NGHIÊN cứu độc TÍNH và tác DỤNG điều TRỊ TRỨNG cá của CHẾ PHẨM KTD TRÊN THỰC NGHIỆM

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐẶNG THỊ NGỌC MAI Nghiªn cứu độc tính tác dụng điều trị trứng cá cđa chÕ phÈm KTD trªn thùc nghiƯm Chun ngành : Dược lý độc chất Mã số : 60720120 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS Trần Thanh Tùng HÀ NỘI - 2018 LỜI CẢM ƠN Với tất tình cảm kính trọng, tơi bày tỏ lịng biết ơn tới: TS Trần Thanh Tùng, Phó trưởng Bộ mơn Dược lý - Trường Đại học Y Hà Nội, người thầy giành cho nhiều quan tâm, trực tiếp bảo tận tình trình học tập nghiên cứu khoa học Thầy cịn người truyền cho tơi ấm áp, vui vẻ sống, nghị lực công việc PGS.TS Phạm Thị Vân Anh, Trưởng Bộ môn Dược lý, Giám đốc Trung tâm Dược lý lâm sàng - Trường Đại học Y Hà Nội, tạo điều kiện tốt cho tơi q trình học tập làm việc, giúp đỡ, động viên cho lời khuyên quý báu sống ThS Mai Phương Thanh, ThS Phùng Văn Long, ThS Nguyễn Thị Thanh Loan - Giảng viên Bộ môn Dược lý Trường Đại học Y Hà Nội, người dẫn hướng dẫn tơi nhiệt tình q trình học tập nghiên cứu Tôi xin gửi lời cảm ơn tới: Tồn thể Thầy Cơ, anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Dược lý Trường Đại học Y Hà Nội gần gũi, động viên, giúp đỡ tơi q trình học tập nghiên cứu môn Các Thầy Cô, anh chị đồng nghiệp Trung tâm Dược lý lâm sàng Trường Đại học Y Hà Nội giúp đỡ tạo điều kiện để tơi hồn thành khố học Tơi xin cảm ơn Phịng Đào tạo Sau Đại học Trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi suốt trình học tập trường Xin bày tỏ lịng kính u cảm ơn sâu sắc đến gia đình bạn bè bên hỗ trợ, cổ vũ động viên tơi q trình học tập, làm việc nghiên cứu Hà Nội, ngày 05 tháng 10 năm 2018 Học viên Đặng Thị Ngọc Mai LỜI CAM ĐOAN Tôi Đặng Thị Ngọc Mai, học viên Cao học khoá XXV, chuyên ngành Dược lý Độc chất, Trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan: Đây Luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn TS Trần Thanh Tùng Công trình khơng trùng lặp với nghiên cứu trước cơng bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 05 tháng 10 năm 2018 Học viên Đặng Thị Ngọc Mai DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ALT AST GBP : Alanin amino transferase : Aspartat amino transferase : Giải phẫu bệnh HE IL TNF LD50 MTD N HE P.acnes PBS SHBG : Hematoxylin eosin : Interleukin : Yếu tố hoại tử u (Tumor necrosis factor) : Liều làm chết 50% số vật thí nghiệm : Liều dung nạp tối đa (maximum tolerated dose) : Ngày : Hematoxylin - Eosin : Propionibacterium acnes : Phosphate buffered saline : Sexual Hormone Binding Globulin (globulin gắn với hormon sinh dục MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Đại cương bệnh trứng cá 1.1.1 Mô học nang lông tuyến bã 1.1.2 Bệnh trứng cá .6 1.1.3 Điều trị bệnh trứng cá .14 1.2 Các mơ hình gây trứng cá thực nghiệm 18 1.2.1 Chất gây trứng cá thực nghiệm động vật mơ hình gây trứng cá giới 18 1.2.2 Mơ hình trứng cá ống tai ngồi thỏ cách gây sừng hóa .19 1.2.3 Mơ hình trứng cá vành tai chuột vi khuẩn P.acnes 20 1.3 Các phương pháp nghiên cứu độc tính 20 1.3.1 Độc tính cấp .22 1.3.2 Độc tính bán trường diễn hay độc tính liều lặp lại 22 1.3.3 Độc tính gây ung thư 23 1.3.4 Độc tính di truyền .23 1.3.5 Độc tính sinh sản .23 1.4 Tổng quan chế phẩm KTD 23 1.4.1 Tổng quan nghệ curcumin 24 1.4.2 Vitamin B2 vitamin E 26 1.4.3 Nano bạc 26 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .27 2.1 Đối tượng nghiên cứu 27 2.1.1 Thuốc hóa chất, dụng cụ sử dụng nghiên cứu .27 2.1.2 Động vật thực nghiệm 28 2.2 Phương pháp nghiên cứu 28 2.2.1 Nghiên cứu độc tính bán trường diễn KTD .28 2.2.2 Nghiên cứu tác dụng điều trị trứng cá chống viêm chỗ KTD thực nghiệm.30 2.3 Phân tích xử lý số liệu 37 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 38 3.1 Kết nghiên cứu độc tính bán trường diễn KTD 38 3.1.1 Tình trạng chung thay đổi thể trọng thỏ 38 3.1.2 Đánh giá chức tạo máu 39 3.1.3 Đánh giá mức độ hủy hoại tế bào gan chức gan 42 3.1.4 Đánh giá chức thận 45 3.1.5 Đánh giá thay đổi mô bệnh học 45 3.2 Kết nghiên cứu tác dụng KTD điều trị trứng cá chống viêm chỗ thực nghiệm 53 3.2.1 Kết điều trị KTD mơ hình gây trứng cá ống tai thỏ acid oleic .53 3.2.2 Kết điều trị KTD mơ hình gây trứng cá vành tai chuột cống trắng vi khuẩn Propionibacterium acnes 61 3.2.3 Kết điều trị KTD điều trị chống viêm chỗ thực nghiệm .70 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 74 4.1 Nghiên cứu độc tính bán trường diễn chế phẩm KTD .74 4.1.1 Tình trạng chung thay đổi thể trọng thỏ 74 4.1.2 Ảnh hưởng chế phẩm KTD đến hệ thống tạo máu 75 4.1.3 Ảnh hưởng chế phẩm KTD đến phá huỷ tế bào gan chức gan 76 4.1.4 Ảnh hưởng chế phẩm KTD đến chức thận .78 4.1.5 Ảnh hưởng chế phẩm KTD đến cấu trúc đại thể, vi thể gan, thận vùng da bôi thuốc 78 4.2 Nghiên cứu tác dụng KTD điều trị trứng cá chống viêm chỗ thực nghiệm 80 4.2.1 Tác dụng KTD điều trị trứng cá .80 4.2.2 Tác dụng KTD chống viêm chỗ 87 KẾT LUẬN 92 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Ảnh hưởng KTD đến thể trọng thỏ 38 Bảng 3.2 Ảnh hưởng KTD đến số lượng hồng cầu máu thỏ 39 Bảng 3.3 Ảnh hưởng KTD đến hàm lượng huyết sắc tố máu thỏ .39 Bảng 3.4 Ảnh hưởng KTD đến hematocrit máu thỏ 40 Bảng 3.5 Ảnh hưởng KTD đến thể tích trung bình hồng cầu máu thỏ 40 Bảng 3.6 Ảnh hưởng KTD đến số lượng bạch cầu máu thỏ 41 Bảng 3.7 Ảnh hưởng KTD đến công thức bạch cầu máu thỏ 41 Bảng 3.8 Ảnh hưởng KTD đến số lượng tiểu cầu máu thỏ 42 Bảng 3.9 Ảnh hưởng KTD đến hoạt độ AST máu thỏ 42 Bảng 3.10 Ảnh hưởng KTD đến hoạt độ ALT máu thỏ .43 Bảng 3.11 Ảnh hưởng KTD đến nồng độ bilirubin toàn phần máu thỏ 43 Bảng 3.12 Ảnh hưởng KTD đến nồng độ albumin máu thỏ 44 Bảng 3.13 Ảnh hưởng KTD đến nồng độ cholesterol toàn phần máu thỏ 44 Bảng 3.14 Ảnh hưởng KTD đến nồng độ creatinin máu thỏ .45 Bảng 3.15 Giải phẫu bệnh tổ chức da ống tai ngồi thỏ sau tuần bơi tá dược/Isotretinoin/KTD 57 Bảng 3.16 Ảnh hưởng KTD lên phân độ tổn thương trứng cá .61 Bảng 3.17 Độ dày tai chuột thời gian nghiên cứu .65 Bảng 3.18 Kết giải phẫu bệnh vành tai chuột cống trắng sau tuần bôi tá dược/Erylik/KTD 66 Bảng 3.19 Cân nặng trung bình lơ chuột – mơ hình viêm cấp 70 Bảng 3.20 Chiều dày tai bên phải chuột – mơ hình viêm cấp 70 Bảng 3.21 Khối lượng tai chuột mức độ ức chế viêm KTD – mơ hình viêm cấp 71 Bảng 3.22 Cân nặng trung bình lơ chuột – mơ hình viêm bán cấp 71 Bảng 3.23 Khối lượng tai chuột mức độ ức chế viêm KTD – mơ hình viêm bán cấp .72 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Thay đổi độ dày tai chuột thời gian nghiên cứu 64 Biểu đồ 3.2 Chiều dày tai bên phải chuột – mơ hình viêm bán cấp .72 DANH MỤC HÌNH VẼ Hình 1.2 Nang lơng tơ nang lơng dài Hình 1.3 Mô học tuyến bã .5 Hình 1.4 Các tổn thương trứng cá 14 Hình 2.1 Mơ hình gây trứng cá ống tai ngồi thỏ 31 Hình 2.2 Mơ hình gây trứng cá tai chuột 34 Hình 3.1: Hình thái vi thể gan thỏ lô 46 Hình 3.2: Hình thái vi thể gan thỏ lơ 46 Hình 3.3: Hình thái vi thể gan thỏ lơ - Sau tuần bơi thuốc thử .47 Hình 3.4: Hình thái vi thể gan thỏ lơ - Sau tuần bơi thuốc thử .47 Hình 3.5: Hình thái vi thể gan thỏ lô - Sau tuần bơi thuốc thử .48 Hình 3.6: Hình thái vi thể gan thỏ lô - Sau tuần bơi thuốc thử .48 Hình 3.7: Hình thái vi thể thận thỏ lô chứng 49 Hình 3.8: Hình thái vi thể thận thỏ lô 49 Hình 3.9: Hình thái vi thể thận thỏ lơ 50 Hình 3.10: Hình thái vi thể da thỏ lơ 50 Hình 3.11: Hình thái vi thể da thỏ lô 51 Hình 3.12: Hình thái vi thể da thỏ lô 51 Hình 3.13: Hình thái vi thể da thỏ lô 52 Hình 3.14: Hình thái vi thể da thỏ lơ 52 Hình 3.15: Hình thái vi thể da thỏ lơ 53 Hình 3.16: Hình ảnh đại thể ống tai thỏ số 1.4 53 Hình 3.17: Hình ảnh đại thể ống tai thỏ số 2.2 54 Hình 3.18: Hình ảnh đại thể ống tai ngồi thỏ số 3.7 54 Hình 3.19: Hình ảnh đại thể ống tai thỏ số 4.7 54 Hình 3.20: Hình ảnh đại thể ống tai thỏ số 5.8 55 Hình 3.21: Tổ chức da tuyến bã thỏ 2.5, tai T 55 Hình 3.22: Tổ chức da tuyến bã thỏ 3.8, tai T 56 Hình 3.23: Tổ chức da tuyến bã thỏ 4.5, tai P 56 Hình 3.24: Tổ chức da tuyến bã thỏ 5.2, tai P 57 Hình 3.25: Tổ chức da tuyến bã thỏ 1.4, tai T 58 Hình 3.26: Tổ chức da tuyến bã thỏ 2.2, tai T 59 Hình 3.27: Tổ chức da tuyến bã thỏ 3.7, tai P 59 Hình 3.28: Tổ chức da tuyến bã thỏ 4,7, tai T 60 Hình 3.29: Tổ chức da tuyến bã thỏ 5.8, tai T 60 Hình 3.30: Hình ảnh đại thể vành tai chuột 1.4 .62 Hình 3.31: Hình ảnh đại thể vành tai chuột số 2.3 62 Hình 3.32: Hình ảnh đại thể vành tai chuột số 3.2 62 Hình 3.33: Hình ảnh đại thể vành tai chuột số 4.5 63 Hình 3.34: Hình ảnh đại thể vành tai chuột số 4.6 63 Hình 3.35: Hình ảnh đại thể vành tai chuột số 5.2 63 Hình 3.36: Hình ảnh đại thể vành tai chuột số 5.5 64 Hình 3.37: Tổ chức phụ thuộc da, tuyến bã vành tai chuột 1.4 .66 Hình 3.38: Tổ chức phụ thuộc da, tuyến bã vành tai chuột 2.3 .67 Hình 3.39: Tổ chức phụ thuộc da, tuyến bã vành tai chuột số 3.2 67 Hình 3.40: Tổ chức phụ thuộc da, tuyến bã vành tai chuột số 4.6 68 Hình 3.41: Tổ chức phụ thuộc da, tuyến bã vành tai chuột số 4.5 68 Hình 3.42: Tổ chức phụ thuộc da, tuyến bã vành tai chuột số 5.5 69 Hình 3.43: Tổ chức phụ thuộc da, tuyến bã vành tai chuột số 5.2 69 mạnh liên tục tổn thương viêm bán cấp gây dầu croton Ở lô bôi thuốc thử KTD lơ bơi tá dược, cân nặng tai phải có xu hướng tăng so với lơ mơ hình, nhiên cân nặng trung bình lơ khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê so với lơ mơ hình (p > 0,05) Từ kết thấy rằng, thuốc thử KTD dùng đường bơi liều lượng 0,02 g/lần, bôi lần/ngày lần/ngày tác dụng ức chế viêm mơ hình viêm bán cấp cầu croton tai chuột nhắt trắng Đã có nhiều nghiên cứu giới chứng minh tác dụng chống viêm curcumin, nhiên đa số tiến hành thời gian dài Nghiên cứu tiến hành 6h mơ hình cấp ngày điều trị với mơ hình viêm bán cấp, chưa đủ để curcumin thể tác dụng chống viêm Điều phù hợp với thực tế sử dụng nghệ tinh chất nghệ y học cổ truyền, chủ yếu để điều trị tình trạng bệnh lý mạn tính * Bàn luận chế độ liều bôi khả bám dính thuốc thử KTD Với mơ hình đánh giá tác dụng điều trị trứng cá chống viêm thực khoảng thời gian dài, nghiên cứu tiến hành đánh giá so sánh chế độ liều bôi: KTD bôi lần/ngày KTD da bơi lần/ngày, từ có sở lựa chọn chế độ liều tối ưu sử dụng lâm sàng Trên thực tế, bệnh nhân bị trứng cá thường có xu hướng sử dụng thuốc bơi nhiều lần ngày Qua nghiên cứu cho thấy, việc sử dụng thuốc thử KTD với chế độ liều bôi lần/ngày mơ hình gây trứng cá mơ hình gây viêm bán cấp có kết tương đương với lô bôi KTD lần/ngày Bên cạnh đó, q trình tiến hành thực nghiệm, mơ hình sử dụng KTD điều trị ống tai thỏ bị gây trứng cá acid oleic, nhận thấy lô sử dụng chế độ liều lần/ngày có bám dính chất kem bề mặt da tai thỏ vị trí bơi, chất kem sau kết dính đặc bám chặt vào bề mặt da Sự bám dính gây bít tắc lỗ chân lơng, hạn chế chất bã tiết từ lỗ tuyến, làm nặng tình trạng trứng cá Do vậy, thực nghiệm bôi thuốc bổ sung bước làm chất kem lại lần bôi trước nước muối sinh lý, sau tiến hành bơi lượt thuốc Đối với thuốc đường bơi điều trị trứng cá khả thẩm thấu bám dính thuốc yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến hiệu sử dụng, cần có thêm nghiên cứu đánh giá khả thẩm thấu kết dính thuốc thử KTD KẾT LUẬN Qua kết nghiên cứu độc tính bán trường diễn, nghiên cứu tác dụng điều trị trứng cá chống viêm chỗ, xin đưa số kết luận sau: Nghiên cứu độc tính bán trường diễn chế phẩm KTD: Chế phẩm KTD khơng gây độc tính bán trường diễn thỏ bôi cho thỏ liều 1g/kg/ngày (liều tối thiểu theo OECD) liều cao gấp lần (2g/kg/ngày) tuần liên tục Nghiên cứu tác dụng điều trị trứng cá chống viêm chỗ chế phẩm KTD: - Trên mơ hình gây trứng cá acid oleic thỏ: Chế phẩm KTD liều 0,01g/cm2 bôi lần/ngày 0,01g/cm2 bôi lần/ngày tuần có xu hướng làm giảm kích thước lỗ chân lơng tình trạng sưng nề quan sát hình ảnh nội soi; giảm sừng hóa cổ tuyến bã, giảm kích thước tuyến bã, giảm số lượng tế bào viêm xâm nhập, giảm mức độ tổn thương trứng cá đánh giá giải phẫu bệnh - Trên mô hình gây trứng cá Propionibacterium acnes chuột cống: Chế phẩm KTD liều 0,02 g/lần bôi lần/ngày 0,02 g/lần bôi lần/ngày tuần làm giảm độ dày tai chuột - Trên mơ hình gây viêm chỗ dầu croton chuột nhắt: Chế phẩm KTD 0,02 g/lần không làm giảm độ dày tai chuột, khối lượng tai chuột mức độ ức chế viêm mơ hình gây viêm cấp bán cấp TÀI LIỆU THAM KHẢO European Dermatology Forum Guideline for the Treatment of Acne, London, 2016 American Academy of Dermatology (2016), Guidelines of care for the management of acne vulgaris, Elservier Inc Bhate K., Williams H.C (2013) Epidemiology of acne vulgaris British Journal of Dermatology, 168, 474-485 Bickers D.R., Lim H.W., Margolis D., et al (2006) The burden of skin diseases: 2004 A joint project of the American Academy of Dermatology Association and the Society for Investigative Dermatology J Am Acad Dermatol, 55, 490-550 Bùi Mỹ Hạnh, Trịnh Bình, Nguyễn Khang Sơn (2016), Mơ học, Nhà xuất Y học, Hà Nội Nguyễn Cảnh Cầu, Nguyễn Khắc Việt (2001), Da dầu trứng cá Giáo trình bệnh da hoa da liễu sau đại học, Nhà xuất Quân đội nhân dân, Hà Nội Bộ môn Mô phôi Trường Đại học Y Hà Nội (2013), Da phận phụ thuộc da, Nhà xuất Y học, Hà Nội Lowell A.G., Stephen I.K., Barbara A.G., et al (2001), Dermatology in general medicine, The McGraw-Hill: America Nguyễn Thị Huyền (2010), Bước đầu đánh giá hiệu điều trị bệnh trứng cá thông thường phụ nữ DIANE 35, Trường Đại học Y Hà Nội, Hà Nội 10 Apostolos P., Stefanie J., Jue-Chen L., et al (2009) Sebum analysis of individuals with and without acne Dermatoendocrinol, 1(3), 157-161 11 Yosipovitch G., Tang M., Dawn A.G., et al (2007) Study of psychological stress, sebum production and acne vulgaris in adolescents Acta Derm Venereol, 87, 135-139 12 Zouboulis C.C (2004) Acne and sebaceous gland function Clinics in Dermatology, 22, 360-366 13 Youn S.W., Park E.S., Lee D.H., et al (2005) Does facial sebum excretion really affect the development of acne British Journal of Dermatology, 153, 919-924 14 Mauro P., Monica O., Emanuela C., et al (2009) Sebaceous gland lipids Dermatoendocrinol, 1(2), 68-71 15 Evgenia M., Ruta G., Chistos Z (2011) An update on the role of the sebaceous gland in the pathogenesis of acne Dermatoendocrinol, 3(1), 41-49 16 Thioboutot D.M (2000) The role of follicular hyperkeratinization in acne Journal of Dermatological Treatment, 11(2), 5-8 17 Ichiro K., William D.F., Qiang Ju, et al (2009) New developments in our understanding of acne pathogenesis and treatment Experimental Dermatology, 18, 821-832 18 Klaus D., Marianne P., Claudia B., et al (2007) Pathophysiology of acne Journal of the German Society of Dermatology, 5(4), 316-323 19 Clio D., Andreas D.K (2010) The role of Propionibacterium acnes in acne pathogenesis: facts and controversies Clinics in Dermatology, 28, 2-7 20 William D.J., Timothy G.B., Dirk M.E (2006), Andrew's Diseases of the Skin: Clinical Dermatology, Elsevier, 21 Goulden V., Clark S.M., Cunliffe W.J (1997) Post adolescent acne: a review of clinical features British Journal of Dermatology, 136(1), 6670 22 Ghodsi S.Z., Orawa H., Zouboulis C.C (2009) Prevalence, severity, and severity risk factors of acne in high school pupils: a communitybased study J Invest Dermatol, 129(2136-2141), 23 Kabir S., Ravi C.S., Rashmi S (2002) Seasonal Variation in Acne Vulgaris - Myth or Reality The Journal of Dermatology, 29(8), 484488 24 Magin P., Pond D., Smith W., et al (2005) A systematic review of the evidence for "myths and misconceptions" in acne management: diet, face-washing and sunlight Fam Pract, 22, 62-70 25 Robyn N.S., Neil J.M., Anna B., et al (2007) A low-glycemic-load diet improves symptoms in acne vulgaris patients: a randomized controlled trial Am J Clin Nutr, 86(1), 107-115 26 Dreno B., Moyse D., Alirezai M., et al (2001) Multicenter randomized comparative double-blind controlled clinical trial of the safety and efficacy of zinc gluconate versus minocycline hydrocloride in the treatment of inflammatory acne vulgaris Dermatology, 203, 135-140 27 Klaz I., Kochba I., Shohat T., et al (2006) Severe acne vulgaris and tobacco smoking in young men J Invest Dermatol, 126, 1749-1752 28 Barbareschi M., Benavides S., Guanziroli E (2013) Classification and Grading: Acne Macmillan Medical Communication, Indian, 65-76 29 Habif T.P (2010), Acne, Rosacea, and Related Disorders, Mosby Elsvier 30 Sanjay K.R (2011) Acne vulgaris treatment: The current scenario Indian J Dermatol, 56(1), 7-13 31 Nicholas S., Eugene H.G (2011) Tretinoin: A Review of Its Antiinflammatory Properties in the Treatment of Acne J Clin Aesthet Dermatol, 4(11), 22-29 32 Andrea K., Harald P.M (2004) Acne: Topical Treatment Clinics in Dermatology, 22, 398-407 33 Lenore K (2000) Tazarotene versus tretinoin or adapalene in the treatment of acne vulgaris J Am Acad Dermatol, 43(2), S51-S54 34 Bộ môn Dược lý Trường Đại học Y Hà Nội (2013), Dược lý học, Nhà xuất Giáo dục Việt Nam, Hà Nội 35 David R.P.G (2007) Topical clindamycin in the management of acne vulgaris Expert Opin Pharmacother, 8(15), 2625-2664 36 Aamir H., James C.S (2004) Treatment of Acne Vulgaris JAMA, 292(6), 726-735 37 Alan R.S., James Q.D.R., Guy F.W (2011), Acne Vulgaris, CRC Press 38 Pradhan S., Madke B., Kabra P., et al (2016) Anti-inflammatory and immunomodulatory effects of antibiotics and their use in dermatology Indian J Dermatol, 61, 469-481 39 Zouboulis C.C., Rabe T (2010) Hormonal antiandrogens in acne treatment J Dtsch Dermatol Ges, 8(Suppl 1), S60-S74 40 Alison L (2009) The use of isotretinoin in acne DermatoEndocrinology, 1(3), 162-169 41 Jordan C., Stewart A., Scott P (2007) No association found between patients receiving isotretinoin for acne and the development of depression in a Canadian prospective cohort Can J Clin Pharmacol, 14(2), 227-233 42 Schwartzman R.M., Kligman A.M., Duclos D.D (1996) The Mexican hairless dog as a model for assessing the comedolytic and morphogenic activity of retinoids British Journal of Dermatology, 134(1), 64-70 43 Wahlberg J.E., Maibach H.I (1981) Sterile cutatneous pustules - A manifestation of primary irritancy? Identification of contact pustulogen J Invest Dermatol, 76(5), 381-383 44 Fulton Jr.J.E., Pay S.R (1984) Comedogenicity of current therapeutic products, cosmetics and ingredients in the rabbit ear J Am Acad Dermatol, 10(1), 96-105 45 Hikima T., Yamada K., Kimura T., et al (2002) Comparison of skin distribution of hydrolytic activity for bioconversion of beta-estradiol 17-acetat between man and several animals invitro Eur J Pharm Biopharm, 54(2), 155-160 46 William E., Shih C.K (1983) Use of the rabbit ear model in evaluating the potential of cosmetic ingredients Journal of the Society of cosmetic chemists, 34, 215-225 47 Zhang Xiao-dong, Zhang Guo-bin, Zhang Jian-xin, et al (2012) AntiKeratinous Effect of Qingrexiaocuo Granule on Rabbit Ear Acne Model Med & Pharm J Chin PLA, 24(1), 5-7 48 Frank S.B (1982) Is the rabbit ear model, in its present state, prophetic of acnegenicity? J Am Acad Dermatol, 6(3), 373-377 49 Kanaar P (1971) Follicular-keratogenic properties of fatty acids in the external ear canal of the rabbit Dermatologica, 142(1), 14-22 50 Kligman A.M., Wheatley V.R., Mills O.H (1970) Comedogenicity of human sebum Arch Dermatol, 102(3), 267-275 51 Pandey C., Karadi R.V., Bhardwaj K.L, et al (2012) Screening of selected Herbal plants for Anti Acne Properties International Journal of Drug Development & Research, 4(2), 216-222 52 Bob Hepple Q.C., Catherine P., Tom B., et al (2005), The ethics of research envolving animals, Nuffield Councils on Bioethics, London 53 Nita C.W (2003) Safety and Anti-Inflammatory Activity of Curcumin: A Component of Tumeric (Curcuma longa) The Journal oof Alternative and Complementary Medicine, 9(1), 161-168 54 Ajay G., Ajaikumar B.K., Bharat B.A (2008) Curcumin as "Curecumin": From kitchen to clinic Biochemical Pharmacology, 75, 787-809 55 Aggarwal B.B., Sundaram C., Malani N., et al (2007) Curcumin: The Indian solid gold Adv Exp Med Biol, 595, 1-75 56 Bundy R., Walker A.F., Middleton R.W., et al (2004) Turmeric extract may improve irritable bowel syndrome symptomology in otherwise healthy adults: a pilot study J Altern Complement Med, 10(6), 10151018 57 Shimouchi A., Nose K., Takaoka M., et al (2009) Effect of dietary turmeric on breath hydrogen Dig Dis Sci, 54(8), 1725-1729 58 Deodhar S.D., Sethi R., Srimal R.C (1980) Preliminary study on antirheumatic activity of curcumin (diferuloyl methane) Indian J Med Res, 71, 632-634 59 Binu C.Ajay G (2012) A Randomized, Pilot Study to Assess the Efficacy and Safety of Curcumin in Patients with Active Rheumatoid Arthritis Phytotherapy Research, 26(11), 1719-1725 60 Belcaro G., Cesarone M.R., Dugall M., et al (2010) Productevaluation registry of Meriva, a curcumin-phosphatidylcholine comples, for the complementary management of osteoarthritis Panminerva Med, 52(2), 55-62 61 Prucksunand C., Indrasukhsri B., Leethochawalit M., et al (2001) Phase II clinical trial on effect of the long turmeric (Curcuma longa Linn) on healing of peptic ulcer Southeast Asian J Trop med Public Health, 32(1), 208-215 62 Bhavani S., Sreenivasa M (1997) Effect of turmeric (curcuma longa) fractios on the growth of some intestinal and pathogenic bacteria in vitro Indian Experiment, 17, 1363-1366 63 Palatty P.L., Azmidah A., Jayachander D., et al (2014) Topical application of a sandal wood oil and turmeric based cream prevents radiodermatitis in head and neck cancer patients undergoing external beam radiotherapy: a pilot study Br J Radiol, 87(1038), 10 64 Liu C.H., Huang H.Y (2013) In vitro anti-propionibacterium activity by curcumin containing vesicle system Chem Pharm Bull (Tokyo), 61(4), 419-425 65 Liangpeng G., Qingtao L., Meng W., et al (2014) Nanosilver particles in medical applications: synthesis, performance and toxicity Int J Nanomedicine, 9, 2399-2407 66 OECD (2008) Guidelines for the testing of chemicals, Section 4/Test No.410: Repeated Dose Dermal Toxicity: 21/28-day Study 67 World Health Organization (2000) Working group on the safety and efficacy of herbal medicine Report of regional office for the Western Pacific of the World Health Organization, 68 Tubaro A., Dri P., Delbello G (1985) The croton oil ear test revisited Agents and Actions, 17(3-4), 347-349 69 Andreza Barbosa G.R, Cicera Oliveira D.M., Luiz Lacerda-Neto J (2017) Evaluation of chemical composition and antiedematogenic activity of essential oil of Hyptis martiusii Benth Saudi Journaal of Biological Sciences, 24, 355-361 70 Aggarwal M.L., Chacko K.M., Kuruvilla B.T (2016) Investigation of the toxicity of curcuminoid-essential oil complex: A bioavailable turmeric formulation Molecular Medicine Reports, 13, 592-604 71 Vahid S., Amirhossein S., Hossein H (2018) Turmeric (curcuma longa) and its major constituent (curcumin) as nontoxic and safe substances: Review Phytotherapy Research, (1-11), 72 Hồng Văn Chương (2014), Xây dựng mơ hình gây bệnh trứng cá động vật thực nghiệm, Trường Đại học Y Hà Nội, Hà Nội 73 Yuji K., Toshij I., Shinji I., et al (2005) Unsaturated Fatty Acids Induce Calcium Influx into Keratinocytes and Cause Abnormal Differentiation of Epidermis J Invest Dermatol, 124, 1008-1013 74 Yuji K., Toshii I., Shinji I., et al (2009) Function of oleic acid on epidermal barrier and calcium influx into keratinocytes is associated with N-methyl D-aspartate-type glutamate receptors British Journal of Dermatology, 160, 69-74 75 Chih-Tsung H., Shih-Ming H., Hsiao-Chun C (2015) The inhibitory mechanism by curcumin on the Zac-1-enhanced cyclin D1 expression in human keratinocytes J Dermatol Sci, 76 Elisabetta E., Claudia S., Laura R (2015) Effect of new curcumincontaining nanostructured lipid dispersions on human keratinocytes proliferative responses Experimental Dermatology, 24, 449-454 77 Alexandra R.V., Kelly N.H., Waqas B (2017) Potetial Role of Curcumin Against Biofilm-producing Organisms on the Skin: A Review Phytotherapy Research, 78 Gu Q., Guan H., Shi Q et al (2015) Curcumin attenuated acute Propionibacterium acnes-induced liver injury through inhibition of HMGB1 expression in mice Int Immunopharmacol, 24(2), 159-165 79 Yin H., Guo Q., Li X (2018) Curcumin Suppresses IL-1 Secretion and Prevents Inflammation through Inhibition of the NLRP3 Inflammasome The Journal of Immunology, 200(8), 2835-2846 ... đánh giá tính an tồn chế phẩm tác dụng điều trị mụn trứng cá thực nghiệm Vì vậy, chúng tơi tiến hành đề tài ? ?Nghiên cứu độc tính tác dụng điều trị trứng cá chế phẩm KTD thực nghiệm? ?? nhằm đánh giá... Kết nghiên cứu tác dụng KTD điều trị trứng cá chống viêm chỗ thực nghiệm 53 3.2.1 Kết điều trị KTD mơ hình gây trứng cá ống tai thỏ acid oleic .53 3.2.2 Kết điều trị KTD. .. hiệu KTD Đề tài tiến hành với hai mục tiêu: Đánh giá độc tính bán trường diễn chế phẩm KTD động vật thực nghiệm; Đánh giá tác dụng điều trị trứng cá chống viêm chỗ chế phẩm KTD động vật thực nghiệm