ĐẶC điểm lâm SÀNG và cận lâm SÀNG BỆNH rối LOẠN CHUYỂN hóa AXIT hữu cơ bẩm SINH ở TRẺ sơ SINH

BỘ Y TÊ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI LÊ TH MINH CHU ĐặC ĐIểM LÂM SàNG Và CậN LÂM SàNG BệNH RốI LOạN CHUYểN HóA AXIT HữU CƠ BẩM SINH TRẻ SƠ SINH ấ CNG LUN VN CHUYấN KHOA II HÀ NỘI – 2017 BỘ Y TÊ TRƯỜNG AI HOC Y HA NễI Lấ TH MINH CHU ĐặC ĐIểM LÂM SàNG Và CậN LÂM SàNG BệNH RốI LOạN CHUYểN HóA AXIT HữU CƠ BẩM SINH TRẻ SƠ SINH Chuyên ngành: Nhi – Nội tiết chuyển hóa Mã số: CK 62721645 ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA II Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Lê Thị Minh Hương TS Bùi Phương Thảo HÀ NỘI – 2017 DANH MỤC CÁC CHỮ VIÊT TẮT AA ADP AG ATP BC CoA CRP CT DNA GA1 GC/MS Axit amin Adenosin diphotphate Khoảng trống anion (Anion gap) Adenosin triphotphate Bạch cầu Coenzyme A C reactive Protein Chụp cắt lớp vi tính Computed Tomography Nhiễm sắc thể (Deoxyribonucleic Acid) Bệnh axít Glutaric niệu týp (Glutaric aciduria type 1) Phương pháp sắc ký khí phổ khối GOT GPT HMG-CoA IVA IVD LDH MCAD MCD (Gas Chromatography Mass spectrometry) Glutamat Oxaloacetat Transaminase Glutamic Pyruvic Transaminase 3- Hydroxy- methyl-Glutaryl –CoA Bệnh axít Isovaleric niệu (Isovaleric Aciduria) Isovaleric dehydrogenase Lactate dehydrogenase Medium-chain acyl-CoA dehydrogenase Bệnh thiếu Multiple carboxylase MMA MMA-HC (Multiple carboxylase deficiency) Bệnh axít Methylmalonic máu (Methylmalonic acidemia) Methylmalonic acidemia homocystinuria MRI MS Chụp cộng hưởng từ (Magnetic resonance imaging) Phương pháp quang phổ khối MSUD NAD+ NADH+ NH3 NST OA ODA PA PCR PKU (Tandem Mass spectrometry) Bệnh Maple Syrup niệu (Maple Syrup Urine disease) Nicotinamide adenine dinucleotide Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate Amoniac Nhiễm sắc thể Organic axit Organic acidurias Bệnh tăng axít Propionic máu (Propionic acidemia) Phản ứng khuếch đại chuỗi (Polymerase chain reaction) Bệnh phenyl ketone niệu (Phenylketonuria) PT RLCH RLCHBS TC β- KTD Thời gian Prothrombin Rối loạn chuyển hóa RLCHBS Rối loạn chuyển hóa bẩm sinh TC Tiểu cầu Bệnh thiếu Bêta-Ketothiolase (β -Ketothiolase Deficiency) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Định nghĩa .3 1.2 Lịch sử nghiên cứu 1.2.1 Nghiên cứu giới 1.2.2 Nghiên cứu Việt Nam 1.3 Nguyên nhân, chế bệnh sinh 1.4 Đặc điểm di truyền bệnh RLCH axit hữu 10 1.5 Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng 12 1.5.1 Triệu chứng lâm sàng 12 1.5.2 Các thể lâm sàng 13 1.5.3 Cận lâm sàng 14 1.5.4 Xét nghiệm đặc hiệu .15 1.6 Một số bệnh RLCH axit hữu thường gặp .17 1.6.1 Một số bệnh RLCH axit hữu thường gặp thể điển hình 17 1.6.2 Một số bệnh rối loạn chuyển hóa axit hữu thể não 24 1.7 Chẩn đoán 26 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .28 2.1 Đối tượng nghiên cứu 28 2.2 Địa điểm thời gian nghiên cứu .28 2.3 Phương pháp nghiên cứu 28 2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 28 2.3.2 Phương pháp chọn mẫu 29 2.3.3 Phương pháp thu thập thông tin biến số nghiên cứu .29 2.3.4 Phương pháp xử lý số liệu 32 2.3.5 Khía cạnh đạo đức đề tài 32 CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 33 CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 34 DỰ KIẾN KẾT LUẬN 34 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Một số đột biến gen gây bệnh RLCH axit hữu 11 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Kết xét nghiệm Tandem MS bệnh nhân MCAD có tăng glutaryl máu 16 Hình 1.2 Kết xét nghiệm GC/MS trẻ mắc bệnh MMA 17 Hình 1.3 Con đường chuyển hóa từ propionyl – CoA tới succinyl – CoA 18 Hình 1.4 Chuyển hóa Leucine 20 DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1 Cơ sở sinh hóa bệnh RLCHBS .3 Sơ đồ 1.2 Chuyển hóa axít amin chuỗi nhánh Sơ đồ 1.3 Liên quan axit hữu q trình chuyển hóa thể Sơ đồ 1.4 Axit hữu sản phẩm chuyển hóa trung gian Sơ đồ 1.5 Chuyển hóa axit hữu Sơ đồ 1.6 Cơ chế di truyền bệnh nhiễm sắc thể thường 10 Sơ đồ 1.7 Sơ đồ chẩn đoán bệnh RLCH axit hữu 27 ĐẶT VẤN ĐỀ Rối loạn chuyển hóa bẩm sinh axit hữu nhóm lớn bệnh rối loạn chuyển hóa di truyền, rối loạn đường chuyển hóa trung gian carbohydrat, amino axit oxy hóa acid béo Bệnh gây nên ứ đọng axit hữu (carboxylic axit) mơ sản phẩm giáng hóa chúng nước tiểu [1],[2] Đây nhóm rối loạn ghi nhận phổ biến bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh hay gặp trẻ sơ sinh trẻ nhỏ, nhóm bệnh phổ biến số bệnh nhân nặng Bệnh nhân thường có biểu nặng nề từ giai đoạn sơ sinh với biểu bù chuyển hóa trình dị hóa, triệu chứng nhiễm axit chuyển hóa thần kinh triệu chứng bật [2],[3] Cũng bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh khác việc phát kịp thời từ giai đoạn sớm có ý nghĩa vơ quan trọng giúp tăng tỷ lệ cứu sống bệnh nhân giảm tỷ lệ tử vong di chứng Khác với quan niệm sai RLCHBS không chữa được, thực tế đa số bênh RLCH axit hữu chữa khỏi có biện pháp điều trị giảm thiểu nguy Một nghiên cứu sàng lọc Brasil 6866 trẻ sơ sinh cho kết 3,7% trẻ mắc RLCH axit hữu cơ, số đa số bệnh nhân đáp ứng điều trị cải thiện triệu chứng tốt, so với bệnh nhân trước khơng điều trị thường tử vong trước thời điểm đánh giá lại [4] Tỷ lệ mắc bệnh nghiên cứu không tương tự RLCH axit hữu phổ biến bệnh RLCHBS Ở nước phát triển phương tây có nhiều nghiên cứu RLCHBS axit hữu cơ, tỷ lệ mắc bệnh ghi nhận từ 3,7 tới 12,6/100 000 dân [2] Một nghiên cứu 3000 trẻ em nghi ngờ bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh Trung Quốc cho thấy tỷ lệ mắc bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh 6,9%, số 43% bệnh rối loạn chuyển hóa axit hữu [4] Con số nghiên cứu lớn khác Brasil 10,7% [5] 33 CHƯƠNG DỰ KIÊN KÊT QUẢ NGHIÊN CỨU Mục tiêu 1: Đặc điểm lâm sàng Đặc điểm chung: - Tuổi nhập viện - Giới - Địa bố mẹ: nông thôn, thành thị, miền núi - Dân tộc - Tiền sử sản khoa - Tiền sử gia đình - Tiền sử tiếp xúc với hóa chất độc hại bố mẹ - Tiền sử gia đình, phả hệ Đặc điểm lâm sàng - Lý vào viện - Các dấu hiệu toàn thân Mục tiêu 2: Biến đổi cận lâm sàng - Xét nghiệm thường quy: CTM, Sinh hóa máu, Khí máu, Nước tiều - Xét nghiệm đặc hiệu: phân tích axit amin máu phương pháp Tandem MS, axit hữu niệu phương pháp GC/MS: thay đổi đặc hiệu bệnh - CT, MRI sọ não 34 CHƯƠNG DỰ KIÊN BÀN LUẬN Theo kết nghiên cứu DỰ KIÊN KÊT LUẬN TÀI LIỆU THAM KHẢO Kanna V, Narayanan MPI, & Vasudevan DM (2011) Organic acidurias: an update review Ind J Clin Biochem, 26(4):319-325 Mary K Crow, James H Doroshow, Jeffrey M Drazen, et al Goldmancecil medicine Chapter 205: Approach to inborn errors of metabolism 25th edition Page: 1384-1389 Narayanan MP1, Kannan V, Vinayan KP, & Vasudevan DM (2011) Diagnosis of major organic acidurias in children: two years experience at a tertiary care centre Indian, J Clin Biochem , 26(4):347-53 Han LS, Ye J, Qiu WJ, Gao XL, Wang Y, Gu XF (2007) Selective screening for inborn errors of metabolism on clinical patients using tandem mass spectrometry in China:a four-year report J Inherit Metab Dis; 30(4):507–514 Moacir W, Daniella C, Rafaela I, et all (2009) Selective screening for organic acidemias by urine organic acid GC–MS analysis in Brazil: Fifteen-year experience.Clinica Chimica Acta 400(1-2):77-81 Nguyễn Ngọc Khánh, Nguyễn Thị Hoàn, Nguyễn Thanh Liêm (2007) Nhận xét lâm sàng kết điều trị ban đầu nhóm bệnh rối loạn chuyển hóa axit hữu Hội nghị khoa học Việt-Uc lần V:50- Bùi Thị Hương, Nguyễn Thị Phượng, Bùi Thị Xuân, Trần Thùy Linh, Đỗ Thị Mơ (2015) Nghiên cứu tần suất nguyên nhân tái nhập viện nhóm bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh khoa nội tiết – chuyển hóa – di truyền năm 2015 Tạp chí điều dưỡng ; 72-77 Wajner M, Coelho Dde M, Ingrassia R, de Oliveira AB, BusanelloEN, Raymond K et al (2009) Selective screening for organic acidemias by urine organic acid GC-MS analysis in Brazil: fifteen-year experience Clin Chim Acta;400(1–2):77–8.1 Archibald E Garrod Inborn Errors of Metabolism th edition The Lancet Building, London 1923, chapter 10 Scriver R, Beaudet A, Sly ES, Valle D (2001) The metabolic and molecular bases of inherited disease 8th ed New York: McGraw-Hill 11 Avihu Boney Inborn errors of metabolism: Clinical approach diagnosis and treatment Annual Vietnam-Australia scientific meeting in Hanoi (2007) 12 Guglielmo RDV, Giovanna G, Emanuela S, Francesco S, Margherita R (2016) ‘‘Classical organic acidurias’’: diagnosis and pathogenesis Clin Exp Med, DOI 10.1007/s10238-016-0435-0 13 Robert MK, Bonita FS, Joseph W, Nina FS, Richard EB Nelson Textbook of peadiatrics 19th edition Chapter 79, page: 418-456 14 Zamani GhR (2012) Approach to organic acidemia Iranian Journal of ChildNeurology;6(1):1 15 Chalmers RA, Lawson AM (1982) Organic acids in man Analytical chemistry, biochemistry and diagnosis of the organic acidurias.1st ed London: Chapman and Hall 16 Wajner M, Wannmacher CMD, Gaidzinski D, Dutra Filho CS (1986) Detection of inborn errors of metabolism in patients of pediatric intensive care units of Porto Alegre, Brazil Comparison between the prevalence of such disturbances in a selected and an unselected sample Braz J Genet; 9:331–40 17 Wajner M, Barschak AG, Luft AP, Pires R, Grillo E, Lohr A, et al (2001) Organic aciduria: diagnosis in high risk Brazilian patients J Pediatr Rio J;77(5):401–6 18 Applegarth DA, Toone JR, Lowry RB (2000) Incidence of inborn errors of metabolism in British Columbia, 1969–1996 Pediatrics;105(1):e10 19 Sanderson S, Green A, Preece MA, Burton H (2006) The incidence of inherited metabolic disorders in the west midlands UK Arch Dis Child; 91(11):869–99 20 Satwani H, Raza J, Hanai J, Nomachi S (2009) Prevalence of selected disorders of inborn errors of metabolism in suspected cases at a tertiary care hospital in Karachi J Pak Med Assoc; 59(12):815–9 21 Filiano JJ, Bellimer SG, Kunz PL (2002) Tandem mass spectrometry and newborn screening: pilot data and review Pediatr Neurol;26:201–4 22 Glass HC, Feigenbaum A, Clarke JTR (2006) A study on the nature of genetic metabolic practice at a major pediatric referral centre J Inherit Metab Dis;29:175–8 23 Dionisi-Vici C, Deodato F, Roăschinger W, et al (2006) Classical organic acidurias, propionic aciduria, methylmalonic aciduria and isovaleric aciduria: Longterm outcome and effects of expanded newborn screening using tandem mass spectrometry J Inherit Metab Dis;29:383–9 24 Tan I-K, Gajra B, Lim MSF (2006) Study of inherited metabolic disorders in Singapore-13 Years experience Ann Acad Med Singapore;35:804–13 25 Hori D, Hasegawa Y, Kimura M, Yang Y, Verma IC, Yamaguchi S (2005) Clinical onset and prognosis of Asian children with organicacidemias, as detected by analysis of urinary organic acids usingGC/MS, instead of mass screening Brain Dev;27:39–45 26 Moammar H, Cheriyan G, Mathew R, Al-Sannaa N (2010) Incidence and pattern of inborn errors of metabolism in the Eastern province of Saudi Arabia 1983–2008 Ann Saudi Med ;30(4):271–7 27 Niu DM, Chien YH, Chiang CC, Ho HC, Hwu WL, Kao SM, Chiang SH, Kao CH, Liu TT, Chiang H, Hsiao KJ (2010) Nationwide survey of extended newborn screening by tandem mass spectrometry in Taiwan J Inherit Metab Dis;33(2): S295–305 28 Nguyễn Thị Hồn, Vũ Chí Dũng, Nguyễn Ngọc Khánh, Bùi Phương Thảo, Cấn Thí Bích Ngọc, Nguyễn Văn Tú, Lê Tố Như, Ninh Thị Ứng, Khu Thị Khánh Dung, Nguyễn Thu Nhạn, Seiji Yamaguchi, Nguyễn Thanh Liêm (2009) Lâm sàng kết điều trị rối loạn chuyển hóa bẩm sinh Bệnh viện Nhi Trung ương Tạp chí Y học thực hành, 29 Phạm Văn Dương, Trần Văn Nam, Vũ Thị Thủy (2009) Nhân trường hợp mắc bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh axit hữu bệnh viện trẻ em Hải Phòng Tạp chí y học Việt nam;4:701-704 30 Kolker S, Burgard P, Sauer SW, Okun JG (2013) Current concepts in organic acidurias: understanding intra- and extracerebral disease manifestation J Inherit Metab Dis; 36:635–44 31 Ozand PT, Gascon GG (1991) Organic acidurias: a review Part J Child Neurol; 6(3):196–219 32 Ozand PT, Gascon GG (1991) Organic acidurias: a review Part J Child Neurol;6(4):288–303 33 Lehotay DC, Clarke JT (1995) Organic acidurias and related abnormalities Crit Rev Clin Lab Sci;32:377–429 34 Zschoke J, Hoffmann GF (2011) Diagnosis and management of metabolic disorders; Special emergency medication In: Vandemecum metabolicum: Diagnosis and treatment of inborn errors of metabolism Milupa Metabolic Germany,: 61-65;94-95;159 35 Blau, N., Duran, M., Blaskovics, M.E., Gibson, K.M (2003) Physician’s guide to the laboratory diagnosis of metabolic diseases Second edition Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York page: 12-336 36 Watson JD, Crick FH (April 1953) Molecular structure of nucleic acids; a structure for deoxyribose nucleic acid Nature 171 (4356): 737–738 37 Eisensmith RC, Woo SLO (1992) Molecular basis of phenylketonuria and related hyperphenylalanemias: mutations and polymorphisms in the human phenylalanine hydroxylase gene Hum Mutat 1992;1:13–23 38 Charles R Scriver, Arthus L Beaudet (1995) Part 6: Organic acids The metabolic and molecular bases of inherited diseases 1995: 1371- 1631 39 Joyce LK Betty JP (2009) Cẩm nang thăng dịch, điện giải toan kiềm Biên dịch Lê Văn Phú Lê Tú Anh Nhà xuất Y học 40 Nguyễn Công Khánh Nguyễn Thanh Liêm (2006) Hạ đường huyết sơ sinh Hướng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh trẻ em Nhà xuất y học 41 Naylor EW, Chace DH (1990) Automated tandem mass spectrometry for mass newborn screening for disorders in fatty acid, organic acid, and amino acid metabolism J Child Neurol;14(suppl 1):S48 42 Millington DS, Norwood DL, Kodo N, Roe CR, Inoue F (1989) Application of fast atom bombardment with tandem mass spectrometry and liquid chromatography/mass spectrometry to the analysis of acylcarnitines in human urine, blood, and tissue Anal Biochem; 180:3319 43 Chace DH, Millington DS, Terada N, Kahler SG, Roe CR, Hofman LF (1993) Rapid diagnosis of phenylketonuria by quantitative analysis for phenylalanine and tyrosine in neonatal blood spots by tandem mass spectrometry Clin Chem;39:6671 44 Rashed MS, Ozand PT, Bucknall MP, Little D (1995) Diagnosis of inborn errors of metabolism from blood spots by acylcarnitines and amino acids profiling using automated electrospray tandem mass spectrometry Pediatr Res;38:32431 45 Johnson AW, Mills K, Clayton PT (1996) Use of automated electrospray ionization tandem MS for the diagnosis of inborn errors of metabolism from dried blood spots Biochem Soc Trans;24:9328 46 Nenald Blau, Georg Hoffmann (2006) Physician’s guide to the laboratory diagnosis of metabolic diseases, page 12-336 47 Pandor A, Eastham J, Beverley C, Chilcott J, Paisley S (2004) Clinical effectiveness and cost-effectiveness of neonatal screening for inborn errors of metabolism using tandem mass spectrometry: a systematic review Health Technol Assess Mar;8(12):iii–, 1-121 48 Gohlke, R S (1959) Time-of-Flight Mass Spectrometry and Gas-Liquid Partition Chromatography Analytical Chemistry; 31: 535 49 Gohlke, R; McLafferty, Fred W (1993)."Early gas chromatography/mass spectrometry" Journal of the American Society for Mass Spectrometry 4: 367 50 Hoàng Hạnh Phúc, Nguyễn Thanh Liêm, Nguyễn Thu Nhạn, Seiji Yamaguchi (2008) Chẩn đoán bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh kỹ thuật sắc ký khí khối phổ Tạp chí Nghiên cứu y học, phụ trương 57, số 4, tháng 10/2008: tr 63-67 51 Nguyễn Công Khanh (2004) Huyết học lâm sàng nhi khoa Nhà xuất y học Phụ lục 1: BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU I.PHẦN HÀNH CHÍNH Họ tên: .nam/nữ Ngày sinh: Họ tên mẹ: Nghề nghiệp: Trình độ văn hóa………………… Địa chỉ: Ngày vào viện:ngày viện……………………… Mã số bệnh án: II PHẦN CHUYÊN MÔN 1.Lý vào viện: - Vào viện ngày thứ: bệnh Chẩn đoán tuyến dưới:……………………………………………………… Tiền sử - Mẹ mắc bệnh mang thai - Trẻ đủ tháng - Trẻ non tháng - Đẻ thường  - Đẻ can thiệp - Cân nặng lúc sinh(kg)= 2500g - Tiền sử gia đình có anh/chị mắc bệnh Phả hệ: Dấu hiệu lâm sàng vào viện - Tuổi - Cân nặng vào viện  - Nhiệt độ: Bình thường Tăng thân nhiệt(>37.50C) Hạ thân nhiệt(180 CK/phút) - Nhịp tim chậm( điểm Qua ống nghe Nghe tai ... cứu đặc điểm bệnh giai đoạn sơ sinh riêng lẻ Vì tơi thực nghiên cứu đề tài: "Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh rối loạn chuyển hóa axit hữu trẻ sơ sinh" với mục tiêu: Mô tả đặc điểm lâm sàng bệnh. .. tả đặc điểm lâm sàng bệnh rối loạn chuyển hóa axit hữu trẻ sơ sinh Bệnh viện nhi Trung ương Mô tả đặc điểm cận lâm sàng bệnh rối loạn chuyển hóa axit hữu trẻ sơ sinh Bệnh viện nhi Trung ương 3... ĐẠI HỌC Y HA NễI Lấ TH MINH CHU ĐặC ĐIểM LÂM SàNG Và CậN LÂM SàNG BệNH RốI LOạN CHUYểN HóA AXIT HữU CƠ BẩM SINH TRẻ SƠ SINH Chuyờn ngành: Nhi – Nội tiết chuyển hóa Mã số: CK 62721645 ĐỀ CƯƠNG