ĐẶC điểm lâm SÀNG và CHẨN đoán PHÒNG THÍ NGHIỆM sốt XUẤT HUYẾT DENGUE

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Sốt xuất huyết Dengue (SXHD) bệnh nhiễm vi rút Dengue, loại vi rút Arbo muỗi truyền thuộc chi flavivirus, họ Flaviviridae Biểu lâm sàng sau nhiễm vi rút dengue đa dạng bao gồm từ nhiễm vi rút dengue triệu chứng đến biểu lâm sàng có triệu chứng nhẹ có sốt đơn đến biểu điển hình với triệu chứng sốt xuất huyết hội chứng sốc dengue [11,12,33] Sau nhiễm vi rút trình tiến triển bệnh hậu lâm sàng thường khó tiên đốn trước Ước tính quần thể nhiễm vi rút dengue có triệu chứng so với quần thể nhiễm vi rút dengue không triệu chứng tương đương vùng dịch Đối với thể bệnh nhẹ, hầu hết bệnh nhân hồi phục sau thời gian ngắn, có tỷ lệ nhỏ tiến triển thành bệnh nặng với đặc trưng huyết khơng có xuất huyết, khó xác định nhóm tiến triển từ thể bệnh nhẹ sang thể bệnh nặng Mặc dù vậy, lĩnh vực điều trị, việc tiên lượng tiến triển bệnh SXHD khó quan trọng để đưa định điều trị chăm sóc thích hợp cho người bệnh để giảm tỷ lệ tử vong biến chứng nặng [9,29,33] Do vậy, ngồi chẩn đốn lâm sàng, chẩn đốn xác định ca bệnh xét nghiệm đặc hiệu quan trọng, Hiện có khoảng 15-20% ca mắc SXHD lâm sàng chẩn đoán kỹ thuật ELISA phát kháng thể IgM kháng vi rút dengue kháng nguyên NS1, kỹ thuật RT-PCR phát vật liệu di truyền vi rút dengue phân lập vi rút [11,13,14,15,33] Trên giới ước tính có khoảng 50% dân số sống vùng có nguy xảy dịch SXHD, Việt Nam có khoảng 70 triệu người sống vùng có vi rút dengue lưu hành Do vậy, việc phát sớm ca bệnh để điều trị dự phòng bệnh cộng đồng quan trọng [33] Do vậy, việc chẩn đốn phòng thí nghiệm xác định bệnh SXHD cần thiết Trong số kỹ thuật chẩn đoán SXHD, kỹ thuật MAC-ELISA phát IgM kỹ thuật có độ nhạy đặc hiệu cao công nhận kỹ thuật chuẩn thức để chẩn đoán SXHD, đặc biệt với vùng có lưu hành hai loại vi rút chi flavivirus vi rút dengue vi rút viêm não Nhật Bản nước ta [2,18,25] 3 NỘI DUNG CHUYÊN ĐỀ I 1.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG SỐT XUẤT HUYẾT DENGUE Một số khái niệm bệnh sốt xuất huyết Sốt xuất huyết dengue bệnh truyền nhiễm cấp tính vi rút dengue gây nên bênh lây truyền theo đường máu, trung gian truyền bệnh muỗi Aedes aegypti Bệnh có biểu lâm sàng chủ yếu sốt cấp diễn xuất huyết với nhiều dạng khác, thể nặng thường có sốc giảm khối lượng máu tuần hoàn [5,6,12] 1.2 Các tác nhân vi rút gây sốt xuất huyết Tác nhân gây sốt xuất huyết chủ yếu vi rút muỗi Aedes aegypti truyền bao gồm vi rút kungunya thuộc họ Togaviridae, chi Alphavirus; Vi rút sốt vàng, vi rút dengue thuộc họ Flaviviridae, chi Flavivirus Tài liệu lưu lại khơng có song dựa vào lâm sàng, người ta xác định vi rút dengue thủ phạm tất vụ dịch này, tất nhiên không loại trừ vi rút kungunya Song từ khoảng 40 năm trở lại vụ dịch sốt xuất huyết chủ yếu virus dengue gây [22,24,33] Trong số vi rút gây sốt xuất huyết, vi rút dengue type (DEN-1, DEN-2, DEN-3, DEN-4) tác nhân nguy hiểm cho người số bệnh muỗi truyền Trên giới, ước tính có khoảng 2,5 tỷ người có nguy nhiễm bệnh, khoảng 975 triệu người sống khu vực đô thị nước nhiệt đới cận nhiệt đới khu vực Đơng Nam Á, Thái Bình Dương, châu Mỹ La Tinh, châu Phi Đông Địa Trung Hải Các liệu từ nghiên cứu ước tính 50 triệu người nhiễm bệnh xảy năm, có khoảng 500.000 ca nhập viện số chủ yếu trẻ em, với tỷ lệ tử vong vượt 5% số khu vực [4,7,8,10,29] 1.3 Cơ chế bệnh sinh sốt xuất huyết dengue đáp ứng miễn dịch Sinh bệnh học SXHD vấn đề tranh cãi, chế bệnh sinh giải thích sau: Khi vi rút xâm nhập vào thể qua vết muỗi đốt, vi rút vào thể, nhân lên dòng tế bào đơn nhân đại thực bào, bạch cầu đơn nhân tế bào B Ngồi ra, vi rút xâm nhập vào tế bào nội mô Sau nhiễm vi rút thời gian ủ bệnh khoảng đến 10 ngày, sau giai đoạn khởi phát với biểu sốt với xuất vi rút huyết, giai đoạn bệnh dễ lây truyền qua véc tơ Bệnh nhân phục hồi sau giai đoạn sốt chuyển sang giai đoạn quản dẫn đến SXHD hội chứng sốc dengue (HCSD) [12,15,19,24,30] Nếu nhiễm type vi rút dengue, đáp ứng miễn dịch bảo vệ chống lại type vi rút không bảo vệ chống lại type vi rút dengue khác Mặt khác, bị nhiễm lần sau với type vi rút dengue khác, bệnh cảnh lâm sàng trầm trọng xảy Hiện tượng giải thích sau: Kháng thể (KT) tạo kháng type vi rút dengue nhiễm tiên phát kết hợp với kháng nguyên (KN) lần nhiễm thứ phát (khác type vi rút) khơng trung hòa chúng Phức hợp KN-KT bị vùi sâu bạch cầu đơn nhân (monocyte) kích thích vi rút nhân lên Bạch cầu đơn nhân bị hoạt hóa tế bào lympho T mẫn cảm với vi rút dengue lần nhiễm trước giải số yếu tố khác có protease, tách bổ thể hoạt hóa để tiêu diệt tế bào giải phóng histamine thromboplastin Khi thromboplastin kích thích hệ thống đơng máu dẫn đến xuất huyết, histamine xuất làm tăng tính thẩm thành mạch dẫn đến giảm khối lượng máu lưu thông gây nên hội chứng sốc nhiễm vi rút dengue thứ phát [1,12,19,22] Như vậy, kháng thể đặc hiệu type vi rút dengue có khả trung hòa vi rút, kháng thể khơng đặc hiệu type vi rút làm tăng mức độ nhiễm vi rút dengue lần nguyên nhân trình diễn biến nặng nhiễm type vi rút dengue thứ phát khác biệt với type gây bệnh tiên phát Thể nặng bệnh cho có liên quan với bệnh học miễn dịch xảy cá thể trước cảm nhiễm type vi rút dengue khác loại [22] Vi rút dengue gây số hội chứng lâm sàng ảnh hưởng tuổi tác, tình trạng miễn dịch chủng tộc bệnh mãn tính Trong số vụ dịch, người ta chứng minh vài quần thể dễ bị mắc bệnh nhóm khác Một nghiên cứu Thái Lan từ 1962 đến 1977 gợi ý giới nữ thường có triệu chứng nặng Tuổi yếu tố quan trọng, dạng bệnh nặng chủ yếu xảy trẻ em 14 tuổi, có mối liên quan rõ ràng tình trạng dinh dưỡng tốt trẻ em với nguy xuất dạng bệnh nặng [12,22,29] Trong trường hợp nhiễm vi rút dengue lần đầu (nhiễm tiên phát), hầu hết trẻ em bị nhiễm vi rút khơng có biểu triệu chứng có triệu chứng sốt nhẹ khó phân biệt với biểu sốt nguyên nhân khác Trong trường hợp nhiễm vi rút dengue thứ phát, tình trạng bệnh thay đổi với biểu bệnh đột ngột, đặc biệt với trường hợp nhiễm vi rút DEN-1, tiếp bị nhiễm vi rút DEN-2 vi rút DEN-3, nhiễm trùng với vi rút DEV-3 sau nhiễm vi rút DEN-2 Tình trạng nhiễm thứ phát dẫn đến hội chứng cấp tính tăng thấm thành mạch gọi HCSD Mức độ nghiêm trọng HCSD phụ thuộc vào tuổi, mạch máu bị rò rỉ nặng trẻ nhỏ, tượng cho có liên quan đến toàn vẹn nội mao mạch Còn người lớn, nhiễm trùng tiên phát với số bốn type huyết vi rút dengue, đặc biệt với vi rút DEN-1 DEN-3, thường có biểu sốt đơn thuần, kèm theo xu hướng chảy máu dẫn đến xuất huyết nặng Nhiễm vi rút dengue đe dọa tính mạng chúng xảy người bị bệnh hen suyễn, tiểu đường suy dinh dưỡng bệnh mạn tính khác Yếu tố vật chủ làm tăng nguy mắc bệnh sốt xuất huyết với biểu trầm trọng có xu hướng nữ giới cao nam giới [12,15,16,29,33] Có số yếu tố nguy gây bệnh SXHD bao gồm độc tính type vi rút bị nhiễm, lứa tuổi, giới tính, tình trạng miễn dịch yếu tố di truyền vật chủ Trường hợp tử vong tỷ lệ nhập viện SXHD/HCSD cao trẻ sơ sinh người già, ví dụ, sau nhiễm vi rút DEN-2 lần thứ hai, nguy tử vong trẻ em cao gần 15 lần so với người lớn SXHD mức độ nặng phụ nữ báo cáo [27,29,33] Nhiễm vi rút dengue thứ phát người lớn gây tình trạng sốt dengue cổ điển bệnh nặng có biến chứng xuất huyết có sốc Mức độ nghiêm trọng nhiễm dengue thứ phát quan sát nghiêm trọng có bệnh khác kèm theo so sánh thể nhiễm dengue tiên phát thứ phát [22,24,33] Hầu hết biếu lâm sàng nặng thường liên quan đến việc nhiễm type vi rút dengue khác Các nghiên cứu cho thấy việc nhiễm với type vi rút dengue có nguy xuất thể nặng bệnh cao so với nhiễm vi rút dengue tiên phát Hiện tượng giải thích giả thuyết “tăng cường phụ thuộc kháng thể “antibody dependent enhancement”, mức độ nghiêm trọng bệnh tương quan với hàm lượng vi rút có máu [17,22,29] Đây sở phát triển vắc xin phòng dengue phải có type vi rút Một giả thuyết khác tiến triển bệnh SXHD với chứng sẵn có bệnh tiến triển nặng trẻ sơ sinh bị nhiễm dengue tiên phát người cao tuổi bị nhiễm dengue thứ phát, phức hợp kháng thể-vi rút ức chế đáp ứng miễn dịch bẩm sinh, tăng nhiễm trùng nội bào tạo cytokine viêm chemokine dẫn đến bệnh nặng Ở bệnh nhân bị nhiễm vi rút dengue, sản xuất IFN tế bào giết tự nhiên giúp hạn chế mức độ nghiêm trọng bệnh [21,22,29] Đáp ứng miễn dịch sau nhiễm vi rút, thông thường kháng thể ngăn ngưng kết hồng cầu, kháng thể trung hòa xuất sớm ngày đầu bệnh Kháng thể kết hợp bổ thể hình thành muộn sau 7-14 ngày đầu bệnh Phân tích cấu trúc phân tử, kháng thể gồm lớp kháng thể Ig Trong kháng thể IgM thường xuất sớm 1-3 ngày đầu bệnh tồn khoảng 30-90 ngày tùy theo nhiễm vi rút dengue tiên phát hay thứ phát, trường hợp nhiễm dengue thứ phát, hiệu giá kháng thể IgM thường thấp so với nhiễm tiên phát Đây điểm cần lưu ý chọn sinh phẩm chẩn đoán phải có đủ độ nhạy để phát kháng thể IgM kháng vi rút dengue trường hợp nhiễm thứ phát Còn kháng thể IgG thường xuất muộn vào ngày thứ 5-6 sau thời gian xuất triệu chứng tồn suốt đời [2,12,21] Đáp ứng miễn dịch mắc phải sau nhiễm vi rút dengue bao gồm kháng thể tạo chống lại protein bề mặt vi rút Các phản ứng khác tùy thuộc vào tình trạng nhiễm dengue nguyên phát hay thứ phát Một thể khác bệnh nhân chưa có miễn dịch với vi rút dengue phản ứng miễn dịch thứ cấp quan sát thấy bệnh nhân có miễn dịch với vi rút dengue trước Nhiễm trùng tiên phát phát đặc trưng phản ứng sinh kháng thể chậm, kháng thể IgM phát 3-5 ngày đầu bệnh 50% bệnh nhân nhập viện đến ngày thứ 68 10 bệnh 93-99% trường hợp nhiễm vi rút Các IgM mức cao khoảng tuần sau khởi phát sốt sau giảm tới mức khơng phát vòng 2-3 tháng, IgG kháng vi rút dengue phát vào cuối tuần bệnh tật gia tăng dần Hình 1.1 Thời gian nhiễm vi rút huyết xuất IgM IgG bệnh nhân nhiễm vi rút dengue 1.4 Lâm sàng bệnh sốt xuất huyết dengue Nghiên cứu cho thấy, tất type vi rút dengue gây bệnh, nhiên trường hợp nặng xuất huyết có tử vong thường nhiễm vi rút dengue type type Vi rút dengue gây bệnh với biểu lâm sàng đa dạng bao gồm khoảng rộng từ nhiễm vi rút dengue biểu lâm sàng đến thể có triệu chứng sốt đơn thuần, sốt có xuất huyết, hội chứng sốc dengue Do vậy, việc tiên lượng tiến triển bệnh quan trọng cần thiết để đưa định điều trị, chăm sóc thích hợp cho 10 người bệnh, góp phần làm giảm tỷ lệ tử vong biến chứng nặng SXHD [4,6,7,8,9] Bảng 1.1 Những triệu chứng không đặc hiệu bệnh nhân SXHD Thứ tự 10 11 12 13 14 15 16 17 Triệu chứng Họng phù nề Nơn Táo bón Đau bụng Đau đầu Viêm hạch Viêm kết mạc Ho Bồn chồn Viêm mũi Sẩn đỏ Đau cơ/đau khớp Nổi ban Phản ứng bất thường Tiêu chảy Lách to (ở trẻ