Nghiên cứu độc tính và hiệu quả của cốm tan ngũ vị tiêu độc ẩm gia giảm trong điều trị bệnh trứng cá thông thường thể vừa

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh trứng cá (Acnes) bệnh viêm mãn tính nang lơng tuyến bã, bệnh phổ biến thường hay gặp lứa tuổi thiếu niên, bệnh gây ảnh hưởng đến sức khỏe gây ảnh hưởng nhiều đến thẩm mỹ, tâm lý chất lượng sống Theo thống kê Bệnh viện Da liễu Trung ương năm (2007 - 2009) số lượt bệnh nhân trứng cá đến khám chiếm 13,6% tổng số bệnh da [1] Trên lâm sàng, bệnh trứng cá biểu đa dạng với nhiều loại tổn thương khác nhau: vi nhân trứng cá, nhân đầu trắng, nhân đầu đen, sẩn, mụn mủ, cục, nang Dựa vào đặc điểm lâm sàng tính chất tổn thương, bệnh trứng cá chia thành thể trứng cá thông thường, trứng cá thuốc, trứng cá sẹo lồi, trứng cá kê hoại tử Trong đó, trứng cá thơng thường chiếm đa số Mục tiêu điều trị trứng cá giải tổn thương có sẵn, đề phòng sẹo xấu, hạn chế tác động tâm lý, nâng cao chất lượng sống ngăn chặn phát triển tổn thương Điều trị trứng cá có nhiều phương pháp cần thời gian dài, sau giai đoạn điều trị công người bệnh cần phải tiếp tục điều trị trì để phòng tái phát Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu cho thấy, thuốc Tây y sử dụng điều trị trứng cá nhiều có tác dụng khơng mong muốn kích ứng da, rối loạn tiêu hóa, dị dạng thai nhi, với tỷ lệ tương đối cao việc điều trị trứng cá kéo dài gây tâm lý lo lắng cho bệnh nhân, đặc biệt phụ nữ độ tuổi sinh đẻ bệnh có tỷ lệ tái phát [2],[3] Do đó, xu hướng điều trị bệnh trứng cá lựa chọn phương pháp điều trị vừa hiệu lại tác dụng khơng mong muốn kháng thuốc thảo dược, laser, ánh sáng sinh học,… Tại Việt Nam, thuốc thảo dược dùng để điều trị trứng cá sử dụng từ lâu, xong việc đánh giá cụ thể tác dụng chế thuốc lên bệnh trứng cá chưa rõ Cốm tan Ngũ vị tiêu độc ẩm gia giảm (NVTĐA gia giảm) phát triển từ thuốc cổ phương Ngũ vị tiêu độc ẩm Y tông kim giám yếu khuyết Bài thuốc Ngũ vị tiêu độc ẩm ứng dụng điều trị mụn nhọt da chứng minh hiệu qua nhiều hệ Các bác sĩ khoa Da liễu Bệnh viện Y học cổ truyền Trung ương ứng dụng thuốc Ngũ vị tiêu độc ẩm gia giảm điều trị trứng cá bước đầu khả quan Qua chúng tơi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu độc tính hiệu cốm tan Ngũ vị tiêu độc ẩm gia giảm điều trị bệnh trứng cá thông thường thể vừa” với mục tiêu sau: Nghiên cứu độc tính cấp, bán trường diễn tác dụng điều trị bệnh trứng cá cốm tan Ngũ vị tiêu độc ẩm gia giảm thực nghiệm Đánh giá tác dụng cốm tan Ngũ vị tiêu độc ẩm gia giảm lâm sàng điều trị bệnh trứng cá thể thông thường mức độ vừa Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Trứng cá thông thường theo y học đại Bệnh trứng cá (Acne) bệnh nang lông tuyến bã Tổn thương bệnh trứng cá đa dạng, song xuất phát điểm tổn thương tuyến bã cuối dẫn đến tượng viêm nang lơng có mủ Dựa theo đặc điểm tiến triển bệnh hình thái tổn thương người ta chia thành thể lâm sàng khác như: Trứng cá thông thường (Acne vulgaris); Trứng cá mạch lươn (Acne conglobata); Trứng cá sẹo lồi (Acne keloidalis); Trứng cá kê hoại tử (Acne miliaris necrotica); Trứng cá tối cấp (Acne fulminans); Trứng cá thuốc (Drug acne); Trứng cá mỹ phẩm (Acne comestica); Mụn trứng cá dầu (Oil acne); Trứng cá trước tuổi thiếu niên (Childhood acne); Trứng cá người lớn; Trứng cá muộn phụ nữ; Trứng cá trước chu kỳ kinh nguyệt; Trứng cá yếu tố học; Trứng cá loạn sản gia đình [4], [5] Trong đó, trứng cá thơng thường bệnh phổ biến chẩn đoán xác định mụn trứng cá thông thường chủ yếu dựa vào triệu chứng lâm sàng 1.1.1 Nguyên nhân gây bệnh trứng cá thông thường Ngày nay, sinh bệnh học trứng cá rõ thống gồm yếu tố là: tăng sừng hóa cổ nang lơng, tăng tiết bã nhờn, tăng sinh số lượng động lực vi khuẩn P ances, phản ứng viêm phản ứng miễn dịch 1.1.1.1 Tăng sừng hố cổ nang lơng Q trình sừng hóa cổ nang lơng tuyến bã chịu tác dụng số yếu tố: hormone androgen, tăng hoạt động Interleukin-1α (IL-1α) thiếu hụt acid linoleic, tăng acid béo tự tuyến bã, vi khuẩn, Androgen không làm phát triển tuyến bã, kích thích tăng tiết chất bã mà thúc đẩy q trình sừng hóa cổ nang lông Hormon androgen bao gồm dihydrotestosterone (DHT), testosterone (T) dihydroepiandrosterone (DHEA), sản sinh tuyến sinh dục, tuyến thượng thận tế bào tạo sừng cổ nang lơng, hoạt động thơng qua việc kích hoạt thụ thể androgen tế bào sừng làm tăng tổng hợp DNA mRNA, kết tăng sừng hóa cổ nang lông [6],[7] Tế bào tạo sừng tế bào tuyến bã có đầy đủ enzyme cần thiết để biến đổi testosterone thành DHT, da coi quan steroid [8] Nồng độ DHEA máu trước dậy có mối tương quan tuyến tính đồng biến với số lượng nhân mụn giai đoạn bắt đầu xuất mụn trứng cá [9] Interleukin-1α (IL-1α) có liên quan đến q trình tăng sừng hóa tế bào sừng cổ nang lông Nhiều nghiên cứu cho thấy việc ức chế tác dụng của IL-1α chặn đứng tăng trưởng nhân mụn Thêm chứng làm tăng sừng hóa cổ nang lơng IL-1α kích hoạt tế bào sừng tăng biểu keratin 16 - dấu hiệu thể tế bào tạo sừng hoạt động [10] Axit linoleic axit béo cần thiết thể có tác dụng ni dưỡng làm mềm da, tăng hàng rào bảo vệ tự nhiên da Sự thiếu hụt axit linoleic làm tăng tính thấm tế bào với chất trung gian gây viêm làm mụn nặng thêm [11],[12] Sự oxy hóa squalene sinh chất gây viêm, kích thích tăng sừng hóa nang lơng, gây hình thành mụn trứng cá [13],[14],[15] Trên sở hoạt động yếu tố kích thích, q trình sừng hóa cổ nang lông tuyến bã với nhịp độ luân chuyển tế bào tăng, tạo khối sừng cổ nang lông, làm hẹp đường thoát chất bã lên mặt da, chí gây bít tắc hồn tồn Chất bã bị ứ đọng không tiết lên mặt da dễ dàng có đào thải khơng hết Kết tuyến bã bị giãn rộng, chứa đầy chất bã hình thành nhân trứng cá 1.1.1.2 Tăng tiết chất bã vai trò cuả chất bã Người ta nghiên cứu tính số chất bã xác định: trung bình người thường tiết 1,00mg chất bã/10cm2/3h, vùng bị trứng cá nặng 3,28mg/10cm2/3h, trứng cá vừa 3,00mg/10cm2/3h, trứng cá nhẹ 2,20mg/10cm2/3h Bệnh nhân bị trứng cá sản xuất nhiều chất bã người không bị trứng cá chất lượng chất bã tương tự [16] Sự tiết chất bã chịu tác động hormone, đặc biệt hormone sinh dục nam androgen testosteron có hiệu lực chủ yếu da tuyến bã Ở bệnh nhân trứng cá người ta thấy SHBG (Sexual Hormone Binding Globulin) giảm, điều chứng tỏ lượng testosteron tự vào tuyến bã nhiều Ở tuyến bã testosteron chuyển thành dihydrotestosteron (DHT) nhờ men 5α-Reductase DHT kích thích tế bào tuyến bã hoạt động mạnh phát triển thể tích tuyến bã, kể tuyến bã không hoạt động, dẫn tới tiết chất bã tăng lên nhiều so với bình thường Nồng độ androgen tăng cao bệnh nhân trứng cá so với người không bị bệnh giới hạn bình thường [17] Ngồi ra, hoạt động tuyến bã chịu tác động số Hormon khác: corticoid thượng thận làm tăng tiết chất bã, estrogen đối kháng trực tiếp với tác động testosteron, ức chế sinh dục sản sinh androgen đường phản hồi âm tính giải phóng gonadotrophin từ tuyến yên điều hòa gen ức chế phát triển tuyến bã sản xuất lipid [18] 1.1.1.3 Vai trò Propionibacterium acnes Propionibacterium acnes (P acnes) gọi Corynebacterium acnes, loại trực khuẩn Gram dương yếm khí, cư trú nang lơng tuyến bã, vách tế bào vi khuẩn P acnes chứa kháng nguyên carbohydrate có khả kích thích hình thành kháng thể Có ba nhóm propionibacteria: P acnes, P granulosum P avidum, P acnes có vai trò quan trọng chế bệnh sinh mụn trứng cá Sinh thiết tổn thương viêm bệnh nhân trứng cá thấy có mặt vi khuẩn P acnes 38% tổn thương trứng cá ngày tuổi 79% tổn thương ngày tuổi Kết mô bệnh học khẳng định mối liên quan P acnes trứng cá tổn thương viêm lâm sàng [19] Nghiên cứu bôi P acnes lên vùng da không bị trứng cá bệnh nhân trứng cá dẫn tới biểu viêm lâm sàng phát triển mụn mủ, nghiên cứu tiêm P acnes vào nang sừng gây vỡ vách nang viêm làm rõ vai trò P acnes phản ứng viêm lâm sàng bệnh nhân trứng cá [20] Khả gây viêm P acnes không liên quan đến số lượng vi khuẩn, có liên quan đến chủng vi khuẩn phản ứng miễn dịch bẩm sinh và/hoặc dịch thể bệnh nhân trứng cá [19] Ngồi ra, vi khuẩn P acnes chuyển hóa triglyceride chất bã thành acid béo tự kích thích q trình viêm hình thành nhân trứng cá [13],[14],[15] P acnes giải phóng yếu tố hóa học kích hoạt bổ thể theo hai đường thay đường cổ điển, thu hút tế bào viêm, chủ yếu bạch cầu hạt tế bào mạch máu giải phóng enzyme, C2a, C3a, C5a, C5-6-7 vào lớp hạ bì xung quanh nang lơng, làm giãn mạch tăng tính thấm mao mạch da [21] P acnes làm tăng biểu kích hoạt thụ thể TLRs (Tolllike receptor) 4, sau giải phóng yếu tố gây viêm IL-1, IL-8, IL12 TNF-α Các thành phần màng tế bào P acnes làm tăng phản ứng viêm cách kích hoạt trực tiếp tế bào tạo sừng, nhanh chóng giải phóng tế bào viêm khác [22] P acnes sản xuất trực tiếp gián tiếp enzyme khác chất kích thích gây vỡ thành nang lơng, đặc biệt metalloroteases, hyaluronidases, neuraminidases, lecithinases, phospholipases, phosphatases, protease, RNAses, prostaglandins leukotrienes Thành nang lông bị vỡ giải phóng bã nhờn, vi khuẩn, tế bào sừng tích tụ nang lông xung quanh gây viêm lan rộng sâu vào vùng da [23] 1.1.1.4 Phản ứng viêm đáp ứng miễn dịch Sẩn viêm, mụn mủ nang cục đặc điểm lâm sàng điển hình mụn trứng cá viêm Theo Layton A.M cộng sự, mụn trứng cá bệnh lý viêm mạn tính nang lơng tuyến bã [24] Hiện tượng viêm xuất giai đoạn sớm muộn trứng cá Nhiều chứng cho thấy tượng viêm xuất từ sớm trình sinh mụn trứng cá, tượng viêm có trước xuất dấu hiệu lâm sàng Loại đáp ứng viêm định hình thái tổn thương viêm lâm sàng: đáp ứng viêm có nhiều bạch cầu đa nhân trung tính lâm sàng chủ yếu mụn mủ; đáp ứng viêm có nhiều lympho bào, tế bào khổng lồ, lâm sàng chủ yếu cục, nang P.acnes thành phần chất bã đóng vai trò quan trọng trình viêm mụn trứng cá số yếu tố gây tăng sinh sừng androgens, yếu tố tăng trưởng, IL-1 α, trực tiếp gây viêm Viêm trứng cá có giai đoạn Trong giai đoạn đầu, giai đoạn khởi tạo, yếu tố gây viêm khác kích hoạt, viêm khơng đặc hiệu chiếm ưu Trong giai đoạn thứ hai, phản ứng viêm miễn dịch, có đặc hiệu khơng đặc hiệu viêm đặc hiệu chiếm ưu thế, dẫn đến phát triển ổ viêm lâm sàng Giai đoạn cuối đặc trưng phục hồi mô sau tổn thương viêm Kết luận: Trong thời gian dài, tăng sừng hố cổ nang lơng tuyến bã coi yếu tố khởi phát kết thúc trình viêm bệnh sinh bệnh trứng cá Trong số mẫu sinh thiết từ da trơng bình thường bệnh nhân bị mụn trứng cá tế bào viêm nhìn thấy xung quanh nang lông, đặc biệt tế bào TCD4+, TCD3+ đại thực bào, trước xuất vi nhân mụn trứng cá (microcomedones) dày sừng cổ nang lông [25] Quan sát quan trọng, chứng ủng hộ khái niệm trứng cá chủ yếu bệnh viêm Trong mười năm qua có thêm nhiều nghiên cứu chứng minh vai trò viêm tất giai đoạn phát triển tổn thương trứng cá Do cần phải xem xét lại cách gọi tên tổn thương trứng cá lâm sàng tổn thương mụn không viêm, tổn thương viêm Các thuốc kháng viêm dùng để điều trị bệnh phát huy tác dụng tất giai đoạn tổn thương 1.1.2 Các yếu tố liên quan đến bệnh trứng cá Bệnh trứng cá liên quan với nhiều yếu tố Các yếu tố làm khởi phát bệnh làm bệnh nặng thêm - Tuổi: Bệnh trứng cá thường khởi phát lứa tuổi thiếu niên, 90% lứa tuổi 13-19, sau bệnh thun giảm dần Đơi bệnh khởi phát muộn tuổi 20-30, chí 50-59 [26] Trần Thị Song Thanh tiến hành nghiên cứu 1161 bệnh nhân trứng cá tuổi 14-24 chiếm 66,7% [27] Đào Minh Châu (2011) đưa kết 15-24 tuổi chiếm 66.7%, từ 25 đến 29 tuổi chiếm 25%, 30 tuổi chiếm 8,3% [28] Trần Văn Thảo (2014) cho kết bệnh nhân 15-24 tuổi chiếm 66,7% [29] - Giới: Đa số tác giả thấy nữ bị bệnh trứng cá nhiều nam hình thái lâm sàng biểu nam nặng so với nữ giới [27] - Yếu tố gia đình có liên quan đến bệnh trứng cá: tác giả Szabo K cộng có nhận xét yếu tố di truyền khẳng định vai trò sinh bệnh học trứng cá [30] Theo Goudlen cộng 10 người bị bệnh trứng cá người có tiền sử gia đình [31] Theo Phạm Văn Hiển bố mẹ bị bệnh trứng cá 45% trai họ bị trứng cá tuổi học [32] - Yếu tố nghề nghiệp: tiếp xúc dầu mỡ, tiếp xúc với ánh nắng nhiều… làm tăng khả bị bệnh [30] - Yếu tố thời tiết: khí hậu nóng ẩm, hanh khơ nhiễm khơng khí làm tăng mụn trứng cá [33] Trong tất yếu tố môi trường ảnh hưởng đến trứng cá ánh nắng có vai trò quan trọng ảnh hưởng đến mức độ nặng trứng cá UVB trực tiếp kích hoạt chức tuyến bã thể làm tăng lượng bã nhờn Sự tăng sản suất bã nhờn đóng vai trò quan trọng chế bệnh sinh trứng cá [34] - Yếu tố chủng tộc: người da vàng da trắng bị bệnh trứng cá nhiều người da đen [35] - Yếu tố thức ăn: thức ăn (socola, đường, bơ ), đồ uống có tính chất kích thích (rượu, bia, cafe ) có liên quan đến bệnh [36] Nhiều nghiên cứu chứng minh chế độ ăn làm tăng glucose máu; sữa chế phẩm từ sữa làm nặng lên bệnh trứng cá Sữa làm tăng nồng độ Insulin-like grow factor-1 (IGF-1), chất tăng tổng hợp androgen, dẫn đến tăng sản xuất bã nhờn [37] - Yếu tố nội tiết: Trứng cá liên quan đến rối loạn nội tiết Một số bệnh rối loạn nội tiết gây mụn trứng cá cường giáp, hội chứng Cushing, buồng trứng đa nang, cường thượng thận, u tăng tiết androgen, u tuyến yên [18] - Yếu tố thần kinh: Yosipovitch G (2007) nghiên cứu ảnh hưởng căng thẳng tâm lý đến mức độ nặng trứng cá kết luận stress tâm lý làm tăng mức độ nặng mụn trứng cá [38] - Yếu tố thuốc: nhiều thuốc làm nặng thêm bệnh trứng cá như: corticoid, isoniazid, nhóm hologen (bromidem, iod ), androgen, lithium, hydantoni [18] 10 - Một số nguyên nhân chỗ: vệ sinh da mặt, chà xát, nặn bóp khơng phương pháp… 1.1.3 Chẩn đốn bệnh trứng cá thông thường 1.1.3.1 Đặc điểm lâm sàng bệnh trứng cá thông thường Trên lâm sàng tổn thương bệnh trứng cá thông thường gồm: - Vi nhân trứng cá (microcomedones): nhân trứng cá nhỏ, khơng quan sát lâm sàng, quan sát mơ bệnh học kính hiển vi điện tử Khi sinh thiết vùng da bình thường bệnh nhân trứng cá làm giải phẫu bệnh, kết quan sát thấy vi nhân mụn 28% trường hợp [39] - Nhân kín hay nhân đầu trắng (close comedones or white comedones): Loại tổn thương có kích thước 0,5-2 mm đường kính, thường màu trắng hồng nhạt, gờ cao khơng có lỗ mở bề mặt da Tổn thương biến chuyển thành nhân đầu đen, thường gây viêm tấy nhiều mức độ khác [40] - Nhân mở hay nhân đầu đen (Open comedones or black comedones): Tổn thương kén bã (chất lipid) kết hợp với sừng thành nang lông bị sản tạo nên, vít chặt vào nang lơng cao mặt da, làm cho nang lông bị giãn rộng Do tượng oxy hóa chất keratin nên đầu nhân trứng cá bị đen lại tạo thành nốt đen cao Loại nhân trứng cá tự nhiên, gây tổn thương trầm trọng, nhiên bị viêm thành mụn mủ vài tuần [25] - Sẩn viêm đỏ (papules): Các nang lơng bị giãn rộng vít chặt lại, vùng kế cận tuyến bã xuất phản ứng viêm nhẹ Bệnh xuất đợt sẩn đỏ hình nón, gồ lên mặt da, sờ thấy được, mềm đau, kích thước < 5mm đường kính [41] 131 Yi-Ping Guo, Li Gen Lin, Yi Tao Wang (2015) Chemistry and pharmacology of the herb pair Flos Lonicerae japonicae-Forsythiae fructus Chinese Medicine, 10(16) 132 Jin-Mu Y et al (2002) Ixeris dentata Green Sap Inhibits Both Croton oil-Induced Aanaphylaxis-Like Response and IgE-Mediated Anaphylactic Response in Murine Model Biol Pharm, 25(1), 133 Yujie Li (2015) Lonicerae Japonicae Flos and Lonicerae Flos A Systematic Pharmacology Review Lonicerae Japonicae Flos and Lonicerae Flos A Systematic Pharmacology Review Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine 134 Howard IM, Parham M (2007) Model in acnes Cutaneous and Ocular Toxicology, 26(4), 195-202 135 Wahlberg JE, Maibach HI (1981) Sterile cutaneous pustules: a manifestation of primary inritancy Identification of contact pustulogens J Invest Dermatol, 76(5), 381-383 136 Pay SR Fulton Jr (1984) Comedogenicity of current therapeutic products, cosmetics, and ingredients in the rabbit ear J Am Acad Dermatol, 10(1), 96-105 137 William E, Shih CK (1983) Use of rabbit ear model in evaluating the potential of cosmetic ingredients, Journal of the society of comestic chemists,, 34, 215-225 138 Kligman AM Mills Jr.OH (1982) A human model for assesing comedogenic substances Arch Dermatol,, 118(11), 903-905 139 Mills Jr OH, Kligman AM (1982) A human model for assaying comedolytic substances Br J Dermatol, 107(5), 543-549 140 Pochi PE (1982) Androgen effects on human sebaceous glands Arch Dermatol Res, 118(10), 799-804 141 Kigman AM, Wheatley VR, Mill OH (1970) Comedogenicity of human sebum Arch Dermatol,, 102(3), 267-275 142 Hoàng Văn Chương (2014) Xây dựng mơ hình gây bệnh trứng cá động vật thực nghiệm, Khóa luận tốt nghiệp bác sỹ y khoa khóa 20082014, Đại học Y Hà Nội 143 De Young LM, Young JM, Ballaron SJ et al (1984) Intradermal injection of propionibacterium acnes.A model of inflammation relevant to acnes J Invest Dermatol, 83(5), 394-8 144 Litchfield Jr JT, Wilcoxon F (1949) A simplified method of evaluating dose-effect experiments Journal of pharmacology and experimental therapeutics, 96(2), 99-113 145 Fritsch M, Orfanos CE, Zouboulis CC ( 2001) Sebocytes are the key regulators of androgen homeostasis in human skin J.Invest Dermatol(116), 793-800 146 Bộ môn Mô Phôi, Trường Đại học Y Hà Nội (2013 ) Da phận phụ thuộc da, Nhà xuất Y học, 141-150 147 Bộ Y tế (2012) Thông tư hướng dẫn thử thuốc lâm sàng, 03/2012/TT-BYT 148 Nguyễn Thị Minh Hồng (2008) Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng đánh giá hiệu điều trị bệnh trứng cá thông thường vitamin A acid viên Da liễu Quốc Gia, Luận văn tốt nghiệp Bác Sỹ chuyên khoa cấp I, Đại học Y Hà Nội 149 Trường đại học Y Hà Nội (2006) Phương pháp nghiên cứu khoa học y học sức khỏe cộng đồng – dành cho học viên sau đại học, Nhà xuất Y học, Hà Nội 150 Phan Thị Hoa (2016) Đánh giá tác dụng điều trị trứng cá dịch chiết Ba bét lùn động vật thực nghiệm Tạp y học Việt Nam, 2, 122-127 151 Nguyễn Thị Hồng Nhung, Lê Ngọc Diệp (2014) Đặc điểm lâm sàng chất lượng sống bệnh nhân mụn trứng cá Bệnh viện Da liễu Thành phố Hồ Chí Minh Tạp chí Y Học TP Hồ Chí Minh, 18(1), 89-96 152 Duương Thị Lan (2009) Nghiên cứu ảnh hưởng bệnh trứng ca thông thường đến chất lượng sống người bệnh, Luận văn Thạc sỹ Y học, Học Viện Quân Y 153 Nguyễn Thị Ngọc Nga (2018) Đánh giá yếu tố liên quan nhận thức bệnh nhân tái phát bệnh trứng cá, Khóa luận tốt nghiệp bác sĩ y khoa, Trường Đại học Y Hà Nội 154 Đinh Thị Lê Thành (2016) Ảnh hưởng chế độ ăn uống thói quen sinh hoạt đến bệnh trứng cá thể thông thường, Tiến sĩ Y học, Da liễu, Đại học Y Hà Nội 155 Đồn Chí Cường, Nguyễn Khoa Ngun (2018) Nhận xét đặc điểm lâm sàng đánh giá hiệu điều trị bệnh trứng cá thể thông thường thuốc Hồng liên giải độc thang Tạp chí Y dược học quân sự, 43(1), 78-85 156 Đặng Lan Hương (2017) Đánh giá tác dụng thuốc Ôn ẩm kết hợp với thuốc bôi Retinoid điều trị trứng cá thông thường Luận văn thạc sĩ y học, Chuyên ngành Y học cổ truyền, Đại học Y Hà Nội 157 Y Kaymak, N Ilter, (2006) Effecacy of isotretinoin discount in treatment of medium and light acne British journal of dermatology 158 Layton A (2009) The use of isotretinoin in acne Dermatoendocrinology, 1(3), 162-169 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HIN NGHIÊN CứU ĐộC TíNH Và HIệU QUả CủA CốM TAN NGũ Vị TIÊU ĐộC ẩM GIA GIảM TRONG ĐIềU TRị BệNH TRứNG Cá THÔNG THƯờNG THể VừA LUN N TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ====== NGUYỄN THỊ HIỀN NGHI£N CøU §éC TíNH Và HIệU QUả CủA CốM TAN NGũ Vị TIÊU ĐộC ẩM GIA GIảM TRONG ĐIềU TRị BệNH TRứNG Cá THÔNG THƯờNG THể VừA Chuyờn ngnh : Da liu Mó số : 62720152 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: 1.PGS.TS Nguyễn Hữu Sáu TS Dương Minh Sơn HÀ NỘI – 2019 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Tiếng anh Tiếng việt ATCC American Type Culture Colection Ngân hàng chủng chuẩn Hoa Kỳ ALT Alanin-amino-transferase Test đo hàm lượng men Alanin tế bào gan sản xuất AST Aspartat-amino-transferase Test đo hàm lượng men Aspartat tế bào gan sản xuất APC Antigen presenting cell Tế bào trình diện kháng nguyên BN Bệnh nhân BTP Bán thành phẩm CN Cao nước CS Cộng DHT DihydroTestosteron Dạng chuyển hóa Testosteron DHEA Dihydroepiandrosterone Dạng chuyển hóa Testosteron ĐSĐQ Đảng sâm Đương quy IL-1α Interleukin-1α Là cytokine bề mặt tế bào GAGS Global Acne Grading System Hệ thống cho điểm phân độ toàn cầu KNH Kim ngân hoa Nhóm NC Nhóm Nghiên cứu Nhóm ĐC Nhóm Đối chứng NVTĐA Ngũ vị tiêu độc ẩm MBC Inimal Bactericidal Concentration Nồng độ thấp có tác dụng diệt khuẩn MIC Minimum Inhibitory Concentration Nồng độ ức chế tối thiểu Chữ viết tắt SHBG Tiếng anh Sexual Hormone Binding Globulin SQ S aureus Tiếng việt Globulin mang hormon sinh dục Đan sâm, Đương quy Staphylococcus aureus Tụ cầu vàng S.epidermidis Staphylococcus epidermidis Tụ cầu trắng P acnes Propionibacterium acnes Vi khuẩn trứng cá T Testosterone Hormon sinh dục nam TCTT Trứng cá thông thường T0 Thời điểm bắt đầu nghiên cứu T30 Thời điểm sau uống thuốc 30 ngày T60 Thời điểm sau uống thuốc 60 ngày TW Trung ương YHCT YHHĐ Y học cổ truyền Y học đại MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Trứng cá thông thường theo y học đại 1.1.1 Nguyên nhân gây bệnh trứng cá thông thường 1.1.2 Các yếu tố liên quan đến bệnh trứng cá 1.1.3 Chẩn đốn bệnh trứng cá thơng thường 10 1.1.4 Điều trị bệnh trứng cá thông thường 15 1.2 Bệnh trứng cá thông thường theo Y học cổ truyền 23 1.2.1 Cơ sở lý luận .23 1.2.2 Phân thể lâm sàng 26 1.2.3 Các phương pháp điều trị 26 1.3 Tổng quan thuốc Ngũ vị tiêu độc ẩm gia giảm 30 1.3.1 Nguồn gốc, xuất sứ 30 1.3.2 Thành phần dược liệu thuốc Ngũ vị tiêu độc ẩm gia giảm 31 Chương 2: CHẤT LIỆU-ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40 2.1 Nghiên cứu thực nghiệm .40 2.1.1 Chất liệu nghiên cứu 40 2.1.2 Đối tượng nghiên cứu 40 2.1.3 Phương tiện trang thiết bị nghiên cứu 41 2.1.4 Phương pháp nghiên cứu .41 2.2 Nghiên cứu lâm sàng 49 2.2.1 Chất liệu nghiên cứu 49 2.2.2 Đối tượng nghiên cứu 50 2.2.3 Phương pháp nghiên cứu .51 2.3 Đạo đức nghiên cứu 54 2.4 Kỹ thuật phân tích số liệu 55 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 56 3.1 Kết nghiên cứu thực nghiệm 56 3.1.1 Kết độc tính cấp 56 3.1.2 Kết độc tính bán trường diễn 57 3.1.3 Xác định tác dụng kháng khuẩn cốm tan Ngũ vị tiêu độc ẩm gia giảm .76 3.1.4 Tác dụng chống viêm cốm tan Ngũ vị tiêu độc ẩm gia giảm mơ hình phù tai chuột 78 3.1.5 Tác dụng cốm tan Ngũ vị tiêu độc ẩm gia giảm mơ hình trứng cá thực nghiệm 81 3.2 Kết nghiên cứu lâm sàng 85 3.2.1 Đặc điểm chung bệnh nhân nghiên cứu 85 3.2.2 Tác dụng điều trị 86 3.3 Tác dụng không mong muốn cốm tan Ngũ vị tiêu độc ẩm gia giảm bệnh nhân trứng cá thể thông thường thể vừa 90 Chương 4: BÀN LUẬN .92 4.1 Cơ sở lựa chọn thuốc nghiên cứu 92 4.1.1 Nguồn gốc, xuất sứ 92 4.2 Kết nghiên cứu thực nghiệm 97 4.2.1 Nghiên cứu độc tính cấp cốm tan Ngũ vị tiêu độc ẩm gia giảm theo đường uống chuột nhắt trắng .97 4.2.2 Nghiên cứu độc tính bán trường diễn cốm tan Ngũ vị tiêu độc ẩm gia giảm chuột cống trắng 98 4.2.3 Tác dụng kháng khuẩn cốm tan Ngũ vị tiêu độc ẩm gia giảm99 4.2.4 Tác dụng chống viêm cốm tan Ngũ vị tiêu độc ẩm gia giảm mơ hình phù tai chuột 99 4.2.5 Tác dụng cốm tan Ngũ vị tiêu độc ẩm gia giảm mơ hình trứng cá thực nghiệm 101 4.3 Kết nghiên cứu người 105 4.3.1 Đặc điểm chung bệnh nhân nghiên cứu 107 4.3.2 Đánh giá kết điều trị 107 4.3.3 Tác dụng khơng mong muốn q trình điều trị 112 KẾT LUẬN 114 KIẾN NGHỊ .116 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH Đà CÔNG BỐ 117 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1 Phân độ trứng cá theo Karen McCoy-2008 50 Bảng 2.2 Phân độ hiệu điều trị 53 Bảng 2.3 Chỉ tiêu theo dõi chứng trạng YHCT 53 Bảng 2.4 Chỉ số chất lượng sống bệnh Da liễu 54 Bảng 3.1 Kết nghiên cứu độc tính cấp theo liều cốm tan Ngũ vị tiêu độc ẩm gia giảm 56 Bảng 3.2 Ảnh hưởng cốm tan NVTĐA gia giảm đến thể trọng chuột 57 Bảng 3.3 Ảnh hưởng cốm tan NVTĐA gia giảm đến số lượng hồng cầu máu chuột 58 Bảng 3.4 Ảnh hưởng cốm tan NVTĐA gia giảm đến hàm lượng huyết sắc tố máu chuột 59 Bảng 3.5 Ảnh hưởng cốm tan NVTĐA gia giảm đến hematocrit máu chuột 60 Bảng 3.6 Ảnh hưởng cốm tan NVTĐA gia giảm đến thể tích trung bình hồng cầu máu chuột 61 Bảng 3.7 Ảnh hưởng cốm tan NVTĐA gia giảm đến số lượng bạch cầu máu chuột 62 Bảng 3.8 Ảnh hưởng cốm tan Ngũ vị tiêu độc ẩm gia giảm 63 đến công thức bạch cầu máu chuột 63 Bảng 3.9 Ảnh hưởng cốm tan NVTĐA gia giảm đến số lượng tiểu cầu máu chuột đến số lượng tiểu cầu máu chuột 64 Bảng 3.10 Ảnh hưởng cốm tan Ngũ vị tiêu độc ẩm gia giảm đến hoạt độ AST máu chuột 65 Bảng 3.11 Ảnh hưởng Cốm tan Ngũ vị tiêu độc ẩm gia giảm đến hoạt độ ALT máu chuột 66 Bảng 3.12 Ảnh hưởng Cốm tan Ngũ vị tiêu độc ẩm gia giảm đến nồng độ bilirubin toàn phần máu chuột 67 Bảng 3.13 Ảnh hưởng Cốm tan Ngũ vị tiêu độc ẩm gia giảm đến nồng độ albumin máu chuột .68 Bảng 3.14 Ảnh hưởng Cốm tan Ngũ vị tiêu độc ẩm gia giảm đến nồng độ cholesterol toàn phần máu chuột .69 Bảng 3.15 Ảnh hưởng Cốm tan Ngũ vị tiêu độc ẩm gia giảm đến nồng độ creatinin máu chuột 70 Bảng 3.16 Xác định tỷ lệ pha lỗng cốm tan NVTĐA gia giảm có khả ức chế phát triển vi khuẩn .76 Bảng 3.17 Tác dụng cốm tan Ngũ vị tiêu độc ẩm gia giảm lên trọng lượng tai chuột 78 Bảng 3.18 Tác dụng cốm Ngũ vị tiêu độc ẩm gia giảm lên độ dày tai chuột 79 Bảng 3.19 Tác dụng cốm tan Ngũ vị tiêu độc ẩm gia giảm lên trọng lượng tai chuột - mơ hình viêm bán cấp .80 Bảng 3.20 Sự thay độ dày tai chuột trung bình thời điểm 81 Bảng 3.21 Tác dụng cốm tan Ngũ vị tiêu độc ẩm gia giảm lên độ dày vành tai chuột trung bình 83 Bảng 3.22 Tác dụng cốm tan Ngũ vị tiêu độc ẩm gia giảm lên mức độ tổn thương mô bệnh học 84 Bảng 3.23 Đặc điểm chung bệnh nhân nghiên cứu thời điểm T0 85 Bảng 3.24 Số lượng tổn thương sau 30 ngày sau 60 ngày điều trị 86 Bảng 3.25 Đánh giá hiệu sau 30 60 ngày điều trị .87 Bảng 3.26 Mức chuyển độ tổn thương trứng cá theo Karen McCoy -2008 87 Bảng 3.27 Chỉ tiêu theo dõi chứng trạng YHCT 88 Bảng 3.28 Bảng đánh giá số chất lượng sống bệnh .89 Bảng 3.30 Tác dung không mong muốn lâm sàng 90 Bảng 3.31 Thay đổi số sinh hoá huyết học trước sau điều trị .91 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Chiều dày tai bên phải chuột – mơ hình viêm bán cấp 80 DANH MỤC ẢNH Ảnh 3.1 Hình thái vi thể gan chuột lơ chứng (chuột số 01) (HE x 400) 71 Ảnh 3.2 Hình thái vi thể gan chuột lô chứng (chuột số 02) (HE x 400) 72 Ảnh 3.3 Hình thái vi thể gan chuột lô trị (chuột số 02) (HE x 400) 72 Ảnh 3.4 Hình thái vi thể gan chuột lô trị (chuột số 19) (HE x 400) 73 Ảnh 3.5 Hình thái vi thể gan chuột lô trị (chuột số 22) (HE x 400) 73 Ảnh 3.6 Hình thái vi thể gan chuột lơ trị (chuột số 27) (HE x 400) 74 Ảnh 3.7 Hình thái vi thể thận chuột lơ chứng (chuột số 01) (HE x 400) .75 Ảnh 3.8 Hình thái vi thể thận chuột lô trị (chuột số 15) (HE x 400) 75 Ảnh 3.9 Hình thái vi thể thận chuột lô trị (chuột số 22) (HE x 400) 76 Ảnh 3.10 Khả ức chế phát triển vi khuẩn P.acnes, S aureus, S epidermidis 77 Ảnh 3.11 Hình đại thể ảnh mơ bệnh học vành tai chuột bình thường 82 Ảnh 3.12 Hình ảnh đại thể vành tai chuột sau ngày tiêm P acnes 82 Ảnh 3.13 Hình ảnh mơ bệnh học vành tai chuột gây mơ hình trứng cá (HE ×400) 82 ... độc tính cấp, bán trường diễn tác dụng điều trị bệnh trứng cá cốm tan Ngũ vị tiêu độc ẩm gia giảm thực nghiệm Đánh giá tác dụng cốm tan Ngũ vị tiêu độc ẩm gia giảm lâm sàng điều trị bệnh trứng cá. .. trứng cá bước đầu khả quan Qua chúng tơi tiến hành đề tài: Nghiên cứu độc tính hiệu cốm tan Ngũ vị tiêu độc ẩm gia giảm điều trị bệnh trứng cá thông thường thể vừa với mục tiêu sau: Nghiên cứu độc. .. cụ thể tác dụng chế thuốc lên bệnh trứng cá chưa rõ Cốm tan Ngũ vị tiêu độc ẩm gia giảm (NVTĐA gia giảm) phát triển từ thuốc cổ phương Ngũ vị tiêu độc ẩm Y tông kim giám yếu khuyết Bài thuốc Ngũ