ĐẶC điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG và kết QUẢ điều TRỊ nấm PHỔI xâm lấn tại TRUNG tâm hô hấp BỆNH VIỆN BẠCH MAI

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ NHƯ QUỲNH ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ NẤM PHỔI XÂM LẤN TẠI TRUNG TÂM HÔ HẤP- BỆNH VIỆN BẠCH MAI LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC HÀ NỘI 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ NHƯ QUỲNH ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ NẤM PHỔI XÂM LẤN TẠI TRUNG TÂM HÔ HẤP - BỆNH VIỆN BẠCH MAI Chuyên ngành : Nội khoa Mã số : 60720140 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS Chu Thị Hạnh HÀ NỘI - 2018 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Viết tắt ABPA Tiếng anh Allergic bronchopulmonary Tiếng việt Bệnh phế quản phổi dị ứng BAL CAN aspergillosis Bronchoalveolar lavage Chronic necrotizing pulmonary Aspergillus Dịch rửa phế quản phế nang Aspergillus phổi thể hoại tử CF COPD aspergillosis Cystic fibrosis Chronic obstructive pulmonary mạn tính Bệnh xơ nang Bệnh phổi tắc nghẽn mạn disease Enzyme-linked immunosorbent assay tính ELISA HPQ HSCT IA PCR STMP STPQ STXTPQ Hen phế quản Invasive aspergillosis Polymerase Chain Reaction Bệnh nấm phổi xâm nhập Phản ứng khuếch đại chuỗi gen Sinh thiết màng phổi Sinh thiết phế quản Sinh thiết xuyên thành phế quản MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1.ĐẠI CƯƠNG VỀ NẤM 1.1.1 Đặc điểm chung nấm .3 1.1.2 Phân loại nấm .3 1.1.3 Một số loại nấm gây bệnh thường gặp 1.2.NHIỄM NẤM XÂM LẤN 1.2.1 Đại cương .8 1.2.2 Phân loại .9 1.2.3 Một số loại nhiễm nấm xâm lấn 1.3.NẤM PHỔI XÂM LẤN 1.3.1 Dịch tế học 1.3.2 Lâm sàng cận lâm sàng 10 1.3.3 Chẩn đoán 14 1.3.4 Điều trị 18 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .34 2.1.THỜI GIAN NGHIÊN CỨU 34 2.2.THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU 34 2.3.CỠ MẪU NGHIÊN CỨU 34 2.4.TIÊU CHUẨN LỰA CHỌN BỆNH NHÂN .34 2.5.CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH 35 2.5.1 Hồi cứu .35 2.5.2 Tiến cứu 35 2.5.3 Phương pháp thu thập số liệu .35 2.6.XỬ LÝ SỐ LIỆU 36 2.7.MỘT SỐ TIÊU CHUẨN SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU 36 2.7.1 Xét nghiệm vi sinh 36 2.7.2 Xét nghiệm giải phẫu bệnh 36 2.7.3 Nội soi phế quản, sinh thiết xuyên thành ngực 37 2.7.4 Chẩn đốn hình ảnh 37 2.8.MỘT SỐ BIẾN SỐ SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU 37 2.8.1 Giảm bạch cầu đa nhân trung tính 37 2.8.2 Phân loại thiếu máu 37 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ .38 3.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG NẤM PHỔI XÂM LẤN TẠI TRUNG TÂM HÔ HẤP BỆNH VIỆN BẠCH MAI 38 3.1.1 Đặc điểm lâm sàng 38 3.1.2 Cận lâm sàng .46 3.2 NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ NẤM PHỔI XÂM LẤN TẠI TRUNG TÂM HÔ HẤP BỆNH VIỆN BẠCH MAI 54 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 64 4.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG NẤM PHỔI XÂM LẤN TẠI TRUNG TÂM HÔ HẤP- BỆNH VIỆN BẠCH MAI 64 4.1.1 Đặc điểm lâm sàng 64 4.1.2 Cận lâm sàng .68 4.2 Nhận xét kết điều trị nấm phổi xâm lấn Trung tâm Hô hấpBệnh viện Bạch Mai 75 4.2.1 Thời gian điều trị 75 4.2.2 Thuốc lựa chọn khởi đầu .76 4.2.3 Điều trị kháng sinh kết hợp 78 4.2.4 Cắt lớp vi tính sau điều trị 78 4.2.5 Đáp ứng điều trị 79 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Phân loại đơn giản giới nấm quan trọng y học .4 Bảng 1.2 Đáp ứng điều trị chống nấm bệnh nhân nấm mốc xâm lấn .16 Bảng 1.3 Điều trị nhiễm nấm phổi Cryptococcocus bệnh nhân có suy giảm miễn dịch .19 Bảng 1.4 Phác đồ điều trị hội chứng nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn 22 Bảng 1.5 Thang điểm nguy nhiễm Candida 24 Bảng 3.1 Bảng so sánh trung bình số lượng bạch cầu vào viện số lượng bạch cầu viện bệnh nhân nấm phổi xâm lấn 46 Bảng 3.2 So sánh trung bình số lượng bạch cầu trước điều trị sau điều trị bệnh nhân nấm phổi xâm lấn 47 Bảng 3.3 Xét nghiệm vi sinh tìm nấm 48 Bảng 3.4 Vi khuẩn học nấm phổi xâm lấn 49 Bảng 3.5 Kết giải phẫu bệnh bệnh nhân nấm phổi xâm lấn 50 Bảng 3.6 Vi khuẩn học bệnh phẩm xét nghiệm mô bệnh học .50 Bảng 3.7 Kiểm định liên quan việc kết hợp kháng sinh điều trị với triệu chứng lâm sàng viện 58 Bảng 3.8 So sánh tác dụng phụ nhóm bệnh nhân lựa chọn điều trị khởi đầu nhóm Amphotericin B nhóm Triazole 59 Bảng 3.9 Kiểm định liên quan việc lựa chọn thuốc chống nấm điều trị ban đầu với triệu chứng lâm sàng viện .60 Bảng 3.10 Kiểm định liên quan phác đồ điều trị liên tục phác đồ điều trị không liên tục với triệu chứng lâm sàng viện 60 Bảng 3.11 So sánh hình ảnh phim CLVT bệnh nhân nấm phổi xâm lấn trước sau điều trị .62 Bảng 3.12 Đáp ứng điều trị bệnh nhân sau tuần 12 tuần 63 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo giới .38 Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 39 Biểu đồ 3.3 Lí vào viện bệnh nhân nấm phổi xâm lấn .40 Biểu đồ 3.4 Yếu tố địa bệnh nhân nấm phổi xâm lấn 41 Biểu đồ 3.5 Bệnh mạn tính đồng mắc bệnh nhân nấm phổi xâm lấn 42 Biểu đồ 3.6 Triệu chứng toàn thân nấm phổi xâm lấn 43 Biểu đồ 3.7 Triệu chứng nấm phổi xâm lấn 44 Biểu đồ 3.8 Triệu chứng, hội chứng hô hấp bệnh nhân nấm phổi xâm lấn 45 Biểu đồ 3.9 Giá trị bạch cầu bệnh nhân nấm phổi xâm lấn lúc vào viện viện 46 Biểu đồ 3.10 Giá trị bạch cầu bệnh nhân nấm phổi xâm lấn trước sau điều trị thuốc chống nấm 47 Biểu đồ 3.11 Hình ảnh tổn thương qua nội soi phế quản bệnh nhân nấm phổi xâm lấn 51 Biểu đồ 3.12 Hình ảnh tổn thương phim CLVT lồng ngực trước điều trị 52 Biểu đồ 3.13 Vị trí tổn thương phim CLVT trước điều trị 53 Biểu đồ 3.14 Phân loại chẩn đoán nấm phổi xâm lấn 53 Biểu đồ 3.15 Lựa chọn khởi đầu điều trị thuốc chống nấm 54 Biểu đồ 3.16 Nguyên nhân điều trị thay thuốc chống nấm 55 Biểu đồ 3.17 Biểu đồ thuốc lựa chọn khởi đầu thuốc thay nhóm bệnh nhân phải thay thuốc 56 Biểu đồ 3.18 Nguyên nhân kết hợp kháng sinh 57 Biểu đồ 3.19 Mục tiêu viện bệnh nhân nấm phổi xâm lấn 61 Biểu đồ 3.20 Kết bệnh nhân nấm phổi 63 ĐẶT VẤN ĐỀ Nhiễm nấm xâm lấn xác định có diện nấm, nấm men, nấm mốc hay nấm lưỡng hình, mơ sâu thể khẳng định xét nghiệm mô bệnh học ni cấy Nấm gây bệnh quan thể, thường gặp bệnh nhân suy giảm miễn dịch Nấm phổi bệnh lý nấm gây nên đường hô hấp người động vật Rất nhiều loại nấm có khả gây bệnh cho phổi, thường gặp Aspergillus Tỉ lệ tử vong nấm phổi cao Theo Pagano cộng đánh giá tỉ lệ mắc bệnh tỉ lệ tử vong bệnh nhân leucemia cấp nghiên cứu đa trung tâm giai đoạn liên tiếp 1987-1998 1999-2000 cho thấy tỉ lệ tử vong 40% 38,5% [1] Trong năm gần đây, Việt Nam, nấm phổi xâm lấn có xu hướng gia tăng điều kiện thuận lợi, yếu tố nguy cho nấm phổi như: tình trạng suy giảm miễn dịch bẩm sinh mắc phải, sử dụng corticoid liều cao kéo dài, HV-AIDS tiến triển, giảm bạch cầu đa nhân trung tính, ung thư điều trị hóa chất, cấy ghép tạng… có xu hướng tăng cao Biểu lâm sàng bệnh đa dạng khơng có tính đặc hiệu, tùy thuộc vào địa bệnh nhân, loại nấm, phần lớn triệu chứng bệnh lý bệnh thường chẩn đốn muộn khơng chẩn đốn, hiệu điều trị thường không cao, tỉ lệ tử vong cao Hiện có nhiều xét nghiệm (soi tươi trực tiếp, vi khuẩn, vi nấm nuôi cấy bệnh phẩm đường hơ hấp, máu, giải phẫu bệnh…) để chẩn đốn nấm phổi xâm lấn số xét nghiệm giúp chẩn đoán sớm áp dụng giới như: phản ứng huyết tìm kháng thể kháng nấm, phản ứng tìm kháng nguyên galactomannan…lại chưa thực Việt Nam Điều trị nấm phổi xâm lấn chủ yếu điều trị nội khoa thuốc chống nấm với phác điều trị kéo dài, tốn thời gian kinh tế Trước đây, sử dụng phác đồ chống nấm cũ, hiệu điều trị thường khơng cao, phản ứng phụ q trình điều trị cao Ngày nay, phát triển thuốc chống nấm hệ mới, đáp ứng điều trị cải thiện hơn, tỉ lệ tác dụng phụ thấp Theo Wong-Beringer cộng sự, tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn với amphoterincin B deoxycholate 61% [2] Theo Đặng Hoàng Giang, tỉ lệ 20% khỏi hoàn toàn, 46.6% đỡ [3] Tuy nhiên Việt Nam số đề tài nghiên cứu nấm phổi hạn chế, đặc biệt nấm phổi xâm lấn, bệnh thường bị chẩn đoán muộn sau thời gian điều trị kháng sinh không đáp ứng, tỉ lệ đáp ứng điều trị khơng cao Tính đến nay, Trung tâm Hơ hấp Bệnh viện Bạch Mai, chưa có đề tài nghiên cứu nấm phổi xâm lấn Vì tiến hành nghiên cứu với mục tiêu: Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nấm phổi xâm lấn điều trị Trung tâm Hô hấp Bệnh viện Bạch Mai từ T1/2015T9/2018 Nhận xét kết điều trị bệnh nhân nấm phổi xâm lấn điều trị Trung tâm Hô hấp Bệnh viện Bạch Mai từ T1/2015- T9/2018 CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ NẤM 1.1.1 Đặc điểm chung nấm Nấm, thuốc Giới nấm, sinh vật đơn bào đa bào, có nhân thực; thành tế bào cấu tạo chủ yếu từ kitin glucan; sống dị dưỡng; sinh sản bào tử [4] Nấm sinh sản nhanh dễ phát triển môi trường, môi trường khơng có dinh dưỡng Chỉ cần phần tử sinh sản bào tử, nấm phát triển thành quần thể nhiều nấm gọi khuẩn lạc nấm[4] Nấm phát triển nhiệt độ từ 1-37 0C, nhiệt độ phát triển tối ưu từ 25-350C phát triển mạnh độ ẩm môi trường cao (>70%)[5] Mặt khác, không quang hợp, nấm phát triển không cần ánh sáng mặt trời [4] Do đó, nấm khắp nơi thể vật chủ, nấm xâm nhập vào tất quan, tổ chức từ nông đến sâu 1.1.2 Phân loại nấm Giới nấm phân loại dựa cấu trúc sinh sản phương thức hình thành bào tử nấm Alexopous cộng (1996) phân giới nấm thành ngành: Chytridiomycota, Zygomycota, Ascomycota, Basidiomycota ,trong Chytridiomycota bao gồm lồi khơng gây bệnh cho người [6] 77 f Phân loại chẩn đoán nấm phổi xâm lấn Trong nghiên cứu chúng tôi, tỉ lệ bệnh nhân chắn nhiễm nấm phổi xâm lấn 44%, nhiều khả nhiễm nấm xâm lấn 50%, có khả nhiễm nấm xâm lấn 6% Theo Ana.I.Aller-García cộng sự(2017, n=23), tỉ lệ bệnh nhân nhóm chắn, nhiều khả năng, nhiễm nấm xâm lấn 13.04%: 60.87%: 26.08% [27] Theo Chien-Yuan Chen cộng sự(2018, n=236), tỉ lệ tương ứng 17.4%: 31.8%: 50.8% [12] Theo tùy theo đối tượng nghiên cứu khác nhau, số lượng bệnh nhân nhiều hay phương pháp chẩn đốn thực mà tỉ lệ nhóm chẩn đốn khác 4.2 Nhận xét kết điều trị nấm phổi xâm lấn Trung tâm Hô hấpBệnh viện Bạch Mai 4.2.1 Thời gian điều trị Thời gian từ viện đến chẩn đoán nấm phổi xâm lấn 19.26±12.814 ngày, thời gian ngắn ngày (bệnh nhân Đ.T.L, vào viện với chẩn đoán: Suy hô hấp- Viêm phổi nặng bên/ SLE- Viêm cầu thận lupus- Suy thận, điều trị ngày bệnh nhân suy hơ hấp nặng lên, đặt ống nội khí quản, gia đình xin viện), thời gian dài 61 ngày Thời gian trung bình điều trị kháng sinh trước điều trị nấm: 14.4± 11.961, có 66% bệnh nhân điều trị kháng sinh > ngày, 40% bệnh nhân kéo dài kháng sinh > 14 ngày, 20% bệnh nhân kéo dài kháng sinh > 21 ngày 4% bệnh nhân kéo dài kháng sinh > 30 ngày Bệnh nhân dùng kháng sinh kéo dài 60 ngày Những bệnh nhân nghiên cứu thường chẩn đốn điều trị nấm muộn, có bệnh nhân điều trị nấm chưa có chứng nấm, lại 47 bệnh nhân điều trị nấm sau có chứng nấm Điều không theo khuyến cáo IDSA điều 78 trị nấm: điều trị sớm tốt nghĩ đến bệnh nhân có yếu tố nguy làm xét nghiệm chẩn đốn Có thể lí giải nguyên nhân điều trị muộn số lí như: nhiễm nấm xâm lấn bệnh Việt Nam, lâm sàng không điển hình nên khơng phải bác sỹ nghĩ đến để tìm điều trị Thứ xét nghiệm tìm nguyên Bệnh viện Bạch Mai thực xét nghiệm soi tươi tìm nấm, vi khuẩn, vi nấm ni cấy định danh, thời gian cho nấm phát triển 48-72h, số xét nghiệm huyết RCPRFLP giúp phân lập loài nấm men từ máu, đơn giản, độ nạy, độ đặc hiệu cao, cho kết nhanh sau 12h(tính từ tách ADN chủng nấm) có máy chưa thực thường quy [15], [42] Thứ vấn đề Bảo hiểm Y tế, Bảo hiểm Y tế chưa chi trả cho việc điều trị nấm không chứng, phác đồ điều trị nấm kéo dài, thuốc đắt tiền nên điều trị tự túc gánh nặng lớn cho gia đình bệnh nhân nỗi băn khoăn lớn cho bác sỹ lâm sàng Thời gian nằm viện trung bình 33.56±13.98, bệnh nhân nằm viện lâu 75 ngày Theo Đặng Hoàng Giang (2011, n=65), thời gian nằm viện TB 45.97±14.3 ngày, dài 77 ngày [3] 4.2.2 Thuốc lựa chọn khởi đầu Theo khuyến cáo IDSA ,các thuốc điều trị ưu tiên cho nấm phổi xâm lấn Candida (Echinocandin), Aspergillus(Voriconazole), Cryptococcus (Amphotericin B deoxycholate dẫn xuất lipid Amphotericin b phức hợp lipid Amphotericin B kết hợp với flucytosine) thị trường Việt Nam khơng có chưa bảo hiểm toán nên phần lớn bệnh nhân điều trị phác đồ thay 79 Trong số bệnh nhân điều trị thuốc chống nấm, điều trị Amphoterincin B deoxycholate (Amphotret) đơn liệu 19/50 (38%) bệnh nhân; Liposomal Amphotericin B (Ampholip) đơn liệu 20/50 (40%) bệnh nhân; Itraconazole (Sporanox) đơn liệu 7/50 (14%) bệnh nhân; Fluconazole đơn liệu 1/50 (2%) bệnh nhân; kết hợp thuốc chống nấm 3/50 (6%) bệnh nhân bệnh nhân điều trị khởi đầu kết hợp thuốc chống nấm thuộc nhóm chắn (proven) nhiễm nấm xâm lấn với vi khuẩn học Cryptococcus neoformans Trong đó, bệnh nhân kết hợp Ampholip với Fluconazole bệnh nhân kết hợp Amphotret với Itraconazole Trong trình điều trị có 20 bệnh nhân phải thay thế/ đổi thuốc nhiều nguyên nhân khác bao gồm: 55% độc tính thận, 35% phản ứng truyền thuốc, 5% lâm sàng không cải thiện với phác đồ bệnh nhân lí khách quan nguồn thuốc Các nghiên cứu khác giới chưa ghi nhận thấy trường hợp phải thay đổi phác đồ điều trị thuốc chống nấm Chúng tơi chưa lí giải khác Trong số 20 bệnh nhân phải thay đổi phác đồ điều trị, chiếm chủ yếu bệnh nhân sử dụng Amphotericin B deoxycholate (Amphotret) 65% thuốc thay chủ yếu Liposomal Amphotericin B (Ampholip) 55% L-AmB nhóm phức hợp chứa lipid AmB, có khả làm giảm độc tính thận chúng hoạt động khơng cần đến thận [43] Theo Ga Won Jeon cộng (2007, n=46) so sánh tác dụng phụ độ an toàn AmB L-AmB điều trị bệnh nhân nhiễm Candida hệ thống cho thấy L-AmB làm giảm độc tính thận, độc tính gan AmB có ý nghĩa thống kê với p 0.029 0.014 [44] 80 Theo khuyến cáo điều trị IDSA [19], [21], [22], có 62% bệnh nhân điều trị với Itraconazole uống (Sporal) 6% bệnh nhân điều trị Fluconazole uống kéo dài sau viện 4.2.3 Điều trị kháng sinh kết hợp Có 46% bệnh nhân điều trị kháng sinh kết hợp thuốc chống nấm lí thường gặp lâm sàng khơng cải thiện 100%, ngồi 48.7% bệnh nhân có bilan nhiễm trùng tăng lên, có 17.4% bênh nhân có chứng vi khuẩn (ni cấy đờm, dịch phế quản, cấy máu) Kiểm định Fisher’s etract test mối liên quan việc điều trị kháng sinh chống nhiễm khuẩn kết hợp với triệu chứng lâm sàng viện cho thấy khác có ý nghĩa thống kê (p=0.007 < 0.05) Tỉ lệ bệnh nhân có biểu lâm sàng nặng nhóm có điều trị phối hợp kháng sinh chống nhiễm khuẩn cao nhóm khơng điều trị kháng sinh (14% 0% tương ứng) Có thể lí giải kết bệnh nhân phải phối hợp kháng sinh chống nhiễm khuẩn có lâm sàng nặng bệnh nhân lại với sốt cao kéo dài không đáp ứng kháng sinh, suy giảm miễn dịch, vớ nhiễm khuẩn bệnh viện kèm theo…, mặt khác bệnh nhân nghiên cứu chúng tơi chẩn đốn điều trị nấm muộn (thời gian điều trị trung bình trước chẩn đốn 19.26 ± 12.814 ngày, hiệu điều trị khơng cao 4.2.4 Cắt lớp vi tính sau điều trị So sánh ta thấy hình ảnh cắt lớp vi tính sau điều trị không thay đổi so với trước điều trị Đánh giá hình ảnh học bệnh nhân nấm phổi xâm lấn thời gian đầu đặt nhiều thách thức Caillot cộng 81 [45] thực chụp cắt lớp vi tính liên tục bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính nhiễm nấm phổi xâm lấn Aspergillus Điều trị tích cực dẫn đến đáp ứng lâm sàng tích cực hầu hết bệnh nhân, thể tích tổn thương tăng lên gấp lần tuần trì ổn định tuần thứ hai Tuy nhiên chứng hình ảnh học xem trọng chứng lâm sàng triệu chứng, dấu hiệu lâm sàng màng tính chủ quan, không lượng giá được, không đặc hiệu Mặt khác việc lấy mẫu liên tục bệnh phẩm nhiễm trùng (ví dụ sinh thiết phổi liên tục) để đánh giá điều trị không khả thi mặt lâm sàng Trong trường hợp đó, theo dõi hình ảnh học xem kiểm soát bệnh [46] 4.2.5 Đáp ứng điều trị Đánh giá đáp ứng điều trị bệnh nhân nấm phổi xâm lấn thường khó khăn, đặc biệt bệnh nhân suy giảm miễn dịch nặng sốt triệu chứng thực thể thường vắng mặt [47] Thêm nữa, vài dấu hiệu lâm sàng nấm phổi xâm nhập không thiết cho thấy suy giảm triệu chứng lâm sàng: ví dụ ho máu thường gặp sau bạch cầu trung tính phục hồi khơng biểu bệnh dai dẳng [48] Do chúng tơi đánh giá lâm sàng viện bệnh nhân mức đô: cải thiện hoàn toàn triệu chứng lâm sàng, cải thiện phần triệu chứng triệu chứng tiến triển nặng Trong nghiên cứu chúng tơi khơng thấy có liên quan việc lựa chọn thuốc chống nấm điều trị khởi đầu với đáp ứng lâm sàng viện (p=0.498 > 0.05) Có mối liên quan việc điều trị phác đồ liên tục hay không liên tục với đáp ứng lâm sàng viện (p=0.049< 0.05) Chúng tơi chưa giải thích lí 82 Đáp ứng điều trị sau tuần sau 12 tuần kể từ chẩn đoán báo cáo nhiều nghiên cứu trước Trong nghiên cứu chúng tơi, tuần sau chẩn đốn, tỉ lệ cải thiện 2.78%, ổn định 69.44%, nặng 27.78%; tỉ lệ tử vong sau 12 tuần 31.25% Kết thấp nghiên cứu S.Perkhofer cộng (2010, n=294) với tỉ lệ cải thiện 50%, ổn định 29%, nặng 21% tỉ lệ tử vong sau 12 tuần 34% [49] Tỉ lệ bệnh nhân cải thiện sau tuần thấp nghiên cứu S.Perkhofer bệnh nhân nghiên cứu Perkhofer điều trị chủ yếu thuốc chống nấm hệ với Voriconazole(38%), Posaconazole(19%), có 70% bệnh nhân điều trị phối hợp Voriconazole Caspofungin, có 4% bệnh nhân điều trị với AmB, 1% điều trị Itraconazole, mặt khác bệnh nhân chẩn đoán sớm nhờ việc kết hợp nhiều loại phương pháp chẩn đoán đại(phát kháng nguyên galactomannan máu, dịch rửa phế quảnphế nang, PCR huyết thanh…) đáp ứng sớm sau tuần bệnh nhân tốt nhóm nghiên cứu chúng tơi Tỉ lệ tử vong sau 12 tuần nghiên cứu chúng tơi khơng có khác biệt với nghiên cứu Perkhofer Theo Perkhofer, phân tích đa biến cho thấy kết điều trị sống khơng tương quan với tình trạng bệnh, đột phá nhiễm trùng, loài nấm tuổi Điều trị phối hợp thuốc kháng nấm lựa chọn không vượt trội so với đơn trị liệu [49] Trong số 10 bệnh tử vong sau 12 tuần có bệnh nhân nặng gia đình xin tử vong vòng tuần sau viện, bệnh nhân tử vong sau tháng u thận di phổi, bệnh nhân tử vong sau năm bệnh xơ gan tiến triển, bệnh nhân tử vong nhiễm khuẩn huyết sau mổ tắc ruột/ Leucemia Mục tiêu viện bệnh nhân nghiên cứu chúng tôi, 50% bệnh nhân viện dùng thuốc theo đơn, 20% bệnh nhân chuyển khoa Ngoại phẫu thuật, 14% bệnh nhân chuyển tuyến điều trị tiếp kháng sinh chuyển 83 tuyến chuyên khoa (trong có bệnh nhân chuyển chuyên khoa Lao điều trị lao phổi, bệnh nhân chuyển tuyến điều trị tiếp kháng sinh điều trị áp xe phổi, mủ màng phổi; bệnh nhân chuyển Viện Huyết học ) Kết (ít sau tháng) có 36 bệnh nhân liên lạc để đánh giá hiệu quả, tỉ lệ bệnh nhân sống sót chiếm tỉ lệ cao với 25/50 (50%), 11 bệnh nhân tử vong (9 bệnh nhân tử vong vòng 12 tuần) TÀI LIỆU THAM KHẢO L Pagano, M Caira, M Picardi, et al (2007) Invasive Aspergillosis in patients with acute leukemia: update on morbidity and mortality SEIFEM-C Report Clin Infect Dis,44(11),1524-5 A Wong-Beringer, R A Jacobs and B J Guglielmo (1998) Lipid formulations of amphotericin B: clinical efficacy and toxicities Clin Infect Dis,27(3),603-18 N Q Châu and Đ H Giang (2012) Nhận xét kết điều trị nấm phổi Amphotericin B Trung tâm Hô hấp- Bệnh viện Bạch Mai Y học thực hành N V Đề and P V Thân (2012), Kí sinh trùng Y học, Nhà xuất Y học, Hà Nội Bộ mơn Sốt rét- Kí sinh trùng côn trùng (2005), Nấm y học, ký sinh trùng côn trùng y học, Nhà xuất quân đội nhân dân, Hà Nội Alexopoulos, C.J, C.W.Mims, et al (1996), Introductory Mycology, the 4th edition, John Wiley - Sons, New York S K Mishra and D Agrawal (2013), A concise Manual of Pathogenic Microbiology, John Wiley- Sons, Hoboken, New Jerey, Canada, B De Pauw, T J Walsh, J P Donnelly, et al (2008) Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group Clin Infect Dis,46(12),1813-21 M A Pfaller and D J Diekema (2010) Epidemiology of invasive 10 mycoses in North America Crit Rev Microbiol,36(1),1-53 M Caira, A Candoni, L Verga, et al (2015) Pre-chemotherapy risk factors for invasive fungal diseases: prospective analysis of 1,192 patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia (SEIFEM 2010a multicenter study) Haematologica,100(2),284-92 11 M Kurosawa, M Yonezumi, S Hashino, et al (2012) Epidemiology and treatment outcome of invasive fungal infections in patients with 12 hematological malignancies Int J Hematol,96(6),748-57 C Y Chen, W H Sheng, F M Tien, et al (2018) Clinical characteristics and treatment outcomes of pulmonary invasive fungal infection among adult patients with hematological malignancy in a 13 medical centre in Taiwan, 2008-2013 J Microbiol Immunol Infect E J Anaissie, M R McGinnis and M A Pfaller (2009), Clinical 14 mycology, Elsevier Health Sciences, C R Mahon, D C Lehman and G Manuselis (2014), Textbook of 15 diagnostic microbiology-E-Book, Elsevier Health Sciences, N V Tiến (2017), Hướng dẫn thực hành quy trình kỹ thuật xét nghiệm 16 vi sinh lâm sàng, Phạm Khắc Trung (2010), Nghiên cứu đặc điểm hình ảnh x-quang 17 thường quy cắt lớp vi tính bệnh nấm phổi, Luận văn thạc sỹ Y học, B H Segal, R Herbrecht, D A Stevens, et al (2008) Defining responses to therapy and study outcomes in clinical trials of invasive fungal diseases: Mycoses Study Group and European Organization for Research and Treatment of Cancer consensus criteria Clin Infect 18 Dis,47(5),674-83 H Cetin, M Yalaz, M Akisu, et al (2005) The efficacy of two different lipid-based amphotericin B in neonatal Candida septicemia 19 Pediatr Int,47(6),676-80 J R Perfect, W E Dismukes, F Dromer, et al (2010) Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease: 2010 update by the Infectious Diseases Society of America Clinical 20 infectious diseases,50(3),291-322 R J H John R Perfect, Peter G Pappas, William E Dismukes,Thomas S Harrison, William G Powderly, Francoise Dromer, Robert A Larsen, Nina Singh, David L Goldman, Olivier Lortholary, Jack D Sobel, John R Graybill, Minh-Hong Nguyen, Tania C Sorrell (2010) Clinical Practice Guidelines for the Management of Cryptococcal Disease: 2010 Update by the Infectious Diseases Society 21 of America Guidelines for Management of Cryptococcosis T F Patterson, G R Thompson III, D W Denning, et al (2016) Practice guidelines for the diagnosis and management of aspergillosis: 2016 update by the Infectious Diseases Society of America Clinical 22 Infectious Diseases,63(4),e1-e60 C León, S Ruiz-Santana, P Saavedra, et al (2006) A bedside scoring system (“Candida score”) for early antifungal treatment in nonneutropenic critically ill patients with Candida colonization 23 Critical care medicine,34(3),730-737 P G Pappas, C A Kauffman, D R Andes, et al (2015) Clinical practice guideline for the management of candidiasis: 2016 update by the Infectious Diseases Society of America Clinical Infectious 24 Diseases,62(4),e1-e50 Bộ Y tế (2017), Hướng dẫn thực hành kỹ thuật xét nghiệm vi sinh lâm 25 sàng, Nhà xuất Y học, Hà Nội, D G Lee, S H Kim, S Y Kim, et al (2011) Evidence-based guidelines for empirical therapy of neutropenic fever in Korea Korean 26 J Intern Med,26(2),220-52 A G Freifeld, E J Bow, K A Sepkowitz, et al (2011) Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the Infectious Diseases Society of 27 America Clinical infectious diseases,52(4),e56-e93 A I Aller-Garcia, C Castro-Mendez, A Alastruey-Izquierdo, et al (2017) Case Series Study of Invasive Pulmonary Aspergillosis Mycopathologia,182(5-6),505-515 28 C Delsuc, A Cottereau, E Frealle, et al (2015) Putative invasive pulmonary aspergillosis in critically ill patients with chronic obstructive 29 pulmonary disease: a matched cohort study Crit Care,19,421 M Slavin, S Van Hal, T Sorrell, et al (2015) Invasive infections due to filamentous fungi other than Aspergillus: epidemiology and determinants 30 of mortality Clinical Microbiology and Infection,21(5),490 e1-490 e10 S YL, R KV and N MR (2011) Fungal infections in diabetes mellitus: An overivew International Journal of Pharmaceutical 31 Sciences review and research Y Okubo, H Nakayama, C Hasegawa, et al (2008) [Pathophysiology of 32 invasive fungal infection in diabetic patients] Nihon Rinsho,66(12),2327-33 P Bulpa, A Dive and Y Sibille (2007) Invasive pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease 33 Eur Respir J,30(4),782-800 R Barouky, M Badet, M S Denis, et al (2003) Inhaled corticosteroids 34 in chronic obstructive pulmonary disease and disseminated aspergillosis Eur J Intern Med,14(6),380-382 D Caillot, O Casasnovas, A Bernard, et al (1997) Improved management of invasive pulmonary aspergillosis in neutropenic patients using early thoracic computed tomographic scan and surgery J 35 Clin Oncol,15(1),139-47 G Desoubeaux, E Bailly and J Chandenier (2014) Diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis: updates and recommendations Med 36 Mal Infect,44(3),89-101 S Y Cho, D G Lee, J K Choi, et al (2017) Characteristics of culture-positive invasive pulmonary aspergillosis in patients with hematologic diseases: Comparison between Aspergillus fumigatus and non-fumigatus Aspergillus species Medicine (Baltimore),96(49),e8841 37 N N Hà (2017) Tình hình nhiễm nấm xâm nhập mực độ đề kháng thuốc kháng nấm chủng nấm phân lập Bệnh viện Bạch 38 Mai từ 2013 đến 2017 (Luận văn thạc sỹ Y học) M Pfaller and D Diekema (2004) Rare and emerging opportunistic fungal pathogens: concern for resistance beyond Candida albicans and Aspergillus fumigatus Journal of clinical microbiology,42(10),4419- 39 4431 Y Lee, Y Choi, K Lee, et al (2005) CT halo sign: the spectrum of 40 pulmonary diseases The British journal of radiology,78(933),862-865 J E Kuhlman, E K Fishman and S Siegelman (1985) Invasive pulmonary aspergillosis in acute leukemia: characteristic findings on CT, the CT halo sign, and the role of CT in early diagnosis 41 42 Radiology,157(3),611-614 P S Pinto (2004) The CT halo sign Radiology,230(1),109-110 Đ N Ánh, L T Anh, N K Lực, et al (2015) Xác định thành phần loài nấm men phân lập từ máu người kỹ thuật PCR-RFLP Tạp chí 43 Y dược lâm sàng 108,51-56 Amar Safdar, Gerald Bodey and Donald Armstrong (2011), Principles 44 and Practice of Cancer Infectious Diseases, Humana Press, G W Jeon, S H Koo, J H Lee, et al (2007) A comparison of AmBisome to amphotericin B for treatment of systemic candidiasis in 45 very low birth weight infants Yonsei Med J,48(4),619-26 D Caillot, J.-F Couaillier, A Bernard, et al (2001) Increasing volume and changing characteristics of invasive pulmonary aspergillosis on sequential thoracic computed tomography scans in patients with 46 neutropenia Journal of Clinical Oncology,19(1),253-259 A Bhaskaran, D Kabbani, L G Singer, et al (2017) (1,3) beta-DGlucan in Bronchoalveolar Lavage of Lung Transplant Recipients for the Diagnosis of Mycol,55(2),173-179 Invasive Pulmonary Aspergillosis Med 47 A Shaukat, F Bakri, P Young, et al (2005) Invasive filamentous fungal infections in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients after recovery from neutropenia: clinical, radiologic, and 48 pathologic characteristics Mycopathologia,159(2),181-188 L Pagano, P Ricci, A Nosari, et al (1995) Fatal haemoptysis in pulmonary filamentous mycosis: an underevaluated cause of death in patients with acute leukaemia in haematological complete remission A retrospective study and review of the literature British journal of 49 haematology,89(3),500-505 S Perkhofer, C Lass-Florl, M Hell, et al (2010) The Nationwide Austrian Aspergillus Registry: a prospective data collection on epidemiology, therapy and outcome of invasive mould infections in immunocompromised and/or immunosuppressed patients Int J Antimicrob Agents,36(6),531-6 PHỤ LỤC I PHÁC ĐỒ SỬ DỤNG KHÁNG SINH CHỐNG NẤM Phác đồ truyền Amphotericin B tĩnh mạch điều trị bệnh nấm phổi 1.1 Trước dùng thuốc - Kiểm tra công thức máu, điện giải đồ (kali máu), chức gan (SGOT, SGPT, bilirubin), chức thận (urê, creatinin), điện tâm đồ - Bù kali đường uống đường tĩnh mạch thiếu - Đường truyền: Tốt đặt đường truyền tĩnh mạch trung tâm, khơng dùng đường truyền ngoại biên, phải theo dõi thay đổi vị trí thường xuyên Ngày dùng thuốc - Thử test amphotericin B: Pha 10 ml dung dịch glucose 5% + 01 lọ amphotericin B 50mg Lấy 10 ml thuốc pha cho vào 500ml glucose 5% Truyền tĩnh mạch qua máy truyền dịch, tốc độ 10ml 30 phút, theo dõi sát diễn biến bệnh nhân - Nếu bệnh nhân an tồn, khơng có biểu dị ứng tiếp tục truyền với tốc độ 50mL/giờ Những ngày dùng thuốc - Không phải thử test - Pha amphotericin B vào 500ml dung dịch glucosse 5%, truyền với tốc độ 50mL/giờ Liều lượng amphotericin B - Ngày đầu: 0,1 – 0,3mg/kg/ngày - Những ngày sau: tăng liều – 10mg/ngày đạt liều 0,5 – mg/kg/ngày trì liều điều trị đạt tổng liều điều trị Tổng liều điều trị không vượt 2g/đợt điều trị Lưu ý - Trước truyền 60 phút cho bệnh nhân uống viên paracetamol 0,5g Trước truyền 30 phút tiêm bắp 01 ống dimedrol 10mg Trong suốt trình truyền: 30 phút lắc nhẹ chai thuốc lần Chuẩn bị sẵn solumedrol 40mg, có biểu sốc tiêm tĩnh mạch – lọ Trong trình điều trị, bệnh nhân khơng có tăng kali máu thường xuyên phải bổ sung cho bệnh nhân – 4g kali/ngày, đường uống ... XÉT KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ NẤM PHỔI XÂM LẤN TẠI TRUNG TÂM HÔ HẤP BỆNH VIỆN BẠCH MAI 54 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 64 4.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG NẤM PHỔI XÂM LẤN TẠI TRUNG TÂM HÔ HẤP- BỆNH... 37 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ .38 3.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG NẤM PHỔI XÂM LẤN TẠI TRUNG TÂM HÔ HẤP BỆNH VIỆN BẠCH MAI 38 3.1.1 Đặc điểm lâm sàng 38 3.1.2 Cận lâm sàng ...BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ NHƯ QUỲNH ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ NẤM PHỔI XÂM LẤN TẠI TRUNG TÂM HÔ HẤP - BỆNH VIỆN BẠCH MAI Chuyên