng BBC cấp dòng lymphô tử đầu - BN có HIV (+) - BN suy tim ứ huyết nặng (LVEF < 50%) - BN có tổn thương gan trên hình ảnh (siêu âm/CT) hay có rối loạn chức năng gan nặng (do viêm gan, áp xe gan, sõi đường mật) thì loại khỏi nghiên cứu Riêng BN có VGSV B mạn, HbsAg (+), antiHBs (-) không có biểu hiện tái hoạt hóa (AST, ALT tăng gấp 3 lần bình thường, HBV-DNA > 10 5 copies/mL) vẫn đưa vào nghiên cứu nhưng phải điều trị kháng virút phòng ngừa tái hoạt hóa trước khi hóa trị RCHOP Ngược lại, BN bị VGSV B cấp (men gan tăng gấp 10 lần) hoặc VGSV C (anti HCV+) đi kèm hay không kèm VGSV B thì cũng loại 32 2.2 Phương pháp nghiên cứu: - Thiết kế nghiên cứu: tiến cứu mô tả và can thiệp lâm sàng không đối chứng - Tính cở mẫu: Số lượng BN tối thiểu (n) cần cho nghiên cứu được tính bởi công thức: n = Z2 1-/2 p (1-p)/ (p)2 Trong đó: + Z: thang điểm tương ứng với mốc ý nghĩa thống kê mong muốn; : sai lầm loại 1 = 5% = 0,05; 2-side test Z = 1,96 + p: tỉ lệ ĐƯHT trung bình (theo nghiên cứu GELA) = 68% = 0,68 + : giá trị tương đối chọn = 0,2 Tính ra: n = 1,962 x 0,68 x 0,32/ (0,68 x 0,2)2 = 46,4 Vậy cỡ mẫu tối thiểu cần là 46 trường hợp - Nội dung nghiên cứu: (1) Khảo sát một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân u lymphô tế bào B lớn lan tỏa tại BV Ung Bướu TP.HCM, gồm các biến số sau: - Tuổi - Giới - Triêu chứng B - Chỉ số hoạt động cơ thể theo ECOG - Giai đoạn - LDH máu - Chỉ số tiên lượng quốc tế - Số lượng tuyệt đối của tế bào lymphô/ máu ngoại vi (2) Đánh giá kết quả điều trị qua tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn, thời gian sống thêm toàn bộ, thời gian sống thêm không biến cố và một số yếu tố tiên lượng lâm sàng-sinh học ảnh hưởng trên bệnh nhân u lymphô tế bào B lớn lan tỏa tại BV Ung Bướu TP.HCM, bao gồm các biến dưới đây: - Tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần và đáp ứng toàn bộ 33 - Độc tính hóa trị thường gặp:  Độc tính huyết học: + Giảm bạch cầu hạt độ 3-4 + Thiếu máu độ 3-4 + Xuất huyết giảm tiểu cầu độ 3-4  Độc tính ngoài huyết học: + Gan: AST, ALT + Thận: creatinin máu + Tim mạch: thay đổi trên ECG, phân suất tống máu trên siêu âm tim + Nôn và buồn nôn - Biến chứng: nhiễm trùng nặng, viêm phổi, viêm gan siêu vi B mạn tái hoạt hóa - Tỉ lệ tử vong (do biến chứng điều trị) - Tỉ lệ STTB 2 năm, trung vị của STTB - Tỉ lệ STKBC 2 năm, trung vị của STKBC - Các yếu tố tiên lượng: (2.1) Các thông số về lâm sàng: tuổi, giới, triệu chứng B, chỉ số hoạt động cơ thể theo ECOG, giai đoạn, Chỉ số tiên lượng quốc tế, số lượng tuyệt đối của tế bào lymphô/ máu ngoại vi (2.2) Các thông số về sinh học:  Mô bệnh học kèm hóa mô miễn dịch: BVUB đã thực hiện + Phân nhóm theo nguồn gốc tế bào (theo tiêu chuẩn phương pháp Hans): TbBTTM và không TbBTTM + Protein BCL2 + Protein BCL6 + Protein CD5 + Ki67  Các bất thường di truyền đi kèm: ĐHYD thực hiện + Đột biến gen MYC (xét nghiệm FISH) 34 + Đột biến gen BCL2 kèm chuyển đoạn t(14;18) + Đột biến gen BCL6 - Phương pháp thu thập số liệu: ghi nhận thông tin của từng bệnh nhân (BN) trong hồ sơ vào phiếu thu thập số liệu Sau khi hoàn tất điều trị, BN vẫn được tiếp tục theo dõi tại khoa để đánh giá sống thêm, tái phát hay tiến triển nếu có xảy ra - Phương pháp phân tích và xử lý kết quả: nhập và xử lý số liệu bằng phần mềm SPSS 14.5 for Windows Dùng phép kiểm chi bình phương khi xét mối tương quan giữa hai biến định tính; phép kiểm t-Student giữa hai biến định lượng, giá trị p < 0,05 với độ tin cậy 95% được xem là có ý nghĩa thống kê Khảo sát thời gian sống thêm toàn bộ 2 năm và sống thêm không biến cố 2 năm bằng phương pháp Kaplan Meier, với phép kiểm Log-rank + Thời gian sống thêm toàn bộ: là thời gian tính từ lúc BN được chẩn đoán bệnh cho đến khi BN tử vong (vì bất cứ nguyên nhân gì) + Thời gian sống thêm không biến cố: là thời gian tính từ lúc BN bắt đầu điều trị cho đến khi BN tử vong (do biến chứng của điều trị) hay tái phát (đối với BN đạt ĐUHT) hay tiến triển (đối với BN đạt ĐUMP) - Địa điềm và thời gian nghiên cứu: + Nghiên cứu được thực hiện tại Khoa Nội 2, bệnh viện Ung Bướu TP.HCM + Thu nhận bệnh nhân đưa vào đối tượng nghiên cứu từ 01/01/2017 đến 31/12/2017 Thời điểm dự kiến kết thúc nghiên cứu là 30/06/2019 Thời gian theo dõi dài nhất 30 tháng, ngắn nhất 18 tháng, trung bình 24 tháng - Đạo đức nghiên cứu: tuân thủ các nguyên tắc đạo đức trong nghiên cứu y học + Chẩn đoán mô bệnh học ULBLLT, CD 20(+) theo phân loại WHO 2008: đó là chẩn đoán bắt buộc cho tất cả BN nhập viện và đồng ý tham gia điều trị Chẩn đoán gồm chẩn đoán vi thể và HMMD BN được BHYT chi trả một phần + Chẩn đoán xếp giai đoạn: bao gồm các xét nghiệm bắt buộc trước khi điều trị (huyết đồ, tủy đồ/ sinh thiết tủy, chức năng gan thận tim, xét nghiệm sinh hóa, ECG, siêu âm tim, siêu âm bụng, X quang phổi, CT scan ngực/bụng, nội soi tai mũi họng, tổng phân tích nước tiểu) BN được BHYT chi trả một phần PET/CT là xét 35 nghiệm không bắt buộc, chỉ thực hiện khi BN có khả năng về kinh tế (một lần trước khi điều trị và một lần khi chấm dứt điều trị) + Điều trị phác đồ R-CHOP:  Chi phí điều trị: phác đồ CHOP rẻ tiền, còn lại rituximab là thuốc đắt tiền nhưng đã được BHYT chi trả 100% Như vậy ở những BN mà BHYT chi trả 80%, có khả năng thanh toán 20% chi phí còn lại mới đưa vào nhóm nghiên cứu  Độ đáp ứng và độ an toàn: các nghiên cứu so sánh ngẫu nhiên lớn ở nước ngoài đã cho thấy ưu điểm đáp ứng tốt hơn của R-CHOP so với CHOP đơn thuần, đồng thời có độ an toàn cao Phác đồ R-CHOP đã được Cục Quản lý Dược và Thực phẩm Mỹ chấp thuận trong điều trị ULBLLT + Đánh giá yếu tố tiên lượng:  Lâm sàng: qua hỏi bệnh sử và thăm khám lâm sàng, các xét nghiệm đã thực hiện trong xếp giai đoạn  Sinh học: * Kiểu hình miễn dịch: các biểu hiện của kháng nguyên bướu trên kết quả HMMD (đã thực hiện) * Kiểu gen: sau khi đã thực hiện chẩn đoán mô bệnh học theo phân loại WHO tại BVUB TP.HCM, sẽ đem block qua Trường Y Dược TP.HCM để tìm đột biến gen cMYC, BCL-2, BCL-6 Phần chi phí này sẽ hoàn toàn do bản thân tự chi trả (BN không phải trả bất kỳ chi phí nào trong qui trình tìm đột biến gen) - Đánh giá đáp ứng điều trị: theo Tiêu chuẩn IWG dành cho u lymphô năm 1999 (đối với BN không chụp PET/CT) [77] và Tiêu chuẩn IWG sửa đổi dành cho u lymphô năm 2001 (đối với số ít BN có điều kiện chụp PET/CT) [78] - Đánh giá độc tính hóa trị: theo Tiêu chuẩn độc tính thường gặp của NCI [79] - Qui trình chẩn đoán và điều trị BN ULBLLT nghiên cứu tại BVUB TP.HCM, gồm các bước cụ thể dưới đây: + Đầu tiên, BN nhập viện, được hỏi bệnh sử và khám lâm sàng nghi ngờ u lymphô không Hodgkin 36 + Bước kế tiếp, BN được sinh thiết (sinh thiết mở; hay sinh thiết qua nội soi ổ bụng/trung thất; hay sinh thiết bằng kim có lõi qua hướng dẫn của siêu âm/CT; hay bấm sinh thiết qua nội soi tai mũi họng, đường tiêu hóa) Mẫu mô sinh thiết được gửi Khoa giải phẫu bệnh để xác định loại mô bệnh học + Xác định mô bệnh học ULBLLT: sau khi sinh thiết, mẫu bệnh phẩm được cố định và đúc sáp i) Bước 1: đem cắt, nhuộm lam bằng hematoxyline & eosin (H&E) và đọc hình thái học dưới kính hiển vi Chẩn đoán ban đầu có thể nghĩ đến u lymphô tế bào lớn lan tỏa, tuy nhiên đôi khi hình ảnh vi thể khó phân biệt với carcinôm kém biệt hóa nên cần sử dụng trước các kháng nguyên: LCA, CK, EMA để loại trừ carcinôm ii) Bước 2: thực hiện hóa mô miễn dịch bộ lớn (một số ít trường hợp là bộ trung bình) trên nhiều lam để xác định ULBLLT bao gồm 9 loại kháng thể (CD3, CD5, CD10, CD20, BCL2, BCL6, Cyclin D1, MUM1, Ki67) Dùng phương pháp Hans để phân ra u TbBTTM và u TbBHH Sự kết hợp giữa bước 1 và 2 cho ra chẩn đoán sau cùng là ULBLLT, loại TbBTTM hay TbBHH (thực hiện tại BVUB) Chỉ chọn những BN ULBLLT, CD20(+) tiếp tục khảo sát xếp giai đoạn để đưa vào đối tượng nghiên cứu + Xét nghiệm để xếp giai đoạn lâm sàng (theo hê thống Ann Arbor) và đánh giá một số chức năng cơ bản Đa số các xét nghiệm thực hiện tại BVUB  Huyết đồ, phết máu ngoại vi: thực hiện ngay lúc mới nhập viện giúp đánh giá ba dòng TB máu, tình trạng xâm nhập tủy xương và số lượng tế bào lymphô  Chức năng gan thận, ECG, siêu âm tim, tổng phân tích nước tiểu, LDH máu: thực hiện tiếp theo, nhằm đánh giá chức năng của các hệ cơ quan và tiên lượng  Siêu âm bụng và X quang phổi thẳng: khảo sát sơ bộ hạch trung thất và tổn thương phổi, hạch và các tạng trong ổ bụng  Nội soi tai mũi họng: đánh giá tổn thương vòng Waldeyer  CT scan ngực/bụng/đầu cổ có cản quang: là xét nghiệm bắt buộc giúp đánh giá tổn thương và xếp giai đoạn chính xác hơn siêu âm bụng và X quang phổi (thực hiện tại BVUB) 37  PET/CT: giúp xếp giai đoạn và đánh giá đáp ứng Tuy nhiên, do giá thành của PET/CT đắt nên chỉ định khi BN có khả năng về kinh tế và chụp ở hai thời điểm là ban đầu lúc nhập viện và lúc chấm dứt điều trị (chụp tại BV Chợ Rẫy)  Sinh thiết tủy và tủy đồ: lúc nhập viện để loại trừ các trường hợp u lymphô xâm nhập tủy hay chuyển dạng BBC lymphô cấp, không thuộc nhóm nghiên cứu Sinh thiết tủy và tủy đồ được tiến hành ở một bên của mào chậu (tại BVTMHH)  Đột biến gen cMYC, BCL2, BCL6 (thực hiện tại trường ĐHYD): đây là xét nghiệm được thực hiện sau cùng và chỉ ở BN thuộc đối tượng nghiên cứu Qui trình: blốc đúc sáp của BN được chuyển từ khoa GPB của BVUB sang khoa GPB của Trường ĐHYD do bản thân thực hiện và tự chi trả để tìm đột biến gen - Điều trị: hóa trị phác đồ RCHOP x 6 chu kỳ Phác đồ RCHOP: chu kỳ 21 ngày [80] Rituximab 375 mg/m2 TTM N1 Cyclophosphamide 750 mg/m2 TTM N1 Doxorubicin 50 mg/m2 TTM N1 Vincristine 1,4 mg/m2 TM N1 Prednison 100 mg uống N1-N5 - Đánh giá đáp ứng điều trị: ở hai thời điểm (sau 2 chu kỳ và kết thúc điều trị) + Khám lâm sàng: sau mỗi chu kỳ hóa trị + Siêu âm bụng: sau mỗi chu kỳ hóa trị + Chụp CT scan ngực/bụng/đầu cổ: sau 2 chu kỳ và lúc kết thúc hóa trị + Chụp PET/CT (nếu trước điều trị có chụp để chẩn đoán và xếp giai đoạn): thực hiện lúc kết thúc hóa trị + Sinh thiết tủy: lúc kết thúc điều trị - Đánh giá một số độc tính thường gặp: sau mỗi chu kỳ hóa trị và lấy độ độc tính nặng nhất (tổng phân tích tế bào máu, AST, ALT, Creatinin máu, đo ECG) + Riêng siêu âm tim đo ở chu kỳ 3 và 6, nếu BN đang điều trị bệnh lý tim mach đi kèm thì siêu âm tim sau mỗi chu kỳ - Theo dõi sau điều trị: đánh giá tử vong, tái phát và bệnh tiến triển 38 BN nhập viện Hỏi bệnh sử và khám lâm sàng nghi ngờ u lymphô ác tính không Hodgkin Sinh thiết, chẩn đoán mô bệnh học: U lymphô tế bào B lớn lan tỏa, CD20+ (theo phân loại WHO 2008) Cận LS xếp giai đoạn; đánh giá chức năng cơ bản LDH máu LOẠI khỏi nghiên cứu (tiêu chuẩn loại trừ) Thỏa tiêu chuẩn chọn bệnh, không có tiêu chuẩn loại trừ Chọn ít nhất 46 BN Xét nghiệm tìm đột biến gen (FISH) GĐ I-II: R-CHOP x 6 chu kỳ GĐ III-IV: R-CHOP x 6 chu kỳ Đánh giá ĐUHT, tác dụng phụ Theo dõi tử vong, tái phát và tiến triển trong 2 năm Khảo sát một số yếu tố tiên lượng lâm sàng- sinh học ảnh hưởng đến thời gian sống thêm Sơ đồ 2.2: Tóm tắt qui trình nghiên cứu kết quả điều trị bệnh nhân ULBLLT, CD20(+) bằng phác đồ RCHOP tại BV Ung Bướu TP.HCM ... Tế b? ?o B Tế b? ?o B Tế b? ?o B bị tê liệt Tế b? ?o B CD5 B? ??nh b? ??ch c? ?u lymphô B mạn U lymphô tế b? ?o vỏ nang U lymphơ Hodgkin cổ điển Hoạt hóa Tế b? ?o B nhớ U lymphô tế b? ?o B lớn lan tỏa (loại ABC) U. .. ABC) U lymphô MALT U lymphô tế b? ?o B dạng đơn nhân B? ??nh b? ??ch c? ?u lymphô B mạn B? ??nh b? ??ch c? ?u tế b? ?o tóc B? ??nh b? ??ch c? ?u tiền lymphô b? ?o U lymphô nang U lymphô Burkitt U lymphô tế b? ?o B lớn lan tỏa. .. 1.6.2 Các biến thể ULBLLT (a) U lymphô tế b? ?o B lớn gi? ?u tế b? ?o T 14 - Đây biến thể riêng biệt ULBLLT Có số tế b? ?o B lớn ác tính r? ?i r? ?c, cịn lại tràn ngập tế b? ?o T hoạt động, điển hình có mơ b? ?o