Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và tỷ lệ nhiễm EBV của bệnh nhân u lympho không hodgkin ngoài hạch vùng đầu cổ

1 ĐẶT VẤN ĐỀ U lympho nhóm bệnh lý tăng sinh ác tính tổ chức liên võng, bao gồm nhóm bệnh chính: u lympho Hodgkin u lympho khơng Hodgkin (ULKH) U lympho ác tính chiếm khoảng 4% tổng số ung thư Mỹ, đó, ULKH thường gặp u lympho Hodgkin [1] Trên giới, ULKH loại ung thư phổ biến hàng thứ nam thứ 11 phụ nữ, chiếm khoảng 5,1% ung thư chiếm 2,7% nguyên nhân gây tử vong ung thư Khu vực có tỷ lệ mắc ULKH cao bao gồm Bắc Mỹ, châu Âu nước châu Phi [2] Tại Việt Nam, ULKH đứng hàng thứ 13 loại ung thư thường gặp Tỷ lệ mắc bệnh 5,2/100.000 dân Bệnh gặp nam nhiều nữ, tuổi trung bình 50 - 60 [2] ULKH biểu hạch ngồi hạch, ULKH ngồi hạch chiếm 25 - 40% [3] Vùng đầu cổ vị trí phổ biến thứ hai ULKH ngồi hạch, sau đường tiêu hóa [1] ULKH ngồi hạch vùng đầu cổ gặp vị trí nào, nhiên vị trí hay gặp amidan cái, vùng mũi xoang, vị trí khác gặp với tỷ lệ thấp [3] Nhiều yếu tố nguy xác định có liên quan đến bệnh virus Epstein - Barr (EBV), HIV, suy giảm miễn dịch, yếu tố di truyền…[4] Nhiễm EBV liên quan đến nhiều thể ULKH, bao gồm u lympho Burkitt’s, u lympho tế bào T/NK, bệnh lý rối loạn đời sống lympho, EBV có mặt 2/3 trường hợp u lympho có liên quan đến AIDS, người ta tin chúng có vai trò chế bệnh sinh Năm 2008, u lympho tế bào B lớn lan tỏa EBV dương tính người già phân loại tuýp ULKH, nhiều nghiên cứu bệnh nhân này, tiên lượng đáp ứng điều trị hóa chất so với nhóm EBV âm tính [5] Trên giới có số đề tài nghiên cứu mối liên quan EBV với ULKH hạch vùng đầu cổ Tuy người ta chưa biết rõ mối liên quan nhiễm EBV với tổn thương lâm sàng đặc điểm mơ bệnh học ULKH ngồi hạch vùng đầu cổ Chính chúng tơi thực đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng tỷ lệ nhiễm EBV bệnh nhân u lympho khơng Hodgkin ngồi hạch vùng đầu cổ” với hai mục tiêu: Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng u lympho khơng Hodgkin ngồi hạch vùng đầu cổ Xác định tỷ lệ EBV mô sinh thiết u lympho không Hodgkin vùng đầu cổ Chương TỔNG QUAN 1.1 U lympho khơng Hodgkin ngồi hạch vùng đầu cổ 1.1.1 Lịch sử nghiên cứu bệnh U lympho không Hodgkin 1.1.1.1 Trên giới Năm 1832, Thomas Hodgkin lần mô tả trường hợp có hạch lách to Sau Samuel Wilkes mơ tả thêm số trường hợp gọi bệnh Hodgkin Sternberg K (1898) Dorothy R (1902) mơ tả tế bào đặc trưng để chẩn đốn bệnh Hodgkin, sau người ta gọi tế bào Reed Sternberg Năm 1871, Billroth đưa thuật ngữ "u lympho ác tính" (malignant lymphoma), thuật ngữ sử dụng Về phân loại, Rappaport (1956) xếp ULKH trước hết dựa vào cấu trúc u tạo thành nốt lan toả, sau chia thành nhóm nhỏ theo loại tế bào (lympho bào, mô bào hỗn hợp lympho - mô bào) với mức độ biệt hóa tế bào Lukes Collins phân chia tuýp theo dòng tế bào T tế bào B Năm 1975, nhà bệnh học châu Âu thảo luận thống đưa phân loại Kiel Viện Ung thư quốc gia Mỹ (1982) đưa bảng công thức thực hành dành cho lâm sàng Bảng chia ULKH thành nhóm lớn (nhóm có độ ác tính thấp, trung bình cao), phân loại sử dụng đến ngày có giá trị tiên lượng bệnh Năm 1994, dựa nghiên cứu hình thái học, miễn dịch học, di truyền tế bào, sinh học phân tử lâm sàng, nhóm quốc tế nghiên cứu u lympho đưa phân loại Revised European American Lymphoma (REAL) Năm 2001, Tổ chức Y tế giới công bố bảng phân loại u quan tạo máu lympho.Với thành tựu hóa mơ miễn dịch (HMMD), sinh học tế bào sinh học phân tử, từ năm 2008 đến bảng phân loại cập nhật, bổ sung thể mô bệnh học trước không phân loại [6] 1.1.1.2 Tại Việt Nam Ở nước ta có số cơng trình nghiên cứu ULKH Nguyễn Bá Đức (1995) nghiên cứu chẩn đoán điều trị ULKH Bệnh viện K Hà Nội Lê Đình Hòe (1996) nghiên cứu áp dụng phân loại mơ bệnh học ULKH chẩn đốn phân loại bệnh Lê Đình Roanh (2004) nghiên cứu phát triển kỹ thuật HMMD chẩn đoán số bệnh ung thư, có ULKH [7] Trần Thị Mai (2006) có bước đầu nghiên cứu lâm sàng xét nghiệm có giá trị chẩn đốn ULKH nguyên phát hạch vùng đầu cổ Từ tác giả kiến nghị cần phải nhuộm HMMD để chẩn đoán phân loại bệnh đưa thực bệnh viện [8] Nguyễn Trần Lâm (2008) nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, HMMD bước đầu đánh giá kết điều trị ULKH nguyên phát hạch vùng đầu cổ [9] Lê Minh Kỳ (2012) nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học kết điều trị đa hóa trị ULKH ngồi hạch vùng đầu cổ [10] Nguyễn Xuân Quang (2012) nghiên cứu đặc điểm lâm sàng số đặc điểm cận lâm sàng ULKH vùng mũi xoang [11] 1.1.2 Cơ sở tế bào học 1.1.2.1 Lympho bào trình biệt hóa [12] Về mặt chức năng, lympho bào chia làm hai dòng lympho bào B lympho bào T Ngồi có tế bào khơng B, không T (tế bào NK)  Lympho bào T Tế bào T có nguồn gốc với tế bào miễn dịch - huyết học khác, tủy xương Tế bào nguyên thủy tủy xương sau số lần biệt hóa tách dòng lympho, sau tách dòng T B Tế bào lympho T nhanh chóng giữ lại tuyến ức Ở đây, tế bào lympho T biệt hóa thành tế bào có chức miễn dịch nên gọi lympho bào phụ thuộc tuyến ức Các lympho bào T trưởng thành thường xuyên di chuyển theo mạch lympho đến mơ lympho, chúng theo dòng máu thoát mạch tĩnh mạch hậu mao quản để vào vòng tuần hồn tổ chức bạch huyết ngoại vi: hạch, lách, amiđan, mô lympho đường hơ hấp, đường tiêu hóa đảm nhiệm chức miễn dịch qua trung gian tế bào Trong máu, tỷ lệ tế bào T cao hẳn tế bào B (60 - 70%), phù hợp với chức săn lùng nhận biết kháng nguyên xâm nhập Khi tiếp xúc với kháng nguyên, lympho bào T phù hợp với kháng nguyên tăng sản từ dẫn đến việc hình thành tuýp lympho bào khác theo dòng máu, mạch qua mao mạch nhỏ để hoạt động mơ Lympho bào T có nhiều dạng hoạt động: - Lympho bào T hỗ trợ (T help - Th) có vai trò hỗ trợ tế bào B: Khi tiếp xúc với kháng nguyên tế bào Th hoạt hóa tiết interleukin (IL) IL4, IL5…, IL có vai trò hoạt hóa tế bào B thành tương bào, sinh kháng thể đặc hiệu với kháng nguyên mà Th nhận biết trước Ngồi ra, Th tác động lên Th, Tc, hoạt hóa tế bào - Lympho bào T gây độc (Tc) tiết chất tiết gây độc cho tế bào: TNF, Perforin (chất gây thủng) - Lympho bào T mẫn muộn (T Delayed Type Hypersentivity - Tdth ) tham gia vào phản ứng mẫn muộn, có vai trò tạo ổ viêm Dưới tác động phân tử hóa ứng động, tế bào viêm tập trung đến ổ viêm nhằm khu trú kháng nguyên lại tiêu diệt chỗ T dht có vai trò nhận biết kháng ngun ngoại lai Các tế bào lympho T có khả ghi nhớ miễn dịch Khi tế bào T hạch gần gặp kháng nguyên lần đầu tăng sinh mạnh bề mặt hình thành thụ thể đặc hiệu với nhóm định kháng sinh tương ứng Sau ngày tế bào nhận biết kháng nguyên, đồng thời tạo nên tế bào lympho có trí nhớ, có tên Th nhớ  Lympho bào B Các tiền tế bào B người động vật có vú tủy xương mô lympho thành ruột Tại tủy xương, tế bào B gốc biệt hóa thành lympho bào B1 biệt hóa thành nguyên tâm bào nguyên bào miễn dịch Nguyên tâm bào biệt hóa thành tâm bào thành lympho bào B2 Nguyên bào miễn dịch biệt hóa thành tế bào trung gian lympho bào dạng tương bào sau biệt hóa thành tương bào Lympho bào B2 tương bào tế bào trưởng thành lưu thông máu ngoại vi Lympho bào B sau bị kích thích kháng nguyên chuyển dạng thành nguyên bào miễn dịch B thành tế bào dạng tương bào tương bào chế tiết immunoglobin (Ig) Mô lympho đường hô hấp tiêu hóa chế tiết IgA IgE, mơ lympho khác chế tiết IgG IgM Đơn vị Ig gọi đơn phân (Monomer) bao gồm chuỗi peptid (hai chuỗi nặng - chuỗi H hai chuỗi nhẹ - chuỗi L) Có loại chuỗi nặng alpha, gamma, delta, mega, epsilon; hai chuỗi nhẹ lamda kappa Mỗi phân tử Ig có chuỗi nhẹ giống (hoặc lambda kappa) chuỗi nặng alpha (IgA), gamma (IgG), delta (IgD), muy (IgM) epsilon (IgE) Các tế bào B ác tính sản xuất Ig với chuỗi nặng loại chuỗi nhẹ lambda kappa, tế bào phản ứng sản xuất Ig với chuỗi nhẹ kappa, số khác với chuỗi nhẹ lamda Đây đặc tính để phân biệt u lympho ác tính với sản hạch [13]  Tế bào NK (Natural Killer Cell) Tế bào NK có khả tiêu hủy số tế bào đích khơng cần có miễn dịch ban đầu: tế bào u, tế bào vật chủ bị nhiễm virus Tế bào NK có vai trò quan trọng việc ngăn chặn di cư tế bào u qua máu, bảo vệ thể chống lại virus 1.1.2.2 Các kháng nguyên hữu ích bệnh học bệnh hệ tạo máu Dựa vào hình thái người ta khơng thể phân biệt tế bào B, T hay T/NK Muốn phân biệt, người ta phải dùng phương pháp hóa miễn dịch tế bào hay HMMD Người ta dùng kháng thể để xác định kháng nguyên diện màng tế bào qua biết tế bào thuộc dòng Trên màng tế bào lympho có đám biệt hóa (viết tắt CD), kháng nguyên màng đánh số từ đến 400 [14] Các u lympho tế bào B: u lympho có tế bào u dương tính với dấu ấn CD20, CD79a Các u lympho tế bào T: u lympho có tế bào u dương tính với dấu ấn chung tế bào T: CD3, CD5, CD43, CD45RO 1.1.3 Bệnh sinh U lympho ác tính xuất phát từ tế bào T tế bào B, đa số trường hợp thuộc dòng tế bào B [15] Nguyên nhân sinh bệnh ULKH chưa chứng minh cách rõ ràng, nhiên nay, dựa quan sát dịch tễ học người ta nhận thấy bệnh có liên quan đến yếu tố sau: [4] - Những người bị suy giảm miễn dịch: Tỷ lệ mắc bệnh tăng người nhiễm HIV, AIDS, bệnh nhân phải dùng thuốc ức chế miễn dịch kéo dài [16] - EBV: Có liên quan chặt chẽ EBV u lympho Burkitt, u lympho tế bào T/NK - Retro virus gây Leukemia tế bào T người (Human T cell leukemia retro virus - HTLV): Những nghiên cứu Gallo cộng xác lập HTLV Người ta phân lập nhóm HTLV HTLV-1 gây bệnh bạch cầu cấp tác nhân liên quan đến u lympho tế bào T da - Yếu tố di truyền: Một số nghiên cứu cho thấy đột biến nằm đoạn nhiễm sắc thể sau đóng vai trò quan trọng sinh bệnh học bao gồm: 6q22-23; 17p22-23; 13q14-34; 1p32-pter; Xp; 8p2 - Các thuốc trừ sâu, thuốc diệt cỏ 2-4D, photphat hữu cơ, thuốc diệt cỏ làm tăng cao nguy mắc u lympho ác tính - Hóa chất: Các nhóm ngành nghề nghề hóa, in ấn, tẩy rửa nghề có tiếp xúc nhiều với hóa chất axit phenoxyacetic chlorophenol, benzene có tỷ lệ mắc bệnh tương đối cao - Tia phóng xạ: Người ta thấy sau vụ ném bom nguyên tử Hiroshima Nagasaki (Nhật Bản), tỷ lệ bệnh bạch cầu cấp u lympho tăng lên [17] - Lối sống chế độ dinh dưỡng: Nguy mắc u lympho ác tính tăng người ăn chế độ dinh dưỡng nhiều protein, mỡ vitamin 1.1.4 Phân loại mô bệnh học Thuật ngữ ULKH bao gồm tất tổn thương ác tính có nguồn gốc từ hệ thống lympho ngoại trừ u lympho Hodgkin ULKH thường gặp bệnh Hodgkin u ác tính bệnh Hodgkin Phần lớn ULKH u dòng tế bào B, gặp dòng tế bào T, gặp trường hợp không biểu dấu ấn dòng B dòng T dòng mô bào gặp Việc phân tuýp thích hợp với lâm sàng chủ yếu dựa vào đặc điểm hình thái mơ bệnh học Phân loại Cơng thức thực hành [18] Vì đa dạng phức tạp ULKH vùng đầu cổ, nhiều tác giả đưa nhiều bảng phân loại mô bệnh học khác Tuy nhiên, với giá trị định hướng cho điều trị tiên lượng, bảng Cơng thức thực hành - Working Formulation (WF) nhanh chóng trở nên phổ biến với nhà lâm sàng sử dụng nhiều trung tâm Mỹ thử nghiệm lâm sàng Bảng phân loại sau : a) Độ ác tính thấp: WF1: U lympho ác tính, lympho bào nhỏ WF2: U lympho ác tính, nang, ưu tế bào nhỏ nhân khía WF3: U lympho ác tính, nang, hỗn hợp tế bào lớn tế bào nhỏ nhân khía b) Độ ác tính trung gian: WF4: U lympho ác tính, nang, ưu tế bào lớn WF5: U lympho ác tính, lan toả, tế bào nhỏ nhân khía WF6: U lympho ác tính, lan toả, hỗn hợp tế bào lớn tế bào nhỏ WF7: U lympho ác tính, lan toả, tế bào lớn c) Độ ác tính cao: WF8: U lympho ác tính, tế bào lớn, nguyên bào miễn dịch WF9: U lympho ác tính, nguyên bào lympho WF10: U lympho ác tính, tế bào nhỏ nhân khơng khía d) Các loại khác: Loại mô bào thực 10 U lympho da, tế bào T Các loại khác Theo phân loại này: nhóm độ ác tính thấp có tỷ lệ sống thêm năm 50 - 60%, nhóm có độ ác tính trung bình có tỷ lệ sống thêm năm 30 - 45% nhóm có độ ác tính cao có tỷ lệ sống thêm năm 20 - 30% Hạn chế bảng phân loại số thể bệnh tìm sau khơng đưa vào Năm 1994, nhóm quốc tế nghiên cứu u lympho đưa phân loại REAL (Revised European American Lymphoma) dựa nghiên cứu hình thái học, miễn dịch học, di truyền tế bào, di truyền phân tử lâm sàng Phân loại u lympho theo Tổ chức Y tế Thế giới năm 2016 Năm 2001, Tổ chức Y tế giới công bố bảng phân loại ULKH, dựa phân loại REAL sau cập nhật vào năm 2008, 2016 Bảng phân loại WHO 2016 sau: [6] Tế bào B  U lympho/lơ xê mi tiền B, không phân loại  U lympho/lơ xê mi tiền B với bất thường di truyền đặc thù Tế bào B trưởng thành  Lơ xê mi kinh dòng lympho/ u lympho tế bào nhỏ  U lympho vùng rìa ngồi hạch tổ chức lympho niêm mạc (MALY)  U lympho vùng rìa hạch  U lympho vùng rìa lách  Lơ xê mi/ u lympho lách, không phân loại  U lympho tế bào áo nang  U lympho thể nang  U lympho dạng lymphoplasmatic  U lympho trung tâm nang da tiên phát  U lympho tế bào B lớn lan tỏa, không đặc hiệu  U lympho tế bào B lớn lan tỏa giàu tế bào T/mô bào situ hybridization study Oral surgery, oral medicine, oral pathology, oral radiology, and endodontics, 92(2), 84-93 48 Nguyễn Đình Phúc (2006) Nghiên cứu chẩn đoán lâm sàng gen virus Epstein Barr ung thư vòm mũi họng, Luận án tiến sỹ y học, Trường Đại học Y Hà Nội 49 Phan Thị Minh Phương (2013) Xác định tuýp EBV tổ chức sinh thiết vòm bệnh nhân ung thư vòm mũi họng kỹ thuật PCR Luận văn tốt nghiệp thạc sỹ Y học, Đại học Y Dược Huế 50 Zabel A (2007) Epstein-Barr virus (EBV) infection in B-cell nonHodgkin's lymphomas in children: virus latency and its correlation with CD21 and CD23 molecules Folia Histochem Cytobiol, 45(3), 69-79 51 Marques M., Luz E., Hummel M et al (2012) Prognostic Biomarkers and EBV Infection Research in Diffuse Large B-Cell Lymphoma of the Palatine Tonsils ISRN Oncology, 52 Tan B.T., Warnke R.A., Arber D.A (2006) The frequency of B- and T-cell gene rearrangements and epstein-barr virus in T-cell lymphomas: a comparison between angioimmunoblastic T-cell lymphoma and peripheral T-cell lymphoma, unspecified with and without associated B-cell proliferations The Journal of molecular diagnostics : JMD, 8(4), 66-75 53 Haverkos B.M., Pan Z., Gru A.A et al (2016) Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type (ENKTL-NT): An update on epidemiology, clinical presentation, and natural history in North American and European cases Current hematologic malignancy reports, 11(6), 14-27 54 Proceedings of the IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans Epstein-Barr Virus and Kaposi's Sarcoma Herpesvirus/Human Herpesvirus Lyon, France, 17-24 June 2012 IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans, 70, 1-492 BỆNH ÁN MẪU Mã số BN: Ngày khám: / ./201 I Hành Họ tên: Tuổi: Giới: Nam/Nữ Dân tộc: Nghề nghiệp: Địa Điện thoại liên hệ: II Tiền sử 2.1 Bản thân: 2.2 Gia đình: III Lâm sàng 3.1 Thời gian khởi phát bệnh: tháng 3.2 Triệu chứng tồn thân Sút cân Có Khơng Sốt Có Đổ mồ đêm Có Khơng Ngạt mũi Có Khơng Chảy dịch mũi Có Khơng Chảy máu mũi Có Khơng Có Khơng Có Khơng Khơng Cả ba triệu chứng 3.3 Triệu chứng Đau nhức vùng mũi Giảm ngửi Mất ngửi Có Khơng Nhìn mờ Có Khơng Nhìn đơi Có Khơng Nuốt đau Có Khơng Nuốt vướng Có Khơng Khàn tiếng Có Khơng Khó thở Có Khơng Giảm thị lực Có Khơng Nhìn đơi Có Khơng Rối loạn nuốt: 3.4 Triệu chứng thực thể a Vị trí u Vị trí khối u: ………………… b Tính chất u U sùi Kết hợp Loét, thâm nhiễm c Các triệu chứng khác Triệu chứng khác Sưng nề biến dạng tháp mũi Có Khơng Sưng nề vùng má, rãnh mũi má Có Khơng Sưng nề mi mắt, lồi mắt Có Khơng Hạn chế vận nhãn Có Khơng Sưng rãnh lợi mơi Có Khơng Hạn chế há miệng Có Khơng Hoại tử vòm miệng Có Khơng Hạch vùng Có Khơng Ứ dịch tai Có Khơng Liệt dây thần kinh sọ Có Khơng IV Cận lâm sàng 4.1 Mơ bệnh học a Kết mô bệnh học ……………………………………… b Kết HMMD Tế bào Marker dương tính Marker âm tính Tế bào B Tế bào T Tế bào T/ NK 4.2 Xquang tim phổi Hạch trung thất Có Khơng Hạch rốn phổi Có Khơng Tràn dịch màng phổi Có Khơng Khối phổi Có Khơng 4.3 Siêu âm vùng cổ vùng bụng Hạch cổ Có Khơng Hạch ổ bụng Có Khơng 4.5 Nồng độ LDH máu Cụ thể: U/l Bình thường Tăng Giảm Xét nghiệm PCR  Tìm EBV V Chẩn đốn Dương tính Âm tính 5.1 Chẩn đốn xác định 5.2 Chẩn đoán giai đoạn theo Ann-arbor Giai đoạn I Giai đoạn II Giai đoạn III Giai đoạn IV BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y H NI H TH CC NGHIÊN CứU ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, Cận Lâm sàng Và Tỷ Lệ NHIễM EBV CủA BệNH NHÂN U LYMPHO KHÔNG HODGKIN NGOàI HạCH VùNG ĐầU Cæ Chuyên ngành : Tai Mũi Họng Mã số : 60720155 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Lương Thị Lan Anh PGS TS Nguyễn Quang Trung HÀ NỘI – 2018 LỜI CẢM ƠN Hoàn thành luận văn thạc sĩ này, tơi xin bày tỏ lòng cảm ơn sâu sắc đến người giúp đỡ, tạo điều kiện cho trình nghiên cứu khoa học suốt thời gian vừa qua Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Lương Thị Lan Anh, PGS.TS Nguyễn Quang Trung, người thầy tận tình dạy dỗ truyền đạt cho kiến thức quý báu học tập Thầy cô động viên, bảo hướng dẫn tơi q trình hồn thành luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám đốc Bệnh viện Tai Mũi Họng Trung ương, trung tâm Ung bướu Phẫu thuật đầu cổ - bệnh viện Tai Mũi Họng Trung ương, trung tâm Y sinh học di truyền - bệnh viện đại học Y Hà Nội tạo điều kiện giúp đỡ tơi q trình học tập, nghiên cứu Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau Đại học trường Đại học Y Hà Nội toàn thể thầy cô môn Tai Mũi Họng, môn Y sinh học di truyền trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện giúp đỡ tơi q trình học tập nghiên cứu khoa học Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới gia đình bệnh nhân hợp tác giúp đỡ tơi q trình thực đề tài Lời cảm ơn sau cùng, xin gửi đến người thân yêu gia đình, bạn bè, người ln động viên, khích lệ tạo điều kiện thuận lợi để học tập hồn thành tốt luận văn Tơi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 24 tháng 09 năm 2018 Bác sĩ Hà Thị Cúc LỜI CAM ĐOAN Tôi Hà Thị Cúc, học viên lớp Bác sĩ nội trú khóa 41, trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Tai Mũi Họng, xin cam đoan: Đây luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn cô Lương Thị Lan Anh thầy Nguyễn Quang Trung Cơng trình không trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thơng tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 24 tháng 09 năm 2018 Người viết cam đoan Hà Thị Cúc DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT AIDS .: Acquire Immune Deficiency Syndrome BA : Bệnh án BN : Bệnh nhân CLVT .: Cắt lớp vi tính CD : Cluster of differentiation EBV : Epstein Barr Virus EBNA……………: Epstein Barr nuclear antigen EBNA - LMP…….: Epstein Barr nuclear antigen - Latent menbrance protein EBNA - LP………: Epstein Barr nuclear antigen -Leader protein GPB : Giải phẫu bệnh HIV .: Human Immunodeficiency Virus HMMD : HMMD HTLV .: Human T - cell Leukemia retro Virus IPI……………… : International Prognostic Index KN : Kháng nguyên LDH : Lactate dehydrogenase MRI : Magnetic Resonance Imaging MS : Mã số NK : Natural Killer cell ULKH…………….: ULKH WHO…………… : World Health Orgnization TBS……………….: Tris buffer saline DAB………………: Diamino benzidin MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN .3 1.1 U lympho khơng Hodgkin ngồi hạch vùng đầu cổ .3 1.1.1 Lịch sử nghiên cứu bệnh U lympho không Hodgkin 1.1.2 Cơ sở tế bào học 1.1.3 Bệnh sinh .7 1.1.4 Phân loại mô bệnh học 1.1.5 Chẩn đoán 12 1.1.6 Điều trị 18 1.1.7 Tiên lượng 18 1.2 Virus Epstein - Barr phương pháp phát Real - time PCR .19 1.2.1 Virus Epstein - Barr .19 1.2.2 Phát EBV kỹ thuật Real - time PCR 24 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27 2.1 Đối tượng nghiên cứu 27 2.1.1 Đối tượng 27 2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 27 2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ .27 2.2 Phương pháp nghiên cứu 28 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu .28 2.2.2 Cỡ mẫu 28 2.2.3 Nội dung nghiên cứu 28 2.2.4 Các bước tiến hành nghiên cứu 30 2.3 Bộ công cụ nghiên cứu .38 2.3.1 Phương tiện nghiên cứu .38 2.3.2 Địa điểm thực nghiên cứu 40 2.3.3 Thời gian nghiên cứu 40 2.3.4 Xử lý số liệu 40 2.3.5 Đạo đức nghiên cứu 40 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 41 3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 41 3.1.1 Đặc điểm tuổi phân bố giới tính 41 3.1.2 Đặc điểm lâm sàng 42 3.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng 48 3.2 Tỷ lệ EBV mô sinh thiết ULKH vùng đầu cổ 51 3.2.1 Tỷ lệ nhiễm EBV mô sinh thiết 51 3.2.2 Tỷ lệ nhiễm EBV theo nguồn gốc tế bào 52 3.2.3 Kết định tính EBV theo thể bệnh 52 Chương 4: BÀN LUẬN .53 4.1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ULKH hạch vùng đầu cổ 53 4.1.1 Đặc điểm tuổi, giới 53 4.1.2 Vị trí ngun phát ULKH ngồi hạch vùng đầu cổ 54 4.1.3 Triệu chứng lâm sàng 54 4.1.4 Phân loại theo giai đoạn Ann - Arbor 57 4.1.5 Phân loại theo WF .58 4.1.6 Phân loại theo WHO 59 4.2 Xác định tỷ lệ nhiễm EBV mô sinh thiết ULKH vùng đầu cổ .60 4.2.1 Tỷ lệ nhiễm EBV 60 4.2.2 Tỷ lệ nhiễm EBV theo nguồn gốc tế bào 61 4.2.3 Kết định tính EBV theo số thể mơ bệnh học WHO 62 KẾT LUẬN 65 KIẾN NGHỊ 67 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Phân loại Lugano 15 Bảng 2.1 Thành phần phản ứng Real-time PCR định tính EBV 36 Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi 41 Bảng 3.2 Triệu chứng ULKH vòng Waldeyer .44 Bảng 3.3 Triệu chứng thực thể ULKH nguyên phát vòng Waldeyer 44 Bảng 3.4 Triệu chứng ULKH vùng mũi xoang 45 Bảng 3.5 Triệu chứng thực thể ULKH nguyên phát vùng mũi xoang 46 Bảng 3.6 Nguồn gốc tế bào 49 Bảng 3.7 Bảng điểm tiên lượng quốc tế .50 Bảng 3.8 Tỷ lệ nhiễm EBV theo nguồn gốc tế bào 52 Bảng 3.9 Kết định tính EBV theo bệnh 52 Bảng 4.1 Tỷ lệ nam:nữ số nghiên cứu 53 Bảng 4.2 Tỷ lệ triệu chứng theo nghiên cứu tác giả khác 56 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 41 Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh theo giới .42 Biểu đồ 3.3 Triệu chứng toàn thân .42 Biểu đồ 3.4 Vị trí nguyên phát ULKH 43 Biểu đồ 3.5 Phân loại theo giai đoạn Ann - Arbor 48 Biểu đồ 3.6 Phân loại mô bệnh học theo WF .49 Biểu đồ 3.7 Phân loại mô bệnh học theo WHO 50 Biểu đồ 3.8 Tỷ lệ EBV mẫu bệnh phẩm khối u 51 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Cấu trúc virus EBV .20 Hình 1.2 Biểu đồ khuếch đại Real-time PCR .26 Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu 31 Hình 2.2 Máy đo quang phổ NanoDrop 2000 36 Hình 2.3 Máy Real-time PCR Bio-Rad CFX96 37 Hình 2.4 Kết Real-time PCR mẫu nghiên cứu dương tính với EBV (a) âm tính với EBV (b) 38 Hình 2.5 Bộ nội soi ống cứng gián tiếp - Optique .39 Hình 3.1 Hình thái nội soi ULKH amidan đáy lưỡi 45 Hình 3.2 Hình thái nội soi ULKH mũi xoang 47 Hình 3.3 Hình thái nội soi ULKH quản 47 20,36-39,41-43,45,47-51,78 1-19,21-35,40,44,46,52-77,79- ... tài Nghiên c u đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng tỷ lệ nhiễm EBV bệnh nhân u lympho khơng Hodgkin ngồi hạch vùng đ u cổ với hai mục ti u: Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng u lympho không Hodgkin. .. Hodgkin hạch vùng đ u cổ Xác định tỷ lệ EBV mô sinh thiết u lympho không Hodgkin vùng đ u cổ 3 Chương TỔNG QUAN 1.1 U lympho khơng Hodgkin ngồi hạch vùng đ u cổ 1.1.1 Lịch sử nghiên c u bệnh U lympho. .. Trần Lâm (2008) nghiên c u đặc điểm lâm sàng, HMMD bước đ u đánh giá kết đi u trị ULKH nguyên phát hạch vùng đ u cổ [9] Lê Minh Kỳ (2012) nghiên c u đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học kết đi u trị