NGHIÊN cứu kết QUẢ điều TRỊ một số dưới NHÓM u LYMPHO ác TÍNH KHÔNG HODGKIN tế bào b lớn LAN tỏa BẰNG PHÁC đồ r CHOP tại BỆNH VIỆN BẠCH MAI năm 2015 2017

PHAN THỊ PHƯỢNGNGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ MỘT SỐ DƯỚI NHÓM U LYMPHO ÁC TÍNH KHÔNG HODGKIN TẾ BÀO B LỚN LAN TỎA BẰNG PHÁC ĐỒ R-CHOP TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI NĂM 2015-2017 LUẬN VĂN THẠC S

PHAN THỊ PHƯỢNG

NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ MỘT SỐ

DƯỚI NHÓM U LYMPHO ÁC TÍNH KHÔNG HODGKIN

TẾ BÀO B LỚN LAN TỎA BẰNG PHÁC ĐỒ R-CHOP TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI NĂM 2015-2017

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2017

PHAN THỊ PHƯỢNG

NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ MỘT SỐ

DƯỚI NHÓM U LYMPHO ÁC TÍNH KHÔNG HODGKIN

TẾ BÀO B LỚN LAN TỎA BẰNG PHÁC ĐỒ R-CHOP TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI NĂM 2015-2017

Chuyên ngành: Huyết Học và Truyền Máu

Với tấm lòng chân thành và sâu sắc nhất của một người học trò, tôi xinbày tỏ lòng biết ơn tới TS Nguyễn Tuấn Tùng – Phó trưởng khoa Huyết học– Truyền máu Bệnh viện Bạch Mai - người thầy, người anh, người đồngnghiệp đã luôn tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn này.

Tôi xin chân thành cám ơn GS TS Phạm Quang Vinh - Chủ nhiệm bộmôn Huyết học – Truyền máu trường Đại học Y Hà Nội cùng các thầy, các côtrong bộ môn đã đem hết tâm huyết, tài năng và sức lực của mình để truyềnđạt những kiến thức quý báu cho các thế hệ học trò như tôi

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đạihọc Trường Đại học Y Hà Nội, Ban giám đốc Bệnh viện Bạch Mai, KhoaHuyết học – Truyền máu, Trung tâm Giải phẫu bệnh và Phòng Kế hoạch tổnghợp đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình thực hiện luận văn

Tôi xin gửi tới toàn thể các thầy cô, anh chị và các bạn đồng nghiệp lờibiết ơn chân thành về những tình cảm và sự giúp đỡ quý báu mà mọi người đãdành cho tôi

Cuối cùng để có được thành công ngày hôm nay, tôi không thể khôngnhắc đến công ơn, tình cảm của người thân trong gia đình, những người gầngũi nhất đã luôn tạo mọi điều kiện để tôi yên tâm hoàn thành việc học tập vànghiên cứu của mình

Hà Nội, ngày 15 tháng 10 năm 2017

Phan Thị Phượng

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số

liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bốtrong bất cứ công trình nào khác

Tác giả luận văn

Phan Thị Phượng

ADN : Acid deoxyribonucleic

AIDS : Acquired Immuno Deficiency Syndrom

GCB : Germinal center B-cell-like

PMBL : Primary mediastinal B-cell lymphoma

PCR : Polymerase Chain Reaction

REAL : Revised European – American Lymphoma classifition

TdT : Terminal deoxynucleotidyl Transferase

ULAKH : U lympho ác tính không Hodgkin

WHO : World Health Orgniration

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Đại cương về u lympho ác tính không Hodgkin tế bào B lớn lan tỏa 31.1.1 Định nghĩa 31.1.2 Dịch tễ học 31.1.3 Cấu trúc hạch và mô lympho 4

1.1.6 Phân loại mô bệnh học ULAKH 10

1.1.7 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh ULAKH 14

1.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ULAKH tế bào B lớn lan tỏa 16

1.2.1 Đặc điểm lâm sàng ULAKH tế bào B lớn lan tỏa 16

1.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng ULAKH tế bào B lớn lan tỏa 17

1.2.3 Đặc điểm một số dưới nhóm ULAKH tế bào B lớn lan tỏa dựa trên hóa mô miễn dịch 19

1.3 Chẩn đoán và điều trị ULAKH tế bào B lớn lan tỏa 19

1.3.1 Chẩn đoán 19

1.3.2 Điều trị 21

1.3.3 Yếu tố tiên lượng 24

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26

2.1 Đối tượng nghiên cứu 26

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 26

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 26

2.2 Phương pháp nghiên cứu 26

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 26

2.2.2 Các chỉ tiêu nghiên cứu 27

2.2.3 Các bước nghiên cứu 28

2.2.4 Phương pháp phân tích 34

2.2.5 Khía cạnh đạo đức của nghiên cứu 35

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 36

3.1 Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu 36

3.1.1 Đặc điểm lâm sàng 36

3.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng 42

3.2.2 Các tác dụng không mong muốn 50

3.3 So sánh kết quả điều trị theo đặc điểm tế bào u 51

Chương 4: BÀN LUẬN 56

4.1 Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu 56

4.1.1 Đặc điểm lâm sàng 56

4.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng 61

4.2 Kết quả điều trị và các tác dụng không mong muốn 64

4.2.1 Kết quả điều trị hóa chất phác đồ R-CHOP 64

4.2.2 Các tác dụng không mong muốn 68

4.3 Mối liên quan giữa kết quả điều trị với đặc điểm tế bào u 70

KẾT LUẬN 74

KIẾN NGHỊ 76 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1: Số bệnh nhân ULAKH mắc mới hàng năm tại một số quốc gia 3

Bảng 1.2: Tỷ lệ mắc ULAKH tại Việt Nam 4

Bảng 1.3: Phân loại ULAKH theo WK 11

Bảng 1.4: Phân loại ULAKH theo WHO năm 2008 12

Bảng 1.5: Xếp giai đoạn theo Ann-Arbor 20

Bảng 1.6: Chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI) với ULAKH độ ác tính thấp 24

Bảng 1.7: Chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI) với ULAKH độ ác tính cao 25

Bảng 2.1: Đánh giá toàn trạng theo thang điểm ECOG 28

Bảng 2.2: Xếp giai đoạn theo Ann-Arbor 29

Bảng 2.3: Chỉ số tiên lượng quốc tế IPI với ULAKH độ ác tính cao 30

Bảng 2.4: Đánh giá đáp ứng theo International Working Group năm 2006 32 Bảng 2.5: Các tác dụng không mong muốn trên lâm sàng 33

Bảng 2.6: Đánh giá độc tính đối với hệ tạo máu 33

Bảng 2.7: Đánh giá độc tính trên gan và thận 34

Bảng 3.1: Phân bố theo các nhóm tuổi 36

Bảng 3.2: Phân bố theo triệu chứng khởi phát 37

Bảng 3.3: Phân bố theo vị trí tổn thương 38

Bảng 3.4: Phân bố theo kích thước, số lượng vị trí tổn thương 39

Bảng 3.5: Thời gian chẩn đoán bệnh và giai đoạn bệnh 40

Bảng 3.6: Biểu hiện hội chứng B theo giai đoạn bệnh 41

Bảng 3.7: Biểu hiện hội chứng B theo thời gian chẩn đoán bệnh 41

Bảng 3.8: Đặc điểm về dấu ấn miễn dịch theo phân loại Hans 43

Bảng 3.9: Đặc điểm về dấu ấn miễn dịch BCL2, MYC, BCL6, CD5 43

Bảng 3.10: Đặc điểm về tế bào máu ngoại vi trước điều trị 44

Bảng 3.11: Xét nghiệm nồng độ LDH ở thời điểm chẩn đoán 45

Bảng 3.14: Đáp ứng điều trị theo giai đoạn bệnh của Ann-Arbor ở bệnh nhân 47

Bảng 3.15: Đáp ứng điều trị theo chỉ số tiên lượng quốc tế IPI 47

Bảng 3.16: Tác dụng không mong muốn trên hệ tạo huyết 50

Bảng 3.17: Tác dụng không mong muốn ngoài hệ tạo huyết 50

Bảng 3.18: Một số tác dụng không mong muốn khác 51

Bảng 3.19: So sánh tỷ lệ ĐƯHT theo phân loại dưới nhóm của Hans 51

Bảng 3.20: So sánh tỷ lệ ĐƯHT theo các dấu ấn miễn dịch trên hóa mô miễn dịch tế bào u 54

Bảng 3.21: So sánh kết quả điều trị theo đột biến kép Double Hit 55

Biểu đồ 3.1: Phân bố theo giới 37

Biểu đồ 3.2: Phân bố theo giai đoạn bệnh 40

Biểu đồ 3.3: Phân bố các dưới nhóm mô bệnh học theo phân loại Hans 42

Biểu đồ 3.4: Biểu hiện xâm lấn tủy xương 45

Biểu đồ 3.5: Thời gian sống thêm không bệnh 48

Biểu đồ 3.6: Thời gian sống còn toàn bộ 49

Biểu đồ 3.7: So sánh thời gian sống thêm không bệnh theo các dưới nhóm tâm mầm và không tâm mầm 52

Biểu đồ 3.8: So sánh thời gian sống còn toàn bộ theo các dưới nhóm tâm mầm và không tâm mầm 53

Sơ đồ 1.1: Phân loại dưới nhóm ULAKH tế bào B lớn lan tỏa theo Hans 14

Sơ đồ 1.2: Phân loại dưới nhóm ULAKH tế bào B lớn lan tỏa theo

Visco-Young 14

Sơ đồ 2.1: Phân loại dưới nhóm tâm mầm và không tâm mầm theo Hans 30

Sơ đồ 2.2: Sơ đồ nghiên cứu theo mục tiêu 35

ĐẶT VẤN ĐỀ

U lympho ác tính không Hodgkin (ULAKH) là một nhóm bệnh lý áctính xuất phát từ tổ chức lympho có thể tại hạch hoặc ngoài hạch Đây là mộttrong những bệnh lý phổ biến thuộc chuyên ngành Huyết học, có tỷ lệ mắccao Theo báo cáo của tổ chức nghiên cứu ung thư trên thế gới(GLOBOCAN) năm 2008 ở Việt Nam tỷ lệ mắc ULAKH là 1,7/100.000 dân,đứng hàng thứ 14 trong các loại ung thư thường gặp nhất [1] Trong đó ulympho ác tính không Hodgkin tế bào B chiếm tỷ lệ khoảng 85-90 % Bệnhgặp ở mọi lứa tuổi, tỷ lệ bệnh gia tăng theo tuổi, phân bố các thể bệnh khácnhau theo nhóm tuổi, gặp ở cả nam và nữ [1][2]

Những năm gần đây, nhờ áp dụng các kỹ thuật chẩn đoán hiện đại nhưhóa mô miễn dịch, di truyền tế bào và sinh học phân tử không chỉ giúp xác địnhchính xác các dòng tế bào T, B mà còn giúp phân loại các thể mô bệnh học mới

mà trước đây không phân loại được trong đó có những yếu tố có ảnh hưởng lớnđến việc tiên lượng đáp ứng với điều trị, khả năng tái phát sớm và dự đoán thờigian sống thêm cho bệnh nhân như chuyển đoạn NST đặc trưng: t(14;18);t(8;14), các tổ hợp gen BCL2, BCL6, MYC; dưới nhóm tâm mầm và không cótâm mầm [3][4][5] Đó là phân loại theo Working Formulation (WF), REAL vàtheo Tổ chức Y tế thế giới (WHO) năm 2008 có sửa đổi bổ sung năm 2016 [6],[7] Từ 2015, với việc triển khai thêm các kỹ thuật xét nghiệm, đặc biệt là việchoàn thiện các dấu ấn miễn dịch, các xét nghiệm di truyền tế bào và sinh họcphân tử, bệnh viện Bạch Mai đã áp dụng thống nhất việc phân loại ULAKHtheo WHO 2008

Với sự ra đời của Rituximab, một kháng thể đơn dòng gắn với CD20 ở

tế bào lympho B, đã mở ra kỷ nguyên mới trong điều trị u lympho - kỷnguyên điều trị nhắm trúng đích Sự kết hợp giữa Rituximab với phác đồ

CHOP làm thay đổi đáng kể tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn, thời gian sống thêm chocác bệnh nhân ULAKH tế bào B [6][8] Tuy nhiên, do đặc điểm của một bệnhviện đa khoa tuyến cuối nên các bệnh nhân u lympho được chẩn đoán và điềutrị tại khoa Huyết học – Truyền máu bệnh viện Bạch Mai có biểu hiện lâmsàng đa dạng, có nhiều bệnh lý phối hợp nên đáp ứng điều trị cũng khác nhau.Với các bệnh nhân có đáp ứng tốt với phác đồ R-CHOP, việc điều trị cầnđược duy trì đủ 8 đợt, với các bệnh nhân kém đáp ứng với phác đồ chuẩn cần

có kế hoạch sớm thay đổi phác đồ và xây dựng kế hoạch ghép tế bào gốc tạomáu cho bệnh nhân

Với mục đích đánh giá đáp ứng điều trị của bệnh nhân ULAKH tế bào

B lớn lan tỏa - một trong những thể bệnh thường gặp nhất - với phác đồchuẩn bước 1 R-CHOP và tìm hiểu một số yếu tố liên quan, đặc biệt là liênquan giữa các típ mô bệnh học khác nhau đến đáp ứng điều trị giúp tiên lượngchính xác hơn và có kế hoạch điều trị lâu dài cho bệnh nhân, chúng tôi tiến

hành đề tài “Nghiên cứu kết quả điều trị một số dưới nhóm u lympho ác tính không Hodgkin tế bào B lớn lan tỏa bằng phác đồ R – CHOP tại Bệnh viện Bạch Mai năm 2015 – 2017” với 2 mục tiêu:

1 Nghiên cứu kết quả điều trị một số dưới nhóm u lympho ác tính không Hodgkin tế bào B lớn lan tỏa bằng phác đồ R –CHOP tại Bệnh viện Bạch Mai.

2 Tìm hiểu mối liên quan giữa đặc điểm tế bào u với kết quả điều trị.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Đại cương về u lympho ác tính không Hodgkin tế bào B lớn lan tỏa

1.1.1 Định nghĩa

U lympho ác tính không Hodgkin tế bào B lớn lan tỏa là một nhómbệnh lý ác tính của tổ chức lympho, có thể tại hạch hoặc ngoài hạch

ULAKH tế bào B lớn lan tỏa là típ mô bệnh học thường gặp nhất trong

u lympho nói chung và ULAKH tế bào B nói riêng

1.1.2 Dịch tễ học

1.1.2.1 Trên thế giới

ULAKH là một trong những loại ung thư phổ biến ở nhiều nước trênthế giới Theo thống kê của Tổ chức y tế thế giới 2012, tỷ lệ mắc ULAKHchiếm 2,7% các loại ung thư nói chung và mỗi năm có khoảng gần 400.000người mắc mới Theo GLOBOCAN năm 2012, ULAKH gặp ở tất cả cácnước trên thế giới, tỷ lệ mắc có khác nhau tùy thuộc theo tuổi, giới, chủng tộc,địa lý…nhưng luôn nằm trong nhóm 10 ung thư thường gặp nhất [2][9].Trong số đó ULAKH tế bào B chiếm khoảng 85-90%

Bảng 1.1: Số bệnh nhân ULAKH mắc mới hàng năm tại một số quốc gia [2][10].

Quốc gia Số mới mắc hàng năm (người)

ULAKH cũng được xếp trong tốp 10 ung thư hàng đầu và có sự giatăng trong khoảng 5 -7 năm gần đây Theo các thống kê tại bệnh viện K HàNội trong vòng 10 năm (1979-1988) có 1.586 trường hợp, chiếm 7,6% cácung thư, đứng hàng thứ 5 [11] Theo GLOBOCAN năm 2012, ở nước ta mỗinăm có khoảng 2.672 trường hợp mới mắc bệnh u lympho [1].

Bảng 1.2: Tỷ lệ mắc ULAKH tại Việt Nam (tính trên 100.000 dân)

1.1.3 Cấu trúc hạch và mô lympho

Hạch lympho là đơn vị chức năng của mô lympho có hình tròn hoặchình bầu dục, có vỏ bọc cấu thành bởi một mô lưới cấu trúc chặt chẽ đườngkính từ vài mm đến 1 cm, phân bố ở khắp cơ thể và cấu thành từng nhómnhư cổ, dọc ống cánh tay, mạc treo ổ bụng, chậu hông Thường thấy hạchlympho dọc theo đường đi của các mạch lớn ở sau phúc mạc, mạc treo, trungthất và vùng cổ, có thể có ở các nơi khác như rốn phổi và trong tuyến nướcbọt Các hạch trong cơ thể được liên kết với nhau qua tổ chức mạch lympho

là những ống nhỏ, hệ thống này thu thập dịch lympho và dưỡng chấp từ các

tổ chức của cơ thể đặc biệt là dịch dưỡng chấp từ ruột qua quá trình tiêu hóa,các tế bào lympho đặc biệt bạch cầu và các tế bào máu khác để đưa trở về hệthống tuần hoàn máu của cơ thể qua ống ngực ở trung thất trên trái [12][13]

Hạch lympho chia thành 3 vùng:

- Vùng vỏ hạch: gồm nhiều nang lympho Nang nguyên thủy là nhữngđám hình tròn tập hợp các lympho bào nhỏ không có nhân chia Nang thứphát xuất hiện sau kích thích kháng nguyên, có trung tâm sáng và vùng ngoại

vi tối Vùng tâm mầm chứa các lympho bào dòng B gọi là các tế bào tâm

nang, các đại thực bào và tế bào võng có đuôi, lớp áo vỏ bao quanh nang làcác lympho bào nhỏ dòng B

- Vùng tủy hạch: có các dây tủy gồm nhiều lympho bào không có tâmsáng Cả 2 vùng tủy và vỏ hạch là vùng của lympho bào B

- Vùng cận vỏ: là vùng nằm giữa vùng vỏ và vùng tủy có nhiều tiểu tĩnhmạch hậu mao quản và cả mô lympho liên nang Đây là vùng của các lymphobào T di động

Các cơ quan khác có tổ chức lympho cũng biến đổi trong u lympho:

- Lách: Là tổ chức tuyến không ống có vai trò sản xuất các tế bàolympho và các tế bào miễn dịch khác của cơ thể, lách còn là nơi chứa đựng tếbào máu và là cơ quan lọc máu

- Tuyến ức: sản xuất các tế bào lympho T non (tế bào T tiền thân), đểsau đó biệt hóa thành các tế bào của hệ thống miễn dịch

- Tủy xuơng: là tổ chức bạch huyết nằm trong ống xương dài và các bèxương dẹt

- Hạnh nhân và hạch adenoid: là tổ chức bạch huyết nằm sau họng vàxoang mũi

Mô lympho của cơ thể chia làm 3 loại:

+ Mô lympho nguyên thủy ở tủy xương và tuyến ức có khả năng sinh ranhững lympho bào “trinh” thành thục từ tế bào tiền thân chưa có chức năng

+ Các cơ quan lympho thứ phát bao gồm hạch lympho, lách và nhữngmảng Payer là nơi biệt hoá tiếp của mô lympho ở đó các lympho bào B và Tđặc hiệu sản sinh và biệt hoá đáp ứng với kháng nguyên ngoại sinh

+ Mô lympho thứ 3 gồm các mô lympho khác ở cơ thể như da, đường

hô hấp, sinh dục, tiết niệu v.v bình thường ít lympho bào nhưng khi viêm thìcác kháng nguyên chiêu mộ các lympho bào nhớ ban đầu Các lympho bào

nhớ và các lympho bào tác động bị kích thích trở lại, ở đây xảy ra đáp ứngcuối cùng có hiệu lực của lympho bào B và lympho bào T [12],[14]

Hệ thống lympho bao gồm hạch lympho và các cơ quan khác cấu tạonên tổ chức miễn dịch và thành phần tạo máu của cơ thể

1.1.4 Quá trình biệt hóa của các lympho bào B

Có hai giai đoạn phát triển riêng biệt của dòng lympho bào B: giai đoạnphát triển không phụ thuộc kháng nguyên và giai đoạn phát triển phụ thuộckháng nguyên [15][16] Giai đoạn phát triển không phụ thuộc kháng nguyênxảy ra ở các cơ quan lympho nguyên thủy là tủy xương và diễn ra trong suốtthời kỳ bào thai, sau sinh và một phần ở người trưởng thành Trong quá trìnhnày các lympho bào tăng sinh và biệt hóa nhưng không phơi nhiễm với khángnguyên Quá trình này biến các tế bào mầm thành các tế bào lympho trưởngthành Các tế bào lympho B này được gọi là các tế bào lympho “trinh” (virginlymphocyte), có khả năng đáp ứng với các kháng nguyên nhưng chưa bị phơinhiễm Khi gặp kháng nguyên thích hợp, các lympho bào này chuyển dạngthành các nguyên bào (blast transformation), tăng sinh và biệt hóa để trởthành các tế bào có hiệu lực đặc hiệu với kháng nguyên Cũng từ phản ứngnày mà các tế bào nhớ kháng nguyên đặc hiệu được sinh ra

- Giai đoạn độc lập kháng nguyên

Dấu hiệu sớm nhất của sự biệt hóa tế bào B là sự sắp xếp lại các genglobulin miễn dịch chuỗi nặng Những tế bào B được phát hiện sớm nhất lànhững tế bào có sắp xếp lại các gen globulin miễn dịch chuỗi nặng nhưngchưa sản xuất kháng thể Các tế bào ở giai đoạn này được gọi là các tiền tếbào B (B cell-precursors hay pre-B cells) Ở giai đoạn biệt hóa tiếp theo cáctiền tế bào B sinh ra các chuỗi nặng µu trong bào tương nhưng chưa có cácchuỗi nhẹ và không bộc lộ các globulin miễn dịch bề mặt Cả hai loại tế bàonày về mặt hình thái là các nguyên bào lympho có chất nhiễm sắc phân tán,

hạt nhân nhỏ nhưng có thể nhìn thấy Các tế bào này chứa enzyme terminaldeoxynucleotidyl transferase (TdT) và bộc lộ kháng nguyên hòa hợp mô típ

II, kháng nguyên bệnh bạch cầu nguyên bào lympho cấp thông thường(CALLA, CD10) Một số kháng nguyên tế bào B chung như CD19, CD20cũng có thể xuất hiện ở giai đoạn này Các tế bào có hình thái và kiểu hìnhmiễn dịch như thế này cũng có thể thấy trong tủy xương bình thường hay táisinh và được gọi là các nguyên bào máu (hematogone) Giai đoạn tiếp theocủa quá trình biệt hóa không phụ thuộc kháng nguyên là củatế bào này Tế bào B sớm là các tế bào B dương tính vớiCD10, âm tính với TdT và xuất hiện hoàn chỉnh phân tử IgMbề mặt với cả 2 chuỗi nặng và nhẹ Các tế bào con cháu cóchuỗi nhẹ như tế bào mẹ Giai đoạn cuối cùng của quá trìnhbiệt hóa tế bào B không phụ thuộc kháng nguyên là tạo racác tế bào B thuần thục (Tế bào B “trinh”), các tế bào nàybộc lộ cả hai phân tử IgM và IgD bề mặt nhưng không bộc lộTdT và CALLA và có khả năng đáp ứng với các khángnguyên

Về mặt hình thái, các tế bào B thuần thục là các lympho bào nhỏ có thểtuần hoàn trong máu và trong các nang lympho nguyên thủy, vùng áo nang(được gọi là các tế bào B tuần hoàn) Ngoài các globulin miễn dịch bề mặt,các tế bào B thuần thục bộc lộ các kháng nguyên chung tế bào B (pan-B cell-antigen), HLA-DR, các thụ thể bổ thể và có thể bộc lộ kháng nguyên chung tếbào T (Leu-1, CD5) Các tế bào B trong giai đoạn nghỉ còn sản xuất ra proteinbcl-2, là loại protein kéo dài thời gian sống của tế bào trong tình trạng nghỉ.Các giai đoạn sớm hơn của quá trình biệt hóa tế bào B không phụ thuộckháng nguyên là các giai đoạn tăng sinh để tạo ra một số lượng lớn các tế bào

B thuần thục có thẩm quyền miễn dịch Tuy nhiên các tế bào B thuần thục cóthể ở trong tình trạng nghỉ cho đến khi gặp kháng nguyên

- Giai đoạn phụ thuộc kháng nguyên

Khi gặp kháng nguyên các tế bào B thuần thục chuyển dạng trở lại thànhcác tế bào tăng sinh Quá trình tăng sinh và biệt hóa tế bào B phụ thuộc khángnguyên có 2 dạng Sau đáp ứng miễn dịch nguyên phát, các tế bào B “trinh”chuyển dạng trực tiếp thành các nguyên bào miễn dịch, tăng sinh và biệt hóathành các lympho bào dạng tương bào hoặc tương bào sản xuất ra kháng thểlớp IgM Các nguyên bào B miễn dịch có IgM bề mặt và IgM bào tương khicác tế bào này biệt hóa thành tương bào IgD bề mặt và thụ thể bổ thể (C3d)

bị mất trong quá trình chuyển dạng thành các nguyên bào Khi biệt hóa thànhtương bào hầu hết các kháng nguyên bề mặt của tế bào B bị mất, kể cả cáckháng nguyên chung tế bào B (pan B-cell antigens), HLA-DR và khángnguyên chung bạch cầu CD45 Phản ứng của tương bào và các nguyên bàomiễn dịch trong đáp ứng miễn dịch sớm xuất hiện ở vùng cận vỏ và tủy củahạch lympho

Trong đáp ứng miễn dịch thứ phát hoặc giai đoạn nguyên phát muộn sẽxuất hiện phản ứng của tâm mầm Có 3 loại tế bào B khác nhau về hình tháitrong tâm mầm Theo MacLennan, tế bào thấy sớm nhất trong tâm mầm phảnứng là các nguyên bào (blast cell) Đây là các tế bào có kích thước trung bình,tăng sinh nhanh và được gọi là các nguyên bào B (B-blast) Các tế bào này sẽsinh ra các nguyên bào lớn hơn và được gọi là các nguyên tâm bào (centroblast– tế bào tâm nang lớn không khía) Người ta có thể dễ dàng nhận ra các tế bàonày ở các tâm mầm điển hình Các nguyên tâm bào tăng sinh và thuần thục đểtạo thành các tế bào tâm nang (centrocyte – tế bào tâm nang có khía) Các tếbào tâm mầm bình thường có tỷ lệ chết theo chương trình cao Do đó, chỉnhững tế bào có gen thụ thể tiếp nhận kháng nguyên phù hợp nhất được tồn tại

và phát triển Quá trình lựa chọn này trên thực tế là sự kết hợp của các tế bàotâm nang với các phức hợp kháng nguyên-kháng thể (KN – KT) được trìnhdiện trên các nhành của các tế bào có tua trong nang (FDC) thông qua cácgobulin miễn dịch bề mặt của nó Các tế bào tâm nang được lựa chọn cuối cùngthoát được khỏi tâm mầm và di cư đến vùng áo nang ngoài (outer mantle zone)hoặc vùng rìa (marginal zone) Trong một số điều kiện các tế bào này có thểbiến đổi thành các tế bào B dạng đơn nhân cận nang Các tế bào B hậu tâmmầm này được cho là các tế bào tiền tương bào (intermediate precursors ofplasma cells) Các tế bào tâm mầm bình thường không có protein chống lại quátrình chết tế bào theo chương trình bcl-2, protein này bộc lộ trên các tế bào T và

B nghỉ Việc thiếu hụt protein này là thực sự cần thiết để loại bỏ các dòng tếbào không mong muốn trong suốt quá trình phản ứng của tâm mầm Với việcbiệt hóa đến giai đoạn tương bào, các tế bào B sẽ mất thêm các thụ thể C3d,globulin miễn dịch bề mặt, các kháng nguyên chung tế bào, kháng nguyên hòahợp mô lớp II (HLA-DR) và kháng nguyên chung bạch cầu Tuy nhiên, cáckháng thể IgG và IgA trong bào tương sẽ được tích tụ lại

1.1.5 Các kháng nguyên tế bào B [15][16]

- CD20: Là kháng nguyên chung tế bào B, bộc lộ ở các tế bào B thuầnthục CD20 dương tính trong hầu hết các trường hợp u lympho và bệnh bạch cầudòng tế bào B Một epitope của CD20 là L26 hoạt động trên các mô vùi nến

- CD 21: Bộc lộ trên các tế bào B thuần thục và thụ thể với bổ thể C3qđồng thời cũng là thụ thể cho virus Epstein – Barr CD21 bộc lộ mạnh ở các

tế bào có tua ở nang lympho (follicular dendritic cells)

- CD23: Là một kháng nguyên hoạt hóa tế bào B (B cell activationantigen) CD23 bộc lộ trên các tế bào của bệnh bạch cầu lympho mạn tính tếbào B và u lympho lympho bào B nhỏ nhưng không bộc lộ ở các tế bào u

lympho áo nang Vì vậy, kháng nguyên này có giá trị trong chẩn đoán phânbiệt các u lympho tế bào B dương tính với CD5.

- Các globulin miễn dịch: Các globulin miễn dịch xuất hiện ở giai đoạntiền tế bào B (Pre B cell stage) dưới dạng các chuỗi µ bào tương và trên các tếbào B thuần thục dưới dạng các IgM và/hoặc IgD bề mặt tế bào Globulin miễndịch bề mặt tế bào bị mất khi có sự biệt hóa tương bào Globulin bề mặt tế bàoxuất hiện trong nhiều u lympho tế bào B và có biểu hiện giới hạn chuỗi nhẹđơn dòng Tuy nhiên, globulin bề mặt tế bào không phản ứng một cách ổn địnhtrên các mô vùi nến Do đó, việc xác định đặc tính tăng sinh đơn dòng bởi sựgiới hạn chuỗi nhẹ trên các lát cắt mô vùi nến vẫn còn là vấn đề nan giải Tráilại, globulin miễn dịch bào tương lại phản ứng rất tốt trên các lát cắt mô vùinến và bởi vậy cho phép xác định đặc tính đơn dòng bằng giới hạn chuỗi nhẹ ởcác tương bào, u tương bào, u lympho dạng tương bào

CD79a: Là một thành phần của phức hợp thụ thể kháng nguyên – globulinmiễn dịch bề mặt tế bào (cell surface immunoglobulin antigen receptorcomplex) Kháng thể kháng CD79a phản ứng với các tế bào lympho B trêncác lắt cắt mô vùi nến của hầu hết các u lympho tế bào B, kể cả bệnh bạch cầulympho bào cấp dòng tế bào B và một số u tương bào

1.1.6 Phân loại mô bệnh học ULAKH [2][11][17][18]

* Năm 1908, Sternberg mô tả ca LS là một BN trẻ tuổi có u trung thất tiến

triển nhanh, ông gọi là sarcom Sternberg

* Năm 1942, Gall và Mallory đưa ra một bảng phân loại dựa vào đặc điểm

hình thái học của tế bào

* Năm 1956, bảng phân loại Rappaport ra đời, sau đó năm 1966 Henry

Rappaport đề nghị thêm xếp loại dựa vào loại TB và mức độ biệt hóa

* Năm 1974, Karl Lennert (Kiel-Đức) công bố bảng phân loại Kiel, cũng năm

1974, Robert Lukes và Robert Collins đã công bố bảng phân loại dựa vào miễndịch học

* Năm 1982, viện ung thư Hoa kỳ đề nghị bảng phân loại thực hành

(Working Formulation)

Bảng 1.3: Phân loại ULAKH theo WK

WF2 Dạng nang, ưu thế TB nhỏ, có khía

WF3 Dạng nang, hỗn hợp tế bào nhỏ có khía và TB lớn

WF9 Nguyên bào lympho

WF10 Tế bào nhỏ không khía (Burkitt và không Burkitt)

* Năm 1994, nhóm nghiên cứu quốc tế về U lympho đã đề nghị một bảng

phân loại mới REAL (Revised European – American Lymphoma classifition)

*Năm 2001, WHO đưa ra bảng phân loại theo mới và được cập nhật lại năm 2008

và bổ sung năm 2016

Bảng 1.4: Phân loại ULAKH theo WHO năm 2008

U lympho tiền thân TB B

LXM cấp dòng lympho B/U lympho

nguyên bào lympho B không đặc hiệu

Chuyển đoạn NST t(9;22) (q34;q11.2),

BCR/ABL, NST t(v; 11q 23); tái sắp xếp

MLL, NST t(12;21)(q13;q22);

TEL/AML1 (ETV6 –RUNX -1)

Đa bội, thiểu bội, NST t(5;14)(q31;32)

(IL3 –IGH), NST t(1;19)(q 23; p13.3)

(E2A – PBX1; TCF3/PBX1)

U lympho tiền thân TB T

LXM cấp dòng lympho T/U lympho nguyên bào lympho T

U lympho lách/ LXN không xếp loại

U lympho TB nhỏ vùng tủy đỏ của lách

U lympho dạng lympho – plasmo

Bệnh Waldestrom

Bệnh chuỗi nặng: α,γ, μ

Đa u tủy tương bào

U tương bào đơn độc của xương

U tương bào ngoài xương

U lympho vùng rìa ngoài hạch của MALT

U lympho TBB lớn lan tỏa, không đặc hiệu

U lymoho TB B lớn giàu tế bào T

Tế bào T/NK trưởng thành

LXM TB lympho lớn có hạt Bệnh lý tăng sinh lympho mạn tính của

TB NK LXM TB NK diễn tiến nhanh Bệnh lý tăng sinh TB lympho T toàn thân có EBV (+) ở trẻ em

U lympho giống với bệnh đậu mùa gây phổng nước

U lympho TB T giống viêm mỡ dưới da

U lympho dạng sùi nấm (mycosis fungoides)

Hội chứng Serazy Bệnh lý tăng sinh TB lympho T có CD

30 (+) ở da nguyên phát

U lympho TB B lớn lan tỏa nguyên phát

của hệ thần kinh trung ương

U lympho TB B lớn lan tỏa da nguyên

phát, kiểu chân

U lympho TB B lớn lan tỏa, EBV +

U lympho TB B lớn lan tỏa kết hợp với

U lympho loại nguyên tương bào

U lympho TB B lớn xuất hiện ở bệnh

Castleman đa tâm kết hợp với nhiễm

Herpes virus 8 ở người

U lympho tràn dịch nguyên phát

U lympho Burkitt

U lympho TB B, không thể xếp loại, có

đặc điểm trung gian giữa U lympho TB

B lớn lan tỏa và U lympho Burkitt

U lympho TB B, không thể xếp loại, có

đặc điểm trung gian giữa U lympho TB

B lớn lan tỏa và bệnh Hodgkin cổ điển

U lympho TB T tăng tạo sần

U lympho TB T ngoại vi không đặc hiệu

U lympho TB lớn thoái sản đa nguyên phát

U lympho TB T gamma/delta da nguyên phát

U lympho TB NK gây độc tế bào diễn tiến nhanh hướng biểu bì, da nguyên phát

U lympho TB T nhỏ, trung bình, CD 4+, nguyên phát ở Da

U lympho TB T ngoại vi không đặc hiệu

ở da

U lympho TB T nguyên bào miễn dịch mạch

U lympho TB lớn thoái sản, ALK (+)

U lympho TB lớn thoái sản, ALK (-)

* Phân loại một số dưới nhóm ULAKH tế bào B lớn lan tỏa [18][19][20]

Theo Hans và Visco- Young, ULAKH tế bào B lớn lan tỏa có 2 dướinhóm chính:

• Nhóm trung tâm mầm GCB: germinal center B-cell-like

• Nhóm không tâm mầm (non – GCB) ABC : activated B-cell-like Ngoài ra còn có dưới nhóm PMBL: primary mediastinal B-cell lymphoma

Dựa trên các gen được bộc lộ để chia ULAKH tế bào B lớn lan tỏa thànhcác dưới nhóm

Sơ đồ 1.1: Phân loại dưới nhóm ULAKH tế bào B lớn lan tỏa theo Hans [19]

Sơ đồ 1.2: Phân loại dưới nhóm ULAKH tế bào B lớn lan tỏa theo

Visco-Young [20]

1.1.7 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh ULAKH

1.1.7.1 Nguyên nhân

Nguyên nhân sinh bệnh vẫn chưa rõ ràng nhưng có một số yếu tố nguy

cơ mà y văn thế giới đã liệt kê bao gồm [2][11]:

* Tác nhân vật lý và hóa học

Tia xạ, phóng xạ, thuốc trừ sâu, diệt cỏ, thuốc điều trị ung thư…Diphenylhydantoin, Phenoxyherbiciden 2,4 – D, Benzene, Formaldehyde…những người tiếp xúc với các yếu tố này có tỷ lệ ULAKH tăng cao.

* Bệnh lý tự miễn

ULAKH có liên quan nhiều đến các bệnh lý tự miễn như: viêm đa khớpdạng thấp, lupus ban đỏ hệ thống, hội chứng Sjogren

* Suy giảm miễn dịch bẩm sinh và mắc phải

Nhóm người bị suy giảm miễn dịch bẩm sinh và mắc phải có tỷ lệ mắcULAKH cao hơn BN AIDS có nguy cơ mắc ULAKH cao gấp 150 – 650 lầnbình thường

1.1.7.2 Cơ chế bệnh sinh

Các nhà khoa học đã chứng minh có ba cơ chế bệnh sinh chủ yếu gây

ra bệnh ULAKH, đó là: biến đổi cấu trúc di truyền, nhiễm các virus và suygiảm miễn dịch

 Sự biến đổi cấu trúc di truyền

*Sự tái sắp xếp gen

Các tế bào T và B ác tính có sự tái sắp xếp AND để trình diện nhữngthụ thể đặc hiệu kháng nguyên Bằng kỹ thuật PCR có thể phát hiện độtbiến khiếm khuyết gen đó

* Chuyển đoạn nhiễm sắc thể

Trong u lympho Burkitt, oncogen c-myc chuyển dạng được tìm thấy ởNST số 8 tại vị trí chuyển đoạn với gen chuỗi nặng trên NST số 14 hay mộttrong các gen chuỗi nhẹ (trên NST số 2 hoặc NST số 22)

* Sự tạo thành các lymphokin

Các lymphokin được sinh ra từ các tế bào ung thư, có liên hệ với cáctriệu chứng lâm sàng của bệnh như: IL – 6 được sinh ra từ các lympho nguyênbào miễn dịch mạch, dẫn đến hiện tượng tăng tương bào và Gammaglobulin

máu; IL -4 được sinh ra từ tế bào T trong U lympho Lenner, giải thích sự tăngsinh không kiểm soát của mô bào.

 Suy giảm miễn dịch

Suy giảm miễn dịch và ULAKH có liên quan mật thiết với nhau, cơ chếcủa hiện tượng này còn chưa được hiểu biết đầy đủ

1.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ULAKH tế bào B lớn lan tỏa

1.2.1 Đặc điểm lâm sàng ULAKH tế bào B lớn lan tỏa [2][6][11]

1.2.1.1 Triệu chứng toàn thân (triệu chứng B)

- Bệnh nhân có ít nhất một trong các triệu chứng sau trở lên:

+ Sút > 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng

+ Sốt cao > 380C kéo dài trên 1 tuần, dai dẳng hoặc tái diễn

+ Ra mồ hôi về đêm mà không tìm được nguyên nhân khác

- Có khoảng 40% bệnh nhân ULAKH tế bào B lớn lan tỏa có triệu chứng

B, thường gặp ở nhóm diễn tiến nhanh, ít gặp hơn ở nhóm diễn tiến chậm

- Các triệu chứng khác như: thiếu máu, xuất huyết, chèn ép tĩnh mạch chủtrên do khối hạch trung thất lớn, đau xương do xâm lấn, lồi mắt do u ở hốc mắt,tắc ruột do u chèn ép hoặc xấm lấn làm chít hẹp lòng ruột,…thường gặp trongnhóm có diễn tiến lâm sàng rất nhanh đặc biệt thể nguyên bào lympho

1.2.1.2 Triệu chứng thực thể

* Hạch to:

- Thường gặp là tổn thương hạch nguyên phát, phân bố hạch theo trục lytâm và lan tràn không theo kiểu xâm lấn Tuy nhiên có sự khác biệt giữa banhóm như sau:

+ Nhóm có diễn tiến lâm sàng chậm: thường gặp hạch to vùng cổ, ấnchắc, không đau, đôi khi hạch lúc to, lúc nhỏ

+ Nhóm có diễn tiến lâm sàng nhanh: hạch cổ to cũng là triệu chứnghay gặp nhất, diễn tiến nhanh trong vòng 1-2 tháng, thường có triệu chứng B

và các tổn thương ngoài hạch đi kèm

+ Nhóm có diễn tiến lâm sàng rất nhanh: thường hay gặp là hạch to gâychèn ép, điển hình là hạch trung thất to gây chèn ép tĩnh mạch chủ trên (gâyphù áo khoác), hạch ổ bụng to gây đau, tắc ruột…

- Khi khám hạch cần phải trực tiếp thăm khám tới mọi vị trí hạch bạchhuyết tiềm tàng có khả năng liên quan như: vòng Waldeyer, vùng cổ, thượngđòn, nách, bẹn, đùi, gan, lách, gáy, ống cánh tay, vùng trước tai, kheo chân

* Tổn thương ngoài hạch: có thể là tổn thương nguyên phát hoặc thứ phát do

tổ chức u xâm lấn

+ Nhóm có diễn tiến lâm sàng chậm: tổn thương ngoài hạch nguyênphát ít gặp (< 10%) nhưng tổn thương thứ phát hay gặp như: xâm lấn tủy,gan…rất hiếm thâm nhiễm thần kinh trung ương

+ Nhóm có diễn tiến lâm sàng nhanh: tổn thương ngoài hạch nguyênphát hay gặp hơn (khoảng 20 - 30%)

+ Nhóm có diễn tiến lâm sàng rất nhanh: thâm nhiễm thần kinh trungương và tủy xương chiếm ưu thế trong nhóm này

1.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng ULAKH tế bào B lớn lan tỏa [6][14]

1.2.2.1 Chẩn đoán tế bào học và mô bệnh học

* Chẩn đoán tế bào học (Hạch đồ): giúp định hướng chẩn đoán trong nhiều

trường hợp và định hướng các thăm dò tiếp theo, tuy nhiên không cho phép chẩnđoán chính xác thể mô bệnh học của ULAKH tế bào B lớn lan tỏa với các thểkhác của u lympho

* Chẩn đoán mô bệnh học: sinh thiết một hạch bạch huyết để chẩn đoán mô

bệnh học Đây là xét nghiệm có giá trị quyết định trong chẩn đoán và phânloại bệnh, thường lấy trọn hạch Nên sinh thiết những hạch có đặc điểm sau:

- Kích thước: hạch to (> 2 cm), tồn tại trên 4 – 6 tuần, tăng lên về kích thước.

- Vị trí giải phẫu: nếu BN có nhiều vùng hạch khác nhau nên chọn

vùng hạch để sinh thiết sao cho có thể tránh được âm tính giả

1.2.2.2 Đánh giá tủy xương

Biểu hiện của ULAKH tế bào B lớn lan tỏa tại tủy xương vào khoảng30-50% Cũng có trường hợp tủy xương là vị trí phù hợp nhất để tiếp cận làmchẩn đoán Các xét nghiệm bao gồm: tế bào học tủy xương và mô bệnh họctủy xương

1.2.2.3 Các xét nghiệm cơ bản khác

- Huyết đồ: đánh giá tình trạng các dòng tế bào máu ngoại vi

- Chất chỉ điểm u: β2 Microglobulin: giá trị bình thường < 2mg/l

- LDH (Lactate dehydrogenase) là xét nghiệm dấu ấn của khối u, dùkhông đặc hiệu nhưng là yếu tố tiên lượng quan trọng không phụ thuộc típgiải phẫu bệnh

- Chức năng gan, thận: ure, creatinine máu, men Transaminase

1.2.2.4 Miễn dịch học và nghiên cứu phân tử

Nghiên cứu mức độ phân tử phát hiện những chuyển đoạn NST như:t(14,18), t(11,14),… và những tổ hợp gen đặc trưng như BCL2, BCL6, MYC…

có vai trò quan trọng trong tiên lượng bệnh giúp cho lựa chọn phác đồ phù hợptrong điều trị [21][22][23]

1.2.2.5 Chẩn đoán hình ảnh

Các thăm dò về hình ảnh trong ULAKH bao gồm: chụp X quang, siêu

âm, CTscanner, PET- CT, trong đó PET-CT và CT scanner có độ nhạy caohơn trong đánh giá các tổn thương so với chụp X quang và siêu âm

1.2.3 Đặc điểm một số dưới nhóm ULAKH tế bào B lớn lan tỏa dựa trên hóa mô miễn dịch [24][25]

1.2.3.1 Đặc điểm của ULAKH tế bào B lớn lan tỏa dưới nhóm tâm mầm và không có tâm mầm

ULAKH tế bào B lớn lan tỏa dưới nhóm không có tâm mầm có biểu hiệnlâm sàng nặng nề hơn, kém đáp ứng với điều trị và thời gian sống thêm ngắn hơn

1.2.3.2 Đặc điểm của ULAKH tế bào B lớn lan tỏa có và không có biểu hiện các gen BCL2, BCL6, MYC

Các bệnh nhân có Double Hit ( MYC và BCL2 phản ứng dương tính) vàTriple Hit (MYC, BCL2 và BCL6 phản ứng dương tính) có tiên lượng xấuhơn bệnh nhân không có hoặc chỉ có MYC dương tính

1.3 Chẩn đoán và điều trị ULAKH tế bào B lớn lan tỏa

1.3.1 Chẩn đoán

1.3.1.1 Chẩn đoán xác định

Dựa trên kết quả sinh thiết tổn thương làm giải phẫu bệnh và nhuộm hóa

mô miễn dịch theo phân loại của WHO 2008

1.3.1.2 Chẩn đoán giai đoạn

Hệ thống xếp giai đoạn Ann - Arbor: ra đời từ tháng 4 năm 1971, tại

hội nghị Ann - Arbor (Michican - Mỹ) Các nhà khoa học đã thống nhất chia

u lympho ác tính nói chung thành 4 giai đoạn

Bảng 1.5: Xếp giai đoạn theo Ann-Arbor [17].

Giai

I Tổn thương một vùng hạch hoặc tổn thương khu trú ở một vị trí

hoặc một cơ quan ngoài hạch

II

Tổn thương hai vùng hạch trở lên ở cùng phía với cơ hoành hoặctổn thương khu trú ở một vị trí hoặc một cơ quan ngoài hạch vàhạch lympho vùng của nó, kèm theo hoặc không tổn thương vùnglympho khác ở một phía của cơ hoành

III

Tổn thương nhiều vùng hạch lympho ở cả hai phía của cơ hoành,

có kèm theo tổn thương khu trú ở một vị trí hoặc cơ quan ngoàihạch hoặc kèm theo tổn thương lách

III 1 Tổn thương ở Lách, hạch rốn lách, hạch thân tạng và hạch cạnh tạng

III 2

Tổn thương hạch cạnh động mạch chủ bụng, hạch chậu và hạchmạc treo

IV

Tổn thương lan toả nhiều ổ ở một hay nhiều cơ quan ngoài hạch,kèm theo hoặc không tổn thương hạch lympho phối hợp, hoặc tổnthương một cơ quan ngoài hạch kèm với tổn thương hạch ở xa

Phân nhóm

A Không có triệu chứng toàn thân

B Sút > 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng, Sốt cao > 38

0Ckhông rõ nguyên nhân Ra mồ hôi về đêm

1.3.2 Điều trị

1.3.2.1 Các phương pháp điều trị ULAKH tế bào B lớn lan tỏa

Hai tiêu chuẩn chính để xác định chiến lược điều trị ULAKH tế bào B lớnlan tỏa là căn cứ vào kết quả chẩn đoán mô bệnh học và xếp loại giai đoạn bệnh[6][9].

 Phẫu thuật:

Phẫu thuật được chỉ định trong một số u lympho ở các cơ quan ngoàihạch như tuyến giáp, dạ dày v.v , phẫu thuật được áp dụng nhằm loại bỏkhối u nguyên phát nhưng không giúp ngăn chặn u tái phát [26]

Các phác đồ điều trị hay được lựa chọn hiện nay như: CVP, FC, COP,CHOP, CHOPE, HYPER CYVAD, ICE, ESHAP, DHAP

 Kháng thể đơn dòng

Rituximab là kháng thể đơn dòng dạng khảm chuột/người, gắn đặc hiệuvào kháng nguyên xuyên màng CD20 Kháng nguyên này có mặt ở tiềnlympho bào B và lympho bào B trưởng thành, nhưng không có trên các TBgốc tạo máu Kháng nguyên có mặt ở 95% của tất cả các ULAKH tế bào B

Cơ chế tiêu TB bao gồm độc TB phụ thuộc bổ thể, kháng thể, gây chết tế bào

tự nhiên và làm cho các TB B nhạy cảm hơn với tác động độc TB của một vàithuốc hoá trị [28]

 Hóa trị liệu kết hợp kháng thể đơn dòng (Rituximab)

Các công trình nghiên cứu trên thế giới gần đây cho thấy, việc kết hợpgiữa hóa chất phác đồ CHOP với Rituximab cho bệnh ULAKH loại TB B cóCD20(+), làm tăng tỉ lệ đáp ứng, kéo dài thời gian sống thêm không bệnh cũngnhư sống thêm toàn bộ Đây là phác đồ chuẩn đang được áp dụng ở các nướcphát triển [29]

 Ghép tế bào gốc tạo máu trong điều trị ULAKH

GTBG không được chỉ định cho tất cả các trường hợp ULAKH nhưngtrong một số trường hợp GTBG giúp tăng tỷ lệ lui bệnh, kéo dài thời giansống thêm cho BN Hiện nay, ULAKH là nhóm bệnh lý có chỉ định GTBGtạo máu đứng hàng thứ 2 trong các bệnh ác tính GTBG tạo máu được chỉđịnh cho những trường hợp sau: ULAKH tái phát, tiến triển (dai dẳng), cónguy cơ tái phát cao, có độ ác tính cao [30][31]

1.3.2.2 Đánh giá đáp ứng điều trị

Đánh giá đáp ứng điều trị sau 3 chu kỳ theo tiêu chuẩn đáp ứng củaInternational Working Group đối với ULAKH năm 2006

 Đáp ứng hoàn toàn (ĐƯHT) - complete remission (CR)

- Mất hoàn toàn các triệu chứng LS và X quang, các triệu chứng bướcđầu liên qua đến bệnh có trước điều trị, các bất thường về XN hóa sinh như:LDH, β2- micoglobulin trở về bình thường

- Tất cả các hạch lympho đều về kích thước bình thường: loại hạchlympho ≤ 1,5 cm nếu ban đầu >1,5 cm hoặc < 1 cm, nếu ban đầu có kích thước

từ 1,1 – 1,5 cm

- Lách và các cơ quan khác lúc đầu to, sau đó phải không sờ thấy trên LS

- Tủy đồ: sinh máu bình thường

- PET – CT: âm tính sau điều trị

 Đáp ứng một phần (ĐƯMP) - Partial remission (PR)

- Giảm ≥ 50% tổng của những đường kính lớn nhất của 6 hạch hoặc 6

khối hạch chiếm ưu thế lớn nhất, thường là hạch trung thất hoặc hạch sauphúc mạc

- Không tăng kích thước hạch, lách hay gan.

- Những nốt thâm nhiễm gan, lách thoái lui tối thiểu 50% tổng số

những đường kính lớn nhất

- Không có tổn thương cơ quan khác.

- Tủy xương nghi ngờ

- Không xuất hiện thêm tổn thương mới

- PET – CT: còn dương tính một vài điểm

 Bệnh ổn định - Stable disease (SD)

- Không đạt được tiêu chuẩn ĐƯHT và ĐƯMP

- Không có tiến triển thêm của bệnh

Sau khi đạt ĐƯHT trên 6 tháng có những biểu hiện sau:

- Xuất hiện bất kỳ tổn thương mới nào

- Tăng trở lại ≥ 50% kích thước theo đường kính lớn nhất của bất kỳhạch nào trước đó (> 1 cm) hay tăng trở lại ≥ 50% tổng của những hạch lấytheo đường kính lớn nhất

- Trường hợp có xâm lấn tủy xương, lúc chẩn đoán và sau điều trị đạtđáp ứng hoàn toàn, không còn xâm lấn, sau một thời gian lại có xâm lấn vàmặc dù không có tổn thương mới cũng được coi là tái phát.

1.3.3 Yếu tố tiên lượng

1.3.3.1 Chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI: International Prognostic Index)

Bao gồm 5 yếu tố tiên lượng độc lập: tuổi, toàn trạng với ULAKH có

độ ác tính cao và hemoglobin với ULAKH có độ ác tính thấp, giai đoạn bệnh,

số vị trí ngoài hạch và nồng độ LDH máu, được xếp vào 4 nhóm nguy cơ [6][8][9]

Bảng 1.6: Chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI) với ULAKH độ ác tính thấp

Bảng 1.7: Chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI) với ULAKH độ ác tính cao.

Điểm

1.3.3.2 Các yếu tố tiên lượng dựa trên kết quả giải phẫu bệnh và hóa mô miễn dịch

Với sự phát triển của chuyên ngành Giải phẫu bệnh và đặc biệt là việc hoànthiện các dấu ấn hóa mô miễn dịch, việc phân loại ULAKH ngày càng sâu hơn

và tìm ra được nhiều yếu tố có giá trị tiên lượng bệnh như: chuyển đoạn NSTđặc trưng: t(14;18); t(8;14), các tổ hợp gen BCL2, BCL6, MYC; dưới nhóm tâmmầm và không có tâm mầm [3][4][5]

1.3.3.3 Một số yếu tố tiên lượng khác

2.1 Đối tượng nghiên cứu

50 bệnh nhân được chẩn đoán lần đầu là ULAKH tế bào B lớn lan tỏa,được điều trị bằng phác đồ R-CHOP tại khoa Huyết học -Truyền máu, Bệnhviện Bạch Mai trong 3 năm 2015 – 2017.

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

- Bệnh nhân có độ tuổi: ≥ 16 tuổi

- Chẩn đoán ULAKH tế bào B lớn lan tỏa lần đầu, chưa điều trị hóachất, thỏa mãn các điều kiện sau:

Tiêu chuẩn chẩn đoán ULAKH: theo phân loại của WHO 2008 [18]

- Được điều trị bằng hóa chất theo phác đồ R-CHOP

- Không mắc các bệnh lý phối hợp có chống chỉ định với hóa chấtphác đồ R- CHOP

- Được đánh giá đầy đủ về lâm sàng và cận lâm sàng sau 3 đợt, sau kếtthúc liệu trình điều trị và bất kỳ khi nào có biểu hiện tiến triển bệnh

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân không đủ các điều kiện trên

- Mắc các bệnh phối hợp có chống chỉ định với hóa chất R-CHOP

- Bệnh nhân không theo đúng liệu trình điều trị

- Bệnh nhân không được đánh giá đầy đủ về lâm sàng và cận lâm sàng

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu can thiệp lâm sàng không đối chứng có theo dõi dọc, tiếncứu kết hợp với hồi cứu

2.2.2 Các chỉ tiêu nghiên cứu

2.2.2.1 Đặc điểm của nhóm nghiên cứu

- Tuổi, giới, điểm toàn trạng, thời gian chẩn đoán bệnh;

- Các triệu chứng toàn thân: Sốt, gầy sút cân, ra mồ hôi ban đêm;

- Các triệu chứng thực thể: Vị trí tổn thương, kích thước hạch, xâm lấn

cơ quan ngoài hạch

- Các chỉ tiêu cận lâm sàng: Vị trí, kích thước tổn thương trên phimchụp, siêu âm, xâm lấn cơ quan gan, lách, tủy xương, tế bào máu ngoại vi, xétnghiệm ure, creatinin, GOT, GPT, LDH

- Giai đoạn bệnh, dưới nhóm mô bệnh học, chỉ số tiên lượng

2.2.2.2 Chỉ tiêu về kết quả điều trị và độc tính của phác đồ R-CHOP

 Các chỉ tiêu về kết quả điều trị

- Đánh giá kết quả điều trị của phác đồ R-CHOP sau 3 đợt, sau kết thúcđiều trị

- Thời gian tái phát, sống thêm toàn bộ, sống thêm không bệnh

 Các chỉ tiêu về độc tính của phác đồ R-CHOP.

- Độc tính trên lâm sàng

- Độc tính với hệ tạo máu

- Độc tính trên gan, thận

2.2.2.3 Chỉ tiêu về mối liên quan giữa đặc điểm tế bào u và quả điều trị

- Tỉ lệ đáp ứng, thời gian sống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộtheo đặc điểm dưới nhóm: trung tâm mầm và không trung tâm mầm

- Tỉ lệ đáp ứng theo sự biểu hiện các gen đặc trưng trên hóa mô miễndịch tổ chức u

2.2.3 Các bước nghiên cứu

2 Có thể đi lại được và tự chăm sóc bản thân nhưng không thể làm việcđược

Có thể ngồi hoặc đi lại > 50% thời gian thức

3 Chăm sóc bản thân một cách hạn chế, nghỉ ngơi tại giường hoặc ghế

> 50% thời gian thức

4 Mất hoàn toàn khả năng, không thực hiện được bất kỳ thao tác chămsóc bản thân nào và hoàn toàn năm nghỉ ngơi tại giường hoặc tại ghế

- Đo chiều cao, cân nặng, tính diện tích da cơ thể

- Đo kích thước tất cả các hạch ngoại vi và đánh giá sự xâm lấn của hạch ra

tổ chức xung quanh, tính số vị trí tổn thương

- Đánh giá các tổn thương khác ngoài hạch

2.2.3.2 Cận lâm sàng

- Tế bào học tủy xương và mô bệnh học tủy xương: đánh giá tình trạng

sinh máu và sự xâm lấn của các tế bào ung thư trong tủy

- Chất chỉ điểm khối u: β2- microglobulin, LDH

- Đánh giá chức năng gan, thận

- Chụp CT scanner lồng ngực, ổ bụng: đánh giá hạch trung thất, hạch ổ

bụng, tổn thương phổi và các tổn thương tạng khác