Nghiên cứu kết quả điều trị một số dưới nhóm u lympho ác tính không hodgkin tế bào b lớn lan tỏa bằng phác đồ r – CHOP tại bệnh viện bạch mai năm 2015 – 2017

1 ĐẶT VẤN ĐỀ U lympho ác tính khơng Hodgkin (ULAKH) nhóm bệnh lý ác tính xuất phát từ tổ chức lympho hạch ngồi hạch Đây bệnh lý phổ biến thuộc chuyên ngành Huyết học, có tỷ lệ mắc cao Theo báo cáo tổ chức nghiên cứu ung thư gới (GLOBOCAN) năm 2008 Việt Nam tỷ lệ mắc ULAKH 1,7/100.000 dân, đứng hàng thứ 14 loại ung thư thường gặp [1] Trong u lympho ác tính khơng Hodgkin tế bào B chiếm tỷ lệ khoảng 85-90 % Bệnh gặp lứa tuổi, tỷ lệ bệnh gia tăng theo tuổi, phân bố thể bệnh khác theo nhóm tuổi, gặp nam nữ [1][2] Những năm gần đây, nhờ áp dụng kỹ thuật chẩn đoán đại hóa mơ miễn dịch, di truyền tế bào sinh học phân tử khơng giúp xác định xác dòng tế bào T, B mà giúp phân loại thể mô bệnh học mà trước khơng phân loại có yếu tố có ảnh hưởng lớn đến việc tiên lượng đáp ứng với điều trị, khả tái phát sớm dự đoán thời gian sống thêm cho bệnh nhân chuyển đoạn NST đặc trưng: t(14;18); t(8;14), tổ hợp gen BCL2, BCL6, MYC; nhóm tâm mầm khơng có tâm mầm [3][4][5] Đó phân loại theo Working Formulation (WF), REAL theo Tổ chức Y tế giới (WHO) năm 2008 có sửa đổi bổ sung năm 2016 [6], [7] Từ 2015, với việc triển khai thêm kỹ thuật xét nghiệm, đặc biệt việc hoàn thiện dấu ấn miễn dịch, xét nghiệm di truyền tế bào sinh học phân tử, bệnh viện Bạch Mai áp dụng thống việc phân loại ULAKH theo WHO 2008 Với đời Rituximab, kháng thể đơn dòng gắn với CD20 tế bào lympho B, mở kỷ nguyên điều trị u lympho - kỷ nguyên điều trị nhắm trúng đích Sự kết hợp Rituximab với phác đồ CHOP làm thay đổi đáng kể tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn, thời gian sống thêm cho bệnh nhân ULAKH tế bào B [6][8] Tuy nhiên, đặc điểm bệnh viện đa khoa tuyến cuối nên bệnh nhân u lympho chẩn đoán điều trị khoa Huyết học – Truyền máu bệnh viện Bạch Mai có biểu lâm sàng đa dạng, có nhiều bệnh lý phối hợp nên đáp ứng điều trị khác Với bệnh nhân có đáp ứng tốt với phác đồ R-CHOP, việc điều trị cần trì đủ đợt, với bệnh nhân đáp ứng với phác đồ chuẩn cần có kế hoạch sớm thay đổi phác đồ xây dựng kế hoạch ghép tế bào gốc tạo máu cho bệnh nhân Với mục đích đánh giá đáp ứng điều trị bệnh nhân ULAKH tế bào B lớn lan tỏa - thể bệnh thường gặp - với phác đồ chuẩn bước R-CHOP tìm hiểu số yếu tố liên quan, đặc biệt liên quan típ mơ bệnh học khác đến đáp ứng điều trị giúp tiên lượng xác có kế hoạch điều trị lâu dài cho bệnh nhân, tiến hành đề tài “Nghiên cứu kết điều trị số nhóm u lympho ác tính khơng Hodgkin tế bào B lớn lan tỏa phác đồ R – CHOP Bệnh viện Bạch Mai năm 2015 – 2017” với mục tiêu: Nghiên cứu kết điều trị số nhóm u lympho ác tính khơng Hodgkin tế bào B lớn lan tỏa phác đồ R –CHOP Bệnh viện Bạch Mai Tìm hiểu mối liên quan đặc điểm tế bào u với kết điều trị Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đại cương u lympho ác tính khơng Hodgkin tế bào B lớn lan tỏa 1.1.1 Định nghĩa U lympho ác tính khơng Hodgkin tế bào B lớn lan tỏa nhóm bệnh lý ác tính tổ chức lympho, hạch hạch ULAKH tế bào B lớn lan tỏa típ mơ bệnh học thường gặp u lympho nói chung ULAKH tế bào B nói riêng 1.1.2 Dịch tễ học 1.1.2.1 Trên giới ULAKH loại ung thư phổ biến nhiều nước giới Theo thống kê Tổ chức y tế giới 2012, tỷ lệ mắc ULAKH chiếm 2,7% loại ung thư nói chung năm có khoảng gần 400.000 người mắc Theo GLOBOCAN năm 2012, ULAKH gặp tất nước giới, tỷ lệ mắc có khác tùy thuộc theo tuổi, giới, chủng tộc, địa lý…nhưng ln nằm nhóm 10 ung thư thường gặp [2][9] Trong số ULAKH tế bào B chiếm khoảng 85-90% Bảng 1.1: Số bệnh nhân ULAKH mắc hàng năm số quốc gia [2][10] Quốc gia Mỹ Anh Pháp Úc Trung Quốc Thái Lan 1.1.2.2 Ở Việt Nam Số mắc hàng năm (người) 63.066 11.836 11.512 4.628 42.599 3.951 ULAKH xếp tốp 10 ung thư hàng đầu có gia tăng khoảng -7 năm gần Theo thống kê bệnh viện K Hà Nội vòng 10 năm (1979-1988) có 1.586 trường hợp, chiếm 7,6% ung thư, đứng hàng thứ [11] Theo GLOBOCAN năm 2012, nước ta năm có khoảng 2.672 trường hợp mắc bệnh u lympho [1] Bảng 1.2: Tỷ lệ mắc ULAKH Việt Nam (tính 100.000 dân) Địa phương Hà Nội Thành phố HCM Chung nước Nam 6,2 3,9 4,9 Nữ 2,8 1,9 2,4 1.1.3 Cấu trúc hạch mô lympho Hạch lympho đơn vị chức mô lympho có hình tròn hình bầu dục, có vỏ bọc cấu thành mô lưới cấu trúc chặt chẽ đường kính từ vài mm đến cm, phân bố khắp thể cấu thành nhóm cổ, dọc ống cánh tay, mạc treo ổ bụng, chậu hông Thường thấy hạch lympho dọc theo đường mạch lớn sau phúc mạc, mạc treo, trung thất vùng cổ, có nơi khác rốn phổi tuyến nước bọt Các hạch thể liên kết với qua tổ chức mạch lympho ống nhỏ, hệ thống thu thập dịch lympho dưỡng chấp từ tổ chức thể đặc biệt dịch dưỡng chấp từ ruột qua q trình tiêu hóa, tế bào lympho đặc biệt bạch cầu tế bào máu khác để đưa trở hệ thống tuần hoàn máu thể qua ống ngực trung thất trái [12][13] Hạch lympho chia thành vùng: - Vùng vỏ hạch: gồm nhiều nang lympho Nang nguyên thủy đám hình tròn tập hợp lympho bào nhỏ khơng có nhân chia Nang thứ phát xuất sau kích thích kháng ngun, có trung tâm sáng vùng ngoại vi tối Vùng tâm mầm chứa lympho bào dòng B gọi tế bào tâm nang, đại thực bào tế bào võng có đuôi, lớp áo vỏ bao quanh nang lympho bào nhỏ dòng B - Vùng tủy hạch: có dây tủy gồm nhiều lympho bào khơng có tâm sáng Cả vùng tủy vỏ hạch vùng lympho bào B - Vùng cận vỏ: vùng nằm vùng vỏ vùng tủy có nhiều tiểu tĩnh mạch hậu mao quản mô lympho liên nang Đây vùng lympho bào T di động Các quan khác có tổ chức lympho biến đổi u lympho: - Lách: Là tổ chức tuyến khơng ống có vai trò sản xuất tế bào lympho tế bào miễn dịch khác thể, lách nơi chứa đựng tế bào máu quan lọc máu - Tuyến ức: sản xuất tế bào lympho T non (tế bào T tiền thân), để sau biệt hóa thành tế bào hệ thống miễn dịch - Tủy xuơng: tổ chức bạch huyết nằm ống xương dài bè xương dẹt - Hạnh nhân hạch adenoid: tổ chức bạch huyết nằm sau họng xoang mũi Mô lympho thể chia làm loại: + Mô lympho nguyên thủy tủy xương tuyến ức có khả sinh lympho bào “trinh” thành thục từ tế bào tiền thân chưa có chức + Các quan lympho thứ phát bao gồm hạch lympho, lách mảng Payer nơi biệt hố tiếp mơ lympho lympho bào B T đặc hiệu sản sinh biệt hoá đáp ứng với kháng nguyên ngoại sinh + Mô lympho thứ gồm mô lympho khác thể da, đường hô hấp, sinh dục, tiết niệu v.v bình thường lympho bào viêm kháng nguyên chiêu mộ lympho bào nhớ ban đầu Các lympho bào nhớ lympho bào tác động bị kích thích trở lại, xảy đáp ứng cuối có hiệu lực lympho bào B lympho bào T [12],[14] Hệ thống lympho bao gồm hạch lympho quan khác cấu tạo nên tổ chức miễn dịch thành phần tạo máu thể 1.1.4 Q trình biệt hóa lympho bào B Có hai giai đoạn phát triển riêng biệt dòng lympho bào B: giai đoạn phát triển không phụ thuộc kháng nguyên giai đoạn phát triển phụ thuộc kháng nguyên [15][16] Giai đoạn phát triển không phụ thuộc kháng nguyên xảy quan lympho nguyên thủy tủy xương diễn suốt thời kỳ bào thai, sau sinh phần người trưởng thành Trong trình lympho bào tăng sinh biệt hóa khơng phơi nhiễm với kháng nguyên Quá trình biến tế bào mầm thành tế bào lympho trưởng thành Các tế bào lympho B gọi tế bào lympho “trinh” (virgin lymphocyte), có khả đáp ứng với kháng nguyên chưa bị phơi nhiễm Khi gặp kháng nguyên thích hợp, lympho bào chuyển dạng thành nguyên bào (blast transformation), tăng sinh biệt hóa để trở thành tế bào có hiệu lực đặc hiệu với kháng nguyên Cũng từ phản ứng mà tế bào nhớ kháng nguyên đặc hiệu sinh - Giai đoạn độc lập kháng nguyên Dấu hiệu sớm biệt hóa tế bào B xếp lại gen globulin miễn dịch chuỗi nặng Những tế bào B phát sớm tế bào có xếp lại gen globulin miễn dịch chuỗi nặng chưa sản xuất kháng thể Các tế bào giai đoạn gọi tiền tế bào B (B cell-precursors hay pre-B cells) Ở giai đoạn biệt hóa tiền tế bào B sinh chuỗi nặng µu bào tương chưa có chuỗi nhẹ không bộc lộ globulin miễn dịch bề mặt Cả hai loại tế bào mặt hình thái nguyên bào lympho có chất nhiễm sắc phân tán, hạt nhân nhỏ nhìn thấy Các tế bào chứa enzyme terminal deoxynucleotidyl transferase (TdT) bộc lộ kháng ngun hòa hợp mơ típ II, kháng nguyên bệnh bạch cầu nguyên bào lympho cấp thông thường (CALLA, CD10) Một số kháng nguyên tế bào B chung CD19, CD20 xuất giai đoạn Các tế bào có hình thái kiểu hình miễn dịch thấy tủy xương bình thường hay tái sinh gọi nguyên bào máu (hematogone) Giai đoạn q trình biệt hóa khơng phụ tḥc kháng nguyên là của tế bào này Tế bào B sớm là các tế bào B dương tính với CD10, âm tính với TdT và xuất hiện hoàn chỉnh phân tử IgM bề mặt với cả chuỗi nặng và nhẹ Các tế bào cháu có chuỗi nhẹ tế bào mẹ Giai đoạn cuối cùng của quá trình biệt hóa tế bào B không phụ thuộc kháng nguyên là tạo các tế bào B thục (Tế bào B “trinh”), các tế bào này bộc lộ cả hai phân tử IgM và IgD bề mặt không bộc lộ TdT và CALLA và có khả đáp ứng với các kháng nguyên Về mặt hình thái, tế bào B thục lympho bào nhỏ tuần hoàn máu nang lympho nguyên thủy, vùng áo nang (được gọi tế bào B tuần hoàn) Ngoài globulin miễn dịch bề mặt, tế bào B thục bộc lộ kháng nguyên chung tế bào B (pan-B cellantigen), HLA-DR, thụ thể bổ thể bộc lộ kháng nguyên chung tế bào T (Leu-1, CD5) Các tế bào B giai đoạn nghỉ sản xuất protein bcl-2, loại protein kéo dài thời gian sống tế bào tình trạng nghỉ Các giai đoạn sớm q trình biệt hóa tế bào B khơng phụ thuộc kháng nguyên giai đoạn tăng sinh để tạo số lượng lớn tế bào B thục có thẩm quyền miễn dịch Tuy nhiên tế bào B thục tình trạng nghỉ gặp kháng nguyên - Giai đoạn phụ thuộc kháng nguyên Khi gặp kháng nguyên tế bào B thục chuyển dạng trở lại thành tế bào tăng sinh Quá trình tăng sinh biệt hóa tế bào B phụ thuộc kháng nguyên có dạng Sau đáp ứng miễn dịch nguyên phát, tế bào B “trinh” chuyển dạng trực tiếp thành nguyên bào miễn dịch, tăng sinh biệt hóa thành lympho bào dạng tương bào tương bào sản xuất kháng thể lớp IgM Các nguyên bào B miễn dịch có IgM bề mặt IgM bào tương tế bào biệt hóa thành tương bào IgD bề mặt thụ thể bổ thể (C3d) bị trình chuyển dạng thành nguyên bào Khi biệt hóa thành tương bào hầu hết kháng nguyên bề mặt tế bào B bị mất, kể kháng nguyên chung tế bào B (pan B-cell antigens), HLA-DR kháng nguyên chung bạch cầu CD45 Phản ứng tương bào nguyên bào miễn dịch đáp ứng miễn dịch sớm xuất vùng cận vỏ tủy hạch lympho Trong đáp ứng miễn dịch thứ phát giai đoạn nguyên phát muộn xuất phản ứng tâm mầm Có loại tế bào B khác hình thái tâm mầm Theo MacLennan, tế bào thấy sớm tâm mầm phản ứng nguyên bào (blast cell) Đây tế bào có kích thước trung bình, tăng sinh nhanh gọi nguyên bào B (B-blast) Các tế bào sinh nguyên bào lớn gọi nguyên tâm bào (centroblast – tế bào tâm nang lớn khơng khía) Người ta dễ dàng nhận tế bào tâm mầm điển hình Các nguyên tâm bào tăng sinh thục để tạo thành tế bào tâm nang (centrocyte – tế bào tâm nang có khía) Các tế bào tâm mầm bình thường có tỷ lệ chết theo chương trình cao Do đó, tế bào có gen thụ thể tiếp nhận kháng nguyên phù hợp tồn phát triển Quá trình lựa chọn thực tế kết hợp tế bào tâm nang với phức hợp kháng nguyên-kháng thể (KN – KT) trình diện nhành tế bào có tua nang (FDC) thơng qua gobulin miễn dịch bề mặt Các tế bào tâm nang lựa chọn cuối thoát khỏi tâm mầm di cư đến vùng áo nang ngồi (outer mantle zone) vùng rìa (marginal zone) Trong số điều kiện tế bào biến đổi thành tế bào B dạng đơn nhân cận nang Các tế bào B hậu tâm mầm cho tế bào tiền tương bào (intermediate precursors of plasma cells) Các tế bào tâm mầm bình thường khơng có protein chống lại q trình chết tế bào theo chương trình bcl-2, protein bộc lộ tế bào T B nghỉ Việc thiếu hụt protein thực cần thiết để loại bỏ dòng tế bào khơng mong muốn suốt trình phản ứng tâm mầm Với việc biệt hóa đến giai đoạn tương bào, tế bào B thêm thụ thể C3d, globulin miễn dịch bề mặt, kháng nguyên chung tế bào, kháng nguyên hòa hợp mơ lớp II (HLA-DR) kháng ngun chung bạch cầu Tuy nhiên, kháng thể IgG IgA bào tương tích tụ lại 1.1.5 Các kháng nguyên tế bào B [15][16] - CD20: Là kháng nguyên chung tế bào B, bộc lộ tế bào B thục CD20 dương tính hầu hết trường hợp u lympho bệnh bạch cầu dòng tế bào B Một epitope CD20 L26 hoạt động mô vùi nến - CD 21: Bộc lộ tế bào B thục thụ thể với bổ thể C3q đồng thời thụ thể cho virus Epstein – Barr CD21 bộc lộ mạnh tế bào có tua nang lympho (follicular dendritic cells) - CD23: Là kháng nguyên hoạt hóa tế bào B (B cell activation antigen) CD23 bộc lộ tế bào bệnh bạch cầu lympho mạn tính tế bào B u lympho lympho bào B nhỏ không bộc lộ tế bào u 10 lympho áo nang Vì vậy, kháng ngun có giá trị chẩn đoán phân biệt u lympho tế bào B dương tính với CD5 - Các globulin miễn dịch: Các globulin miễn dịch xuất giai đoạn tiền tế bào B (Pre B cell stage) dạng chuỗi µ bào tương tế bào B thục dạng IgM và/hoặc IgD bề mặt tế bào Globulin miễn dịch bề mặt tế bào bị có biệt hóa tương bào Globulin bề mặt tế bào xuất nhiều u lympho tế bào B có biểu giới hạn chuỗi nhẹ đơn dòng Tuy nhiên, globulin bề mặt tế bào không phản ứng cách ổn định mơ vùi nến Do đó, việc xác định đặc tính tăng sinh đơn dòng giới hạn chuỗi nhẹ lát cắt mơ vùi nến vấn đề nan giải Trái lại, globulin miễn dịch bào tương lại phản ứng tốt lát cắt mô vùi nến cho phép xác định đặc tính đơn dòng giới hạn chuỗi nhẹ tương bào, u tương bào, u lympho dạng tương bào CD79a: Là thành phần phức hợp thụ thể kháng nguyên – globulin miễn dịch bề mặt tế bào (cell surface immunoglobulin antigen receptor complex) Kháng thể kháng CD79a phản ứng với tế bào lympho B lắt cắt mô vùi nến hầu hết u lympho tế bào B, kể bệnh bạch cầu lympho bào cấp dòng tế bào B số u tương bào 1.1.6 Phân loại mô bệnh học ULAKH [2][11][17][18] * Năm 1908, Sternberg mô tả ca LS BN trẻ tuổi có u trung thất tiến triển nhanh, ông gọi sarcom Sternberg * Năm 1942, Gall Mallory đưa bảng phân loại dựa vào đặc điểm hình thái học tế bào * Năm 1956, bảng phân loại Rappaport đời, sau năm 1966 Henry Rappaport đề nghị thêm xếp loại dựa vào loại TB mức độ biệt hóa II CHUYÊN MÔN Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng: - Triệu chứng đầu tiên: - Thời điểm xuất triệu chứng đến chẩn đoán: 1.1 Lâm sàng: - Điểm toàn trạng: điểm - Triệu chứng toàn thân: Sốt: có □ khơng □ Sụt cân: có □ khơng □ Mồ trộm: có □ khơng □ - Tổn thương hạch: có □ khơng Số vị trí: Sơ đồ vùng hạch: Đường kính hạch lớn nhất: - Gan to: có - Lách to: có □ cm khơng □ □ - Triệu chứng khác: không □ □ 1.2 Cận lâm sàng 1.2.1 Kết giải phẫu bệnh: Dương tính: Âm tính: Phân loại nhóm: Tâm mầm Khơng tâm mầm 1.2.2 Xét nghiệm huyết học – Hóa sinh – Vi sinh - Huyết tủy đồ: HGB: g/l, Bạch cầu: G/l – TT: %, Tiểu cầu: G/l SLTB tủy: KL: - Sinh thiết tủy xương: - Hóa sinh máu: Ure: GOT: U/l, - Vi sinh: HBsAg: 1.2.3 Chẩn đốn hình ảnh - PET – CT: - CT ngực: - CT ổ bụng: - Siêu âm vùng cổ: mmol/l, Creatinin: GPT: U/l, HIV: mmol/l GGT: LDH: HCV: Virus khác - Siêu âm ổ bụng: 1.2.4 Thăm dò khác: Chẩn đốn - Chẩn đoán xác định: - Giai đoạn bệnh: - Số vị trí tổn thương hạch: - Số vị trí tổn thương ngồi hạch: - Điểm IPI: Q trình điều trị: - Số đợt điều trị:…… - Tổng thời gian điều trị: …… - Ngày bắt đầu đợt 1:………… - Ngày bắt đầu đợt cuối cùng:……… Trước Các số Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt ĐT Rụng tóc Buồn nơn Sốt, rét run truyền Rituximab Tiêu chảy Loét miệng HGB Bạch cầu BC hạt Tiểu cầu GOT GPT Creatinin Ure LDH T/C khác Đánh giá kết điều trị: 4.1 Sau đợt ĐÁNH GIÁ: ĐƯHT: □ ĐƯMP: □ Bệnh ổn định: □ Bệnh tiến triển: □ Bệnh ổn định: □ Bệnh tiến triển: □ Tiêu chuẩn: 4.2 Sau kết thúc điều trị ĐÁNH GIÁ: ĐƯHT: □ ĐƯMP: □ Tiêu chuẩn: 4.3 Tình trạng tái phát - Thời điểm tái phát: - Thời gian sống khơng bệnh: tháng 4.4 Tình trạng tử vong - Thời điểm tử vong: - Thời gian sống tồn bộ: - Nguyên nhân tử vong: tháng BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI PHAN THỊ PHƯỢNG NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ MỘT SỐ DƯỚI NHĨM U LYMPHO ÁC TÍNH KHƠNG HODGKIN TẾ BÀO B LỚN LAN TỎA BẰNG PHÁC ĐỒ R-CHOP TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI NĂM 2015-2017 Chuyên ngành: Huyết Học Truyền Máu Mã số: 60720151 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học TS NGUYỄN TUẤN TÙNG HÀ NỘI – 2017 LỜI CẢM ƠN Với lòng chân thành sâu sắc người học trò, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn tới TS Nguyễn Tuấn Tùng – Phó trưởng khoa Huyết học – Truyền máu Bệnh viện Bạch Mai - người thầy, người anh, người đồng nghiệp ln tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tơi hồn thành luận văn Tôi xin chân thành cám ơn GS TS Phạm Quang Vinh - Chủ nhiệm môn Huyết học – Truyền máu trường Đại học Y Hà Nội thầy, cô môn đem hết tâm huyết, tài sức lực để truyền đạt kiến thức quý báu cho hệ học trò tơi Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội, Ban giám đốc Bệnh viện Bạch Mai, Khoa Huyết học – Truyền máu, Trung tâm Giải phẫu bệnh Phòng Kế hoạch tổng hợp tạo điều kiện thuận lợi cho suốt q trình thực luận văn Tơi xin gửi tới tồn thể thầy cơ, anh chị bạn đồng nghiệp lời biết ơn chân thành tình cảm giúp đỡ quý báu mà người dành cho tơi Cuối để có thành công ngày hôm nay, không nhắc đến cơng ơn, tình cảm người thân gia đình, người gần gũi tạo điều kiện để tơi n tâm hồn thành việc học tập nghiên cứu Hà Nội, ngày 15 tháng 10 năm 2017 Phan Thị Phượng LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực chưa công bố cơng trình khác Tác giả luận văn Phan Thị Phượng DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ABC ADN AIDS BN CLS ĐƯHT ĐƯMP GCB GOT GPT GTBG IPI KN - KT LDH LS LXM NST PMBL PCR REAL TB TdT ULAKH WF WHO : Activated B-cell-like : Acid deoxyribonucleic : Acquired Immuno Deficiency Syndrom : Bệnh nhân : Cận lâm sàng : Đáp ứng hoàn toàn : Đáp ứng phần : Germinal center B-cell-like : Glutamat Oxaloacetat Transaminase : Glutamat Pyruvat Transaminase : Ghép tế bào gốc : International Prognostic Index : Kháng nguyên – kháng thể : Lactate dehydrogenase : Lâm sàng : Lơ –xê – mi : Nhiễm sắc thể : Primary mediastinal B-cell lymphoma : Polymerase Chain Reaction : Revised European – American Lymphoma classifition : Tế bào : Terminal deoxynucleotidyl Transferase : U lympho ác tính khơng Hodgkin : Working Formulation : World Health Orgniration MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đại cương u lympho ác tính khơng Hodgkin tế bào B lớn lan tỏa 1.1.1 Định nghĩa 1.1.2 Dịch tễ học 1.1.3 Cấu trúc hạch mô lympho 1.1.4 Quá trình biệt hóa lympho bào B 1.1.5 Các kháng nguyên tế bào B 1.1.6 Phân loại mô bệnh học ULAKH 10 1.1.7 Nguyên nhân chế bệnh sinh ULAKH 14 1.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ULAKH tế bào B lớn lan tỏa .16 1.2.1 Đặc điểm lâm sàng ULAKH tế bào B lớn lan tỏa 16 1.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng ULAKH tế bào B lớn lan tỏa 18 1.2.3 Đặc điểm số nhóm ULAKH tế bào B lớn lan tỏa dựa hóa mô miễn dịch 19 1.3 Chẩn đoán điều trị ULAKH tế bào B lớn lan tỏa 20 1.3.1 Chẩn đoán .20 1.3.2 Điều trị 21 1.3.3 Yếu tố tiên lượng 24 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26 2.1 Đối tượng nghiên cứu 26 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 26 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 26 2.2 Phương pháp nghiên cứu 26 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 26 2.2.2 Các tiêu nghiên cứu 27 2.2.3 Các bước nghiên cứu 28 2.2.4 Phương pháp phân tích 34 2.2.5 Khía cạnh đạo đức nghiên cứu .35 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 36 3.1 Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu 36 3.1.1 Đặc điểm lâm sàng .36 3.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng 42 3.2 Kết điều trị tác dụng không mong muốn 46 3.2.1 Đáp ứng điều trị hóa chất phác đồ R-CHOP: .46 3.2.2 Các tác dụng không mong muốn 50 3.3 So sánh kết điều trị theo đặc điểm tế bào u 51 Chương 4: BÀN LUẬN .56 4.1 Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu 56 4.1.1 Đặc điểm lâm sàng .56 4.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng 61 4.2 Kết điều trị tác dụng không mong muốn 64 4.2.1 Kết điều trị hóa chất phác đồ R-CHOP 64 4.2.2 Các tác dụng không mong muốn 68 4.3 Mối liên quan kết điều trị với đặc điểm tế bào u 70 KẾT LUẬN 74 KIẾN NGHỊ 76 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Số bệnh nhân ULAKH mắc hàng năm số quốc gia Bảng 1.2: Tỷ lệ mắc ULAKH Việt Nam Bảng 1.3: Phân loại ULAKH theo WK 11 Bảng 1.4: Phân loại ULAKH theo WHO năm 2008 .12 Bảng 1.5: Xếp giai đoạn theo Ann-Arbor .20 Bảng 1.6: Chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI) với ULAKH độ ác tính thấp .24 Bảng 1.7: Chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI) với ULAKH độ ác tính cao 25 Bảng 2.1: Đánh giá toàn trạng theo thang điểm ECOG .28 Bảng 2.2: Xếp giai đoạn theo Ann-Arbor .29 Bảng 2.3: Chỉ số tiên lượng quốc tế IPI với ULAKH độ ác tính cao 30 Bảng 2.4: Đánh giá đáp ứng theo International Working Group năm 2006 32 Bảng 2.5: Các tác dụng không mong muốn lâm sàng 33 Bảng 2.6: Đánh giá độc tính hệ tạo máu 33 Bảng 2.7: Đánh giá độc tính gan thận .34 Bảng 3.1: Phân bố theo nhóm tuổi 36 Bảng 3.2: Phân bố theo triệu chứng khởi phát 37 Bảng 3.3: Phân bố theo vị trí tổn thương 38 Bảng 3.4: Phân bố theo kích thước, số lượng vị trí tổn thương 39 Bảng 3.5: Thời gian chẩn đoán bệnh giai đoạn bệnh .40 Bảng 3.6: Biểu hội chứng B theo giai đoạn bệnh 41 Bảng 3.7: Biểu hội chứng B theo thời gian chẩn đoán bệnh 41 Bảng 3.8: Đặc điểm dấu ấn miễn dịch theo phân loại Hans .43 Bảng 3.9: Đặc điểm dấu ấn miễn dịch BCL2, MYC, BCL6, CD5 43 Bảng 3.10: Đặc điểm tế bào máu ngoại vi trước điều trị 44 Bảng 3.11: Xét nghiệm nồng độ LDH thời điểm chẩn đoán 45 Bảng 3.12: Đáp ứng điều trị hóa chất phác đồ R-CHOP 46 Bảng 3.13: Đáp ứng điều trị theo tuổi bệnh nhân 46 Bảng 3.14: Đáp ứng điều trị theo giai đoạn bệnh Ann-Arbor bệnh nhân 47 Bảng 3.15: Đáp ứng điều trị theo số tiên lượng quốc tế IPI 47 Bảng 3.16: Tác dụng không mong muốn hệ tạo huyết 50 Bảng 3.17: Tác dụng khơng mong muốn ngồi hệ tạo huyết 50 Bảng 3.18: Một số tác dụng không mong muốn khác 51 Bảng 3.19: So sánh tỷ lệ ĐƯHT theo phân loại nhóm Hans 51 Bảng 3.20: So sánh tỷ lệ ĐƯHT theo dấu ấn miễn dịch hóa mơ miễn dịch tế bào u 54 Bảng 3.21: So sánh kết điều trị theo đột biến kép Double Hit .55 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Phân bố theo giới 37 Biểu đồ 3.2: Phân bố theo giai đoạn bệnh .40 Biểu đồ 3.3: Phân bố nhóm mơ bệnh học theo phân loại Hans 42 Biểu đồ 3.4: Biểu xâm lấn tủy xương 45 Biểu đồ 3.5: Thời gian sống thêm không bệnh .48 Biểu đồ 3.6: Thời gian sống tồn 49 Biểu đồ 3.7: So sánh thời gian sống thêm không bệnh theo nhóm tâm mầm khơng tâm mầm 52 Biểu đồ 3.8: So sánh thời gian sống tồn theo nhóm tâm mầm khơng tâm mầm 53 DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1: Phân loại nhóm ULAKH tế bào B lớn lan tỏa theo Hans 14 Sơ đồ 1.2: Phân loại nhóm ULAKH tế bào B lớn lan tỏa theo ViscoYoung 14 Sơ đồ 2.1: Phân loại nhóm tâm mầm khơng tâm mầm theo Hans 30 Sơ đồ 2.2: Sơ đồ nghiên cứu theo mục tiêu 35 ... – 2017 với mục ti u: Nghiên c u kết đi u trị số nhóm u lympho ác tính khơng Hodgkin tế b o B lớn lan tỏa phác đồ R CHOP B nh viện B ch Mai Tìm hi u mối liên quan đặc điểm tế b o u với kết đi u. .. xác có kế hoạch đi u trị l u dài cho b nh nhân, tiến hành đề tài Nghiên c u kết đi u trị số nhóm u lympho ác tính khơng Hodgkin tế b o B lớn lan tỏa phác đồ R – CHOP B nh viện B ch Mai năm 2015. .. đi u trị khoa Huyết học – Truyền m u b nh viện B ch Mai có bi u lâm sàng đa dạng, có nhi u b nh lý phối hợp nên đáp ứng đi u trị khác Với b nh nhân có đáp ứng tốt với phác đồ R- CHOP, việc đi u trị