Nghiên cứu nồng độ igg4 huyết thanh ở bệnh nhân viêm tụy cấp

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm tụy cấp tổn thương viêm lan tỏa nhu mơ tụy cấp tính, với mức độ từ nhẹ tới nặng tử vong Về mặt giải phẫu bệnh, VTC có hai thể: viêm tụy phù nề viêm hoại tử chảy máu Ở nước phương tây có khoảng 20% bệnh nhân viêm tụy cấp có tiến triển nặng lên thể hoại tử số trường hợp viêm tụy cấp thể hoại tử có khoảng 10-30% bị tử vong, điều trị tích cực [1] Ở Việt Nam gần VTC có xu hướng gia tăng Mặt khác, diễn biến VTC phức tạp khó lường trước nên việc đánh giá mức độ nặng trình tiến triển bệnh để lựa chọn phương pháp điều trị tối ưu phòng biến chứng bệnh cần thiết [2] Có nhiều phương pháp đánh giá mức độ nặng VTC như: thang điểm Ranson (1974), thang điểm Imrie (Glasgow) (1984), APACHE II (1985) dựa vào chụp cắt lớp vi tính (CTSI); nhiên, chưa có phương pháp xác định mức độ tiên lượng VTC cách xác giai đoạn sớm Cùng với hiểu biết bệnh sinh VTC, nghiên cứu số huyết học, sinh hóa để tiên lượng VTC đề cập nhiều nghiên cứu gần Các số đơn giản, cho kết nhanh chóng đánh giá mức độ nặng VTC trước có suy tạng, hoại tử, nhiễm trùng procalcitonin, cytokin (IL-6, IL-8) Tuy nhiên xét nghiệm có giá thành cao khó thực [3], [4], [5], [6] Xét nghiệm đánh giá nồng độ IgG4 huyết xét nghiệm chưa áp dụng rộng rãi sở nghiên cứu viện lâm sàng Đồng thời, giá trị IgG4 phản ứng viêm VTC chưa công bố Hiện tại, Việt Nam chưa có nhiều nghiên cứu cơng bố bệnh liên quan đến IgG4 Chính chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài:” Nghiên cứu nồng độ IgG4 huyết bệnh nhân viêm tụy cấp”, với hai mục tiêu sau: Khảo sát nồng độ IgG4 huyết bệnh nhân viêm tụy cấp Tìm hiểu mối liên quan nồng độ IgG4 huyết với số đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng viêm tụy cấp CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Lịch sử nghiên cứu VTC VTC mô tả đầu lần từ kỷ XVI qua mổ tử thi áp xe tụy Aubert (1579) Tupius (1641) [7] Đến kỷ XIX (1886) Chiaria nêu lên thuyết tự tiêu để giải thích cho họat hóa enzym tuyến tụy, khởi đầu cho tiến trình VTC Tiếp loạt giả thuyết; thuyết ống dẫn Opie (1901), thuyết trào ngược dịch mật Claude Bernard Mark (1984), thuyết oxy hóa mức Levy (1993) thuyết khác: thuyết thấu kính, thuyết vận mạch, thuyết dị ứng [8], [9], [10], [11] Tuy nhiên chưa thuyết giải thích thỏa đáng chế bệnh sinh VTC Năm 1927, Elman phát tăng amylase máu bệnh nhân VTC đánh dấu đời việc ứng dụng số sinh hóa chẩn đốn VTC [9] Năm 1945, Tôn Thất Tùng tập hợp 54 bệnh án phân tích cách tồn diện đặc điểm lâm sàng, tính chất tổn thương giải phẫu bệnh, đối chiếu lâm sàng giải phẫu bệnh, đưa chứng minh nguyên VTC [12] Năm 1967, Hội nghị chuyên đề Marseilles đưa phân loại bệnh học lâm sàng VTC Tháng năm 1992 Hội nghị Atlanta với tập hợp 40 chuyên gia thuộc chuyên khoa đến thừ 15 quốc gia khác đưa phân loại VTC dựa lâm sàng [13], [14] Từ năm 90 kỷ XX nhà nghiên cứu ngày quan tâm đến vai trò chất trung gian phản ứng viêm cytokines chế bệnh sinh VTC Đến nay, đạt nhiều tiến chẩn đoán điều trị VTC bệnh phải tiếp tục nghiên cứu 1.2 Dịch tễ học nguyên nhân VTC 1.2.1 Dịch tễ học Tỷ lệ mắc VTC chưa thực thống thay đổi theo thời kỳ, khu vực Theo Arvanitakis C (1999), tỷ lệ mắc 20 - 50/100.000/năm Tỷ lệ Pháp 0,35%, Nhật 0,12%, Ấn Độ 0,55%, Mỹ thống kê năm 2004 210000 trường hợp VTC, tỷ lệ biến chứng đa phủ tạng 10%, tỷ lệ tử vong xấp xỉ 5% Nam mắc nhiều nữ, thường gặp độ tuổi từ 30-80, trung bình 55 tuổi [2] Ở Việt Nam, nghiên cứu VTC chủ yếu nhà ngoại khoa nên tần suất bệnh thấp, chưa có số thống kê thức tổng số bệnh nhân mắc bệnh năm Bệnh có xu hướng tăng năm gần đây, Khoa Tiêu hóa Bệnh viện Bạch Mai, năm 2000 đến 2001 có 180 bệnh nhân VTC [15] 1.2.2 Nguyên nhân VTC Có nhiều nguyên nhân gây VTC, nhóm nguyên nhân giun, sỏi mật - tụy, rượu chiếm 60 - 80% Các nguyên nhân khác: - Do nguyên nhân chuyển hóa: tăng triglyceride, tăng calci máu - Do thuốc: azathioprine, - mercaptopurine, cimetidine… - Do nguyên nhân nhiễm khuẩn: nhiễm trùng (Quai bị, CMV, virus VGB, HIV, Mycoplasma, Toxoplamosis) - Do nguyên nhân tự miễn: viêm tụy tự miễn, bệnh viêm đường ruột tự miễn, bệnh tự miễn hệ thống: bệnh lupus ban đỏ hệ thống, viêm quanh động mạch thể nút, bệnh Vegener bệnh Behcet… - Do nguyên nhân bẩm sinh: tụy đôi, chít hẹp co thắt vòng Oddi - Do nguyên nhân di truyền: VTC di truyền - Nhóm nguyên nhân thầy thuốc: VTC sau ERCP, sau phẫu thuật - Do khối u: u tụy - Do chấn thương: chấn thương bụng - Nhóm nguyên nhân khác: bọ cạp, ngộ độc phospho hữu cơ, loét dày tá tràng xuyên thấu, VTC thiếu niên - Nhóm VTC vơ [16], [17] 1.3 Cơ chế bệnh sinh VTC Có nhiều yếu tố nguyên nhân bệnh sinh VTC chế chủ yếu VTC đến hoàn toàn chưa biết rõ Các giả thuyết chế bệnh sinh VTC [8]: - Thuyết tắc nghẽn trào ngược: Tắc nghẽn đường dẫn mật tụy sỏi, giun, u …hoặc kích thích tiết dịch tụy nhiều ăn nhiều sau thời gian nhịn đói…sự tắc nghẽn thường kèm theo trào ngược dịch ruột dịch tụy hoạt hóa đến tá tràng kèm theo dịch mật yếu tố gây hoạt hóa enzyme tụy tụy - Thuyết thay đổi tính thấm ống tụy: Tăng tính thấm niêm mạc ống tụy, gây thoát phân tử phospholipase A, trypsin elastase vào mô kẽ - Thuyết tự tiêu: Các tiền enzyme trypsinogen, chymotrypsinogen, proelastastase phospholipase A hoạt hóa bên tụy gây tiêu hủy màng tế bào, tiêu hủy protein, gây phù nề, chảy máu mô kẽ, tổn thương mạch máu, hoại tử mạch máu, hoại tử mỡ hoại tử nhu mô tụy Tổn thương mơ giải phóng chất hoạt mạch gây giãn mạch, tăng tính thấm thành mạch phù nề làm giảm thể tích tuần hồn nặng nề gây sốc, làm nặng thêm tình trạng thiếu máu, thiếu oxy, thúc đẩy hoại tử gia tăng Tuy nhiên chế hoạt hóa enzyme tụy bên ngồi đường tiêu hóa chưa rõ Một số tác giả khác cho men tụy tự hoạt hóa tác động enzyme lysosom hydrolase - Thuyết oxy hóa mức Levy (1993): Sự sản xuất mức gốc oxy hóa tự peroxyd hoạt hóa cảm ứng enzyme hệ thống Microsom 450 giảm chế tự vệ chống lại oxy hóa q mức Thuyết giải thích vai trò rượu số thức ăn VTC Những đặc điểm sinh lý bệnh học VTC [18], [19]: - Sinh lý bệnh học VTC gồm hoạt hóa giải phóng enzyme tụy vào mô kẽ gây nên tự tiêu tụy suy đa tạng sau giải phóng enzyme vào hệ tuần hồn Giai đoạn khởi đầu bệnh bắt nguồn từ hoạt hóa trypsinogen thành trypsin tế bào nang tuyến đến lượt chúng lại hoạt hóa enzyme khác elastase phospholipase A2; hoạt hóa hệ thống bổ thể hệ kinin huyết tương, Peptid hoạt hóa trypsinogen (TAP) - chất tách hoạt hóa trypsinogen thành trypsin, tìm thấy tổ chức tụy viêm tụy người thực nghiệm động vật; nồng độ peptid cao huyết tương, nước tiểu, dịch màng bụng, bệnh nặng Để tránh hoạt hóa sớm, enzyme tiêu hóa tổng hợp tế bào nang tuyến giải phóng dạng tiền chất khơng hoạt tính Khi qua phức Golgi, enzyme tiêu hóa tách biệt khỏi enzyme lysosome khác - tác nhân hoạt hóa trypsinogen thành trypsin Các enzyme tiêu hóa enzyme lysosom tế bào nang tuyến đặc tính quan trọng tổn thương tụy VTC thực nghiệm VTC người chưa rõ Một đặc tính quan trọng khác tìm thấy VTC thực nghiệm phá vỡ hàng rào quanh tế bào nang tuyến tế bào ống dẫn tụy làm thoát enzyme tụy vào mô kẽ [20] - Sự hoạt hóa enzyme tụy khơng phải yếu tố có liên quan sinh lý bệnh VTC Sau hoạt hóa trypsinogen thành trypsin, phản ứng viêm chỗ bắt đầu, dẫn đến kết giải phóng hóa chất trung gian phản ứng viêm Các nghiên cứu thực nghiệm cho thấy tổn thương tụy bắt nguồn từ giải phóng hóa chất trung gian gây viêm dạng tiền chất cytokine IL-1, IL-6, IL-8 đồng thời hoạt hóa tế bào gây viêm bạch cầu đa nhân trung tính, đại thực bào lympho bào Nồng độ số cytokine IL-1, Il-6, yếu tố hoại tử u alpha (TNF-α) có liên quan đến mức độ nặng nhẹ VTC Thực nghiệm điều trị kháng thụ thể IL-1 ngăn chặn sản sinh gốc oxy tự điều trị chất đối kháng thụ thể yếu tố hoạt hóa tiểu cầu cải thiện kết điều trị bệnh [21] - Sự hoạt hóa tế bào biểu mơ cho phép xun biểu mơ bạch cầu trung tính, mono, lympho vào tụy hóa chất trung gian gải phóng từ tế bào Neutrophil Elastase gây tổn thương nhiều enzyme tụy Các hóa chất trung gian gây viêm giải phóng từ bạch cầu trung tính đại thực bào gây tổn thương thành mạch, làm tăng tính thấm mạch máu nhỏ dẫn đến phù nề làm giảm cấp máu gây thiếu oxy tổ chức nhu mô tụy Sự thiếu oxy tổ chức tăng sản sinh gốc oxy tự góp phần làm tăng tổn thương - Như vậy, nguyên nhân ban đầu rượu, sỏi mật,…mức độ nặng VTC có liên quan đến tổn thương tế bào nang tuyến hoạt hóa nhiều tế bào khác bạch cầu trung tính, mono, lympho tế bào biểu mô Các biến chứng chỗ, toàn thân xảy theo sau giải phóng số lượng lớn hóa chất trung gian hoạt hóa tế bào [22] - Nồng độ số chất trung gian có liên quan đến mức độ nặng nhẹ VTC, nhìn chung nồng độ chất cao VTC nặng, sở để đánh giá mức độ nặng nhẹ VTC dựa vào định lượng nồng độ số chất trung gian huyết 1.4 Chẩn đoán VTC 1.4.1 Triệu chứng lâm sàng VTC Triệu chứng lâm sàng VTC diễn cấp tính, đột ngột, diễn biến phức tạp có dấu hiệu ngoại khoa xen lẫn, đặc biệt VTC hoại tử [16] 1.4.1.1 Triệu chứng - Đau bụng: Là dấu hiệu bật nhất, lí để bệnh nhân khám bệnh Đau bụng thường xuất cách đột ngột vùng thượng vị, lan lên ngực, hai mạn sườn hai bên, xiên sau lưng Đau bụng liên tục, dội kéo dài nhiều giờ, đau khởi phát sau ăn, sau bữa ăn nhiều rượu thịt Cũng có đau bụng khởi phát tự nhiên Đau bụng dội viêm tụy giải phóng enzyme, đặc biệt enzyme tiêu protein gây tiêu hủy màng tế bào gây giãn mạch, chảy máu mô kẽ, dịch gây sốc - Nơn: Đa số trường hợp bệnh nhân có nơn buồn nơn, lúc đầu nơn thức ăn, sau nơn dịch, nơn xong bệnh nhân đỡ đau khơng - Bí trung đại tiện: Do tình trạng liệt ruột năng, bệnh nhân khơng trung tiện, khơng ngồi, bụng trướng đầy tức khó chịu - Khó thở: Do đau, tràn dịch màng bụng, màng phổi 1.4.1.2 Triệu chứng toàn thân - Sốt: Bệnh nhân hường có sốt nhẹ, song sốt cao VTC sỏi mật viêm đường mật - Mạch, huyết áp: + Đa số thể nhẹ, tình trạng tồn thân thường khơng trầm trọng, bệnh nhân mệt mỏi tỉnh, mạch, huyết áp ổn định, khơng khó thở + Với trường hợp VTC thể nặng (VTC hoại tử): Có thể có tình trạng sốc Vã mồ hôi, chân tay lạnh, nhợt nhạt, tinh thần chậm chạp, mạch nhanh, HA tụt, khoảng cách HA tối đa HA tối thiểu hẹp lại (HA kẹt) Người bệnh hoảng hốt, kích động ngược lại nằm lờ đờ, mệt mỏi, có mảng tím chân tay, thân thể, thở nhanh nông 1.4.1.3.Triệu chứng thực thể - Bụng chướng: Bụng chướng đều, có chướng vùng rốn nhiều hơn, gõ vang liệt ruột Khơng có quai ruột nổi, rắn bò tắc ruột học, tác giả gọi giả tắc ruột Khi ổ bụng nhiều dịch gõ đục vùng thấp - Phản ứng thành bụng: Có thể phản ứng thành bụng khu trú hay toàn vùng rốn, xuất hạ sườn phải nguyên nhân gây VTC sỏi mật - Mảng xuất huyết rốn (dấu hiệu Cullen): Có thể thấy mảng cứng vùng thượng vị, có lan sang hai vùng sườn, ranh giới không rõ, không di động, ấn đau, cảm giác tụy tượng hoại tử mỡ - Điểm sườn lưng hay hai bên đau: Có hầu hết bệnh nhân VTC, điểm Mayo - Robson Korte mô tả từ năm 1906, Tôn Thất Tùng cho triệu chứng quan trọng VTC - Có thể thấy vàng da kèm gan to, túi mật to sỏi, giun đường mật gây tình trạng ứ mật viêm gan - Trường hợp nặng (nhất VTC thể hoại tử): Có thể thấy vết bầm xanh tím mạn sườn (dấu hiệu Grey Turner) quanh rốn (dấu hiệu Cullen), suy hô hấp, suy thận, tràn dịch màng phổi, suy đa tạng, sốc Trường hợp VTC có suy tạng thường diễn biến xấu, tỷ lệ tử vong cao 1.4.2 Triệu chứng cận lâm sàng VTC 1.4.2.1 Xét nghiệm huyết học - sinh hóa - Amylase máu: Giá trị bình thường < 220U/l tụy tiết có 40%, 60% nước bọt, 85% VTC có tăng Amylase máu Amylase máu bắt đầu tăng từ - 12 sau đau, tăng cao sau 24 giờ, trì - ngày bình thường sau - ngày Amylase tăng gấp lần giá trị bình thường trở lên kết hợp với triệu chứng lâm sàng có giá trị chẩn đốn VTC [23] 10 - Lipase máu: Chỉ có nguồn gốc từ tụy nên tính đặc hiệu cao amylase máu Lipase phải tăng gấp lần giá trị bình thường cao (250U/l) có giá trị chẩn đốn VTC [23] Ngồi tăng lipase máu tồn kéo dài tăng amylase máu, nên lipase xét nghiệm để chẩn đoán theo dõi VTC tốt hơn, bệnh nhân đến muộn Tuy nhiên tăng lipase máu không đặc hiệu VTC mà tăng bệnh lý khác thủng ổ loét dày – tá tràng, nhồi máu mạc treo ruột, tắc ruột, suy thận - Một số xét nghiệm đánh giá mức độ viêm: Không đặc hiệu tăng nhiều tình trạng bệnh lý có viêm, chủ yếu đánh giá mức độ nặng nhẹ bệnh, qua giúp tiên lượng VTC + Một số cytokine IL-6, IL-8 tăng sớm đầu, nhanh chóng giảm bình thường sau – ngày, cao VTC nặng + CRP: Tăng rõ sau 24 – 48 giờ, giá trị bình thường