Nghiên cứu độc tính và tác dụng điều trị loét hành tá tràng có helicobacter pylori của thuốc HPmax

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Loét dày, hành tá tràng bệnh phổ biến cộng đồng Việt Nam giới.Theo thống kê tỷ lệ mắc bệnh loét dày, hành tá tràng chiếm khoảng 10% dân số nhiều quốc gia Ở Việt Nam số chiếm khoảng 6-7% [1], [2], [3] Đặc điểm bệnh bệnh mạn tính, diễn biến có chu kỳ, xu hướng hay tái phát dễ gây biến chứng nguy hiểm chảy máu hay thủng, ung thư dày…Bệnh gặp lứa tuổi, thường kéo dài khiến người bệnh khó chịu, ảnh hưởng đến chất lượng sống công việc, làm giảm sút sức lao động toàn xã hội [4] Về chế bệnh sinh bệnh loét dày, hành tá tràng cho cân yếu tố gây loét yếu tố bảo vệ chống loét dày [1], [2], [5], [6], [7] Do nguyên tắc điều trị nội khoa nhằm làm giảm yếu tố gây loét tăng cường yếu tố bảo vệ Từ năm 1983 đến nay, người ta xác nhận diện vi khuẩn Helicobacter pylori (HP) bệnh viêm loét dày, hành tá tràng nhanh chóng nhiều nghiên cứu chứng minh HP thủ phạm gây loét dày, hành tá tràng [5], [8], [9], [10] Sự phát vi khuẩn HP mở phương thức điều trị có hiệu Đó làm HP - mục tiêu quan trọng điều trị bệnh Để diệt HP, y học đại thường sử dụng loại kháng sinh kết hợp với thuốc khác nhằm đem lại hiệu cao điều trị Tuy nhiên sau thời gian điều trị tượng kháng kháng sinh HP ngày tăng tất loại kháng sinh sử dụng phác đồ điều trị với tỷ lệ khác (59,8- 91,8% metronidazol, 30-38,5% clarithromycin, 23,7% amoxicilin, 9,2 31,1% tetracyclin) [11], [12], [13] Ngoài thuốc điều trị kết hợp khác có tác dụng khơng mong muốn giá thành đắt Do việc tiếp tục tìm kiếm thuốc mới, đặc biệt thuốc có nguồn gốc từ thảo dược có hiệu quả, an tồn, giá thành rẻ nhu cầu cần thiết, hướng nghiên cứu nhà khoa học quan tâm Theo y học cổ truyền (YHCT) loét dày, hành tá tràng thuộc phạm vi chứng “Vị quản thống” [14], [15], [16], [17] Nhiều thuốc, chế phẩm thuốc YHCT áp dụng điều trị mang lại kết khác Song hầu hết thuốc cổ truyền tập trung vào cải thiện triệu chứng lâm sàng điều trị viêm loét, tác dụng diệt HP chưa đề cập đến nhiều Chè dây, Khôi, Dạ cẩm, Bồ công anh ….là dược liệu dùng phổ biến dân gian theo kinh nghiệm cho kết cải thiện tốt triệu chứng lâm sàng Một số nghiên cứu độc lập loại thảo dược Chè dây, Dạ cẩm, Khơi tiến hành mơ hình thực nghiệm lâm sàng Kết cho thấy vị thuốc khơng độc, có tác dụng chống viêm giảm đau, giảm acid dịch vị chống loét với tỷ lệ khác Trong đặc biệt tác dụng diệt HP Chè dây minh chứng rõ ràng thực nghiệm lâm sàng số nghiên cứu gần Với mong muốn tăng cường tác dụng điều trị viêm loét dày, hành tá tràng khả diệt HP dược liệu thuốc nam nêu trên, nhà khoa học trường Đại học Dược Hà Nội nghiên cứu chế phẩm với kết hợp dược liệu Chè dây, Dạ cẩm, Khôi đặt tên HPmax Chế phẩm sản xuất dạng viên nang cứng Tuy nhiên, phối ngũ vị dược lỉệu chế phẩm HPmax liệu có đem lại kết mong muốn có bảo đảm tính an tồn cao điều trị hay không? Để trả lời câu hỏi đề tài “Nghiên cứu độc tính tác dụng điều trị loét hành tá tràng có Helicobacter pylori thuốc HPmax” tiến hành với mục tiêu: Nghiên cứu độc tính cấp độc tính bán trường diễn thuốc HPmax Nghiên cứu tác dụng diệt HP HPmax thực nghiệm Nghiên cứu tác dụng HPmax điều trị bệnh nhân loét hành tá tràng HP dương tính theo y học đại y học cổ truyền Nghiên cứu tác dụng không mong muốn thuốc HPmax CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 QUAN NIỆM Y HỌC HIỆN ĐẠI VỀ LOÉT DẠ DÀY , HÀNH TÁ TRÀNG 1.1.1 Sơ lược giải phẫu sinh lý, cấu trúc mô học tế bào học dày, tá tràng 1.1.1.1 Đặc điểm giải phẫu, sinh lý, cấu trúc mô học tế bào học tá tràng  Đặc điểm giải phẫu, sinh lý Tá tràng đoạn ngắn ống tiêu hoá, khúc đầu ruột non Như tên gọi nó, tá tràng dài khoảng 12 đốt ngón tay (25cm), khúc ngắn nhất, rộng cố định ruột non Đường kính tùy khúc đo từ 15- 17mm Tá tràng nằm sát thành bụng sau, trước cột sống, mạch máu lớn thận phải, phần mạc treo đại tràng ngang phần dưới, tồn nằm mức rốn Tá tràng có hình giống chữ C, ơm lấy đầu tụy chia làm phần hay khúc: phần hay khúc I tá tràng, phần xuống hay khúc II tá tràng, phần ngang hay khúc III tá tràng, phần lên hay khúc IV tá tràng, đoạn mở đầu nằm sau mơn vị với nhiều lớp vòng đóng mở theo phản xạ có hay khơng có thức ăn dày Phần hay khúc I tá tràng có độ dài khoảng cm, chếch lên sau sang phải, ngang mức đốt sống thắt lưng I 2/3 đầu di động môn vị phình to thành bóng tá tràng hay gọi “Hành tá tràng” Dạ dày tá tràng nằm vùng thượng vị, đặc điểm giải phẫu nên dày - tá tràng bị loét có triệu chứng lâm sàng đau vùng thượng vị Hệ thống tuần hoàn mao mạch tá tràng dày đặc nằm nông, lớp tế bào biểu mơ, viêm lt tá tràng dễ có biến chứng chảy máu Hệ thống thần kinh tá tràng dày đặc tập trung Đó phân nhánh dây thần kinh X, chúng tập trung phân bố dọc theo bờ cong nhỏ xuống tá tràng Hệ thần kinh quan trọng huy điều khiển hoạt động cảm giác, co bóp vận động tiết dày Hệ thần kinh bị rối loạn dẫn tới tình trạng bệnh lý cường thần kinh thực vật làm tăng tiết HCl - yếu tố gây viêm loét dày - tá tràng [18], [19], [20], [21], [22]  Cấu trúc mô học tế bào học tá tràng Đặc điểm mô học tá tràng lớp niêm mạc có nhiều sợi Biểu mơ niêm mạc tá tràng có đặc điểm biểu mơ trụ trơn, có loại tế bào, bao gồm: Các tế bào hấp thu Các tế bào hấp thu chiếm tỷ lệ nhiều Mặt tế bào có nhiều vi nhung mao dài, song song với gần nhau, kính hiển vi điện tử thấy mật độ chúng dày đặc Tế bào hình dài Các tế bào hình dài nằm xen tế bào hấp thu, chiếm tỷ lệ Trên mặt tế bào có số vi nhung mao ngắn, thưa thớt, phần cực chúng phình chứa giọt chất nhày, phần lớn hạt nhày thành phần bicarbonat Tế bào nội tiết Tế bào nội tiết chiếm tỷ lệ thấp, cực hẹp, mặt tự chúng vi nhung mao Đặc điểm bật loại tế bào hạt chế tiết nhất, sẫm màu, có hình dáng kích thước đa dạng, to nhỏ khác Như tá tràng khơng có diện tế bào chế tiết acid mà có tế bào tiết chất nhày, bicarbonat yếu tố bảo vệ chống loét Tuy nhiên, chịu ảnh hưởng acid clohydric từ dịch vị đổ xuống, ảnh hưởng dịch mật, dịch tuỵ có acid mật muối mật; tế bào nội tiết tá tràng tiết entero-gastrin, chất vào máu quay lại dày kích thích tế bào thành sản xuất HCl [18], [23], [24], [25], [26] Từ đặc điểm nêu trên, cho thấy bệnh loét tá tràng phụ thuộc nhiều vào độ pH dịch vị dày đổ xuống tá tràng 1.1.1.2 Đặc điểm giải phẫu, sinh lý, cấu trúc mô học tế bào học dày  Đặc điểm giải phẫu Dạ dày đoạn phình to ống tiêu hóa nằm thực quản tá tràng, nằm khoang hoành trái, mạc treo đại tràng ngang + Cấu tạo hình thể bên dày Thành dày chia thành lớp: Lớp mạc, lớp cơ, lớp niêm mạc, lớp niêm mạc [18], [19], [21], [22]  Cấu tạo mô học tế bào học niêm mạc dày Dịch vị tuyến dày tiết phủ mặt dày lớp chất nhày dày tới 1mm, lớp niêm mạc dày 1mm, với lớp tế bào biểu mô lợp Dưới biểu mô tế bào tiết dày Các tế bào tiết tập hợp để tạo cấu trúc tuyến (như thân vị) nằm rải rác, dày đặc thưa thớt (như hang vị thân vị) [23], [24], [25] Tuyến thân vị: Mỗi ống tuyến thân vị có loại tế bào chủ yếu sau: - Tế bào nhày (mucous cell) tiết chất nhày có tính kiềm Có tác dụng bơi trơn, che phủ bảo vệ niêm mạc khỏi tác động acid - Tế bào thành hay tế bào viền, tế bào sinh acid (parietal cell) tiết HCl yếu tố nội Vai trò acid diệt khuẩn, hoạt hoá pepsinogen tạo pH tối ưu (1,8- 3,5) cho pepsin hoạt động - Tế bào (chief cell) tiết pepsinogen - tiền thân pepsin có tác dụng tiêu hố protein Do tế bào có tên “tế bào tiêu” - Tế bào gốc (stem cell) có khả phân bào mạnh, biệt hoá tạo thành loại tế bào tuyến - Tế bào ECL (Entero Chromaffin Like) tiết histamin Histamin có tác dụng kích thích tế bào thành tiết acid làm co trơn dày - Tế bào D (delta cell), có vai trò kìm hãm tiết acid nồng độ acid dày đủ hay cao Tuyến hang vị Niêm mạc vùng hang vị có diện tích hẹp thân vị, vi thể có nếp gấp nhỏ sâu so với thân vị làm tăng diện tích bề mặt lên hàng chục lần - Tế bào nhày (mucous cell): Phủ bề mặt niêm mạc tiết chất nhày vùng thân vị (ngoại tiết) Các tế bào khác vùi niêm mạc tiếp xúc tối thiểu với khoang dày, gồm có: - Tế bào G (G cell) tiết gastrin vào máu Tác dụng gastrin kích thích tế bào thành tiết acid - Tế bào D (delta cell): Như nêu tế bào kìm hãm tiết acid nồng độ acid dày đủ hay cao -Tế bào ruột bắt màu Ec: té bào tiết serotonin - Tế bào A: tế bào tiết glucagon  Sinh lý dày: Dạ dày gồm có chức sinh lý sau: Chức vận động, chức tiêu hóa chức tiết Trung bình ngày dày tiết: 1-1,5 lít dịch vị, enzym (pepsinogen pepsin), glycoprotein, yếu tố nội acid Sự tiết dịch vị chịu ảnh hưởng yếu tố: Tác động thần kinh phế vị yếu tố thể dịch Sự tiết dịch vị qua giai đoạn: - Giai đoạn vỏ não: Vai trò thần kinh thể dịch - Giai đoạn dày: Dạ dày bị kích thích thức ăn, căng vùng thân hang vị Hoặc dày bị ức chế, H+ kìm hãm giải phóng gastrin - Giai đoạn ruột: Giãn tá tràng gây tăng tiết [1], [23], [25] 1.1.2 Nguyên nhân chế bệnh sinh loét dày, hành tá tràng Loét dày, hành tá tràng bệnh phổ biến có nước giới Bệnh có đặc điểm mạn tính hay tái phát Loét dày, hành tá tràng định nghĩa “thương tổn lớp niêm mạc, xuyên qua lớp niêm xuống đến lớp cơ” [2], [27] Nhiều giả thuyết nguyên nhân, bệnh sinh bệnh loét dày, hành tá tràng đề cập đến, như: Thuyết rối loạn thần kinh thực vật G Berrgaman (1913); thuyết vỏ não nội tạng K.M Bukov I.T Kursin (1952); thuyết "stress" H Selye (1953); thuyết acid, khơng có acid không loét Schwartz năm 1910, “loét hậu vượt trội mức tác nhân ăn mòn dịch vị so với khả bảo vệ niêm mạc” [1], [2], [28] Các quan sát từ thực nghiệm, lâm sàng điều trị, phủ nhận ý kiến Từ năm 1980, thuyết chi phối phương pháp điều trị nội khoa [4] Trong thập kỷ kỷ XX người ta đề cập nhiều đến vai trò yếu tố thần kinh yếu tố thể dịch Đến năm 1983 nhà khoa học phát dày, tá tràng có loại trực khuẩn hình cong tên Helicobacter pylori chứng minh nguyên nhân gây loét dày, hành tá tràng Các thuyết đưa để giải thích chế hình thành ổ lt, khơng có chế cho bệnh loét Quan điểm cho xem bệnh dày, hành tá tràng có nhiều chế nhiều nguyên nhân gây cần phải tiếp tục nghiên cứu thêm - Vai trò acid clohydric (HCl) - pepsin: Đối với tiêu hóa acid clohydric cần thiết cho tiêu hóa tác nhân gây bệnh loét dày tá tràng Pepsin có chức tiêu protein thức ăn, có mặt trái ăn mòn lớp màng nhày phủ bề mặt niêm mạc Cơ sở việc tạo ổ loét niêm mạc dày, hành tá tràng q trình phá huỷ mơ dịch dày có độ acid cao hoạt tính phân giải protein dinh dưỡng chỗ bị rối loạn, thời gian dài nhiều tác giả cho “Khơng có acid khơng lt” Tuy nhiên, khơng phải tăng tiết HCl có lt, có khoảng 1/3 bệnh nhân bị loét dày, hành tá tràng, không thấy tăng HCl [1], [2], [22], [23], [24] - Vai trò Helicobacter pylori Năm 1983 Marshall Warren nuôi cấy thành công chứng minh vai trò gây bệnh vi khuẩn sống niêm mạc dày gọi Helicobacter pylori Helicobacter pylori (HP) trực khuẩn hình cong có kích thước từ 0,4 x micron, có từ 4-6 roi mảnh đầu Nhờ có cấu trúc xoắn roi này, Helicobacter pylori có khả di chuyển luồn sâu xuống lớp nhầy bề mặt niêm mạc dày Helicobacter pylori tiết enzym: Catalase, oxydase, urease, phosphatase - kiềm, glutamin transferase, lipase, protease…Trong enzym nói đáng ý urease Trong dày, Helicobacter pylori sản sinh môi trường acid lượng urease lớn, có Helicobacter pylori sống môi trường acid mạnh dày (pH = 1-2) Sự diện enzym đồng nghĩa với có mặt Helicobacter pylori [29], [30], [31] HelicobacterPylori hình cầu HelicobacterPylori hình cong Hình 1.1 Hình ảnh Helicobacter Pylori (HE x 1000) [5] Enzym urease phân huỷ urea dày thành amoniac acid cacbonic, giúp cho Helicobacter pylori xâm nhập vào niêm mạc dày bảo vệ Helicobacter pylori khỏi bị ảnh hưởng acid dịch vị [32], [33] Các enzym tiêu huỷ protein (catalase, protease, phospholiphase…) có vai trò bệnh sinh [34], đặc biệt protein gọi “độc tố tế bào gây hốc” (vacuolating cytotoxin, viết tắt VaC) gây không bào tế bào biểu mô niêm mạc Gen liên quan với chất protein độc gọi VaC-A Một protein khác sản phẩm “gen A liên kết với độc tố tế bào” (Cytotoxin associated gen A, viết tắt Cag-A) có vai trò lớn bệnh sinh Tất yếu tố gây tổn thương niêm mạc qua phản ứng viêm chỗ với lôi kéo bạch cầu đơn nhân, bạch cầu đa nhân trung tính, đại thực bào lympho bào [35], đáp ứng lympho bào nhằm trì đáp ứng viêm chỗ quan trọng Bên cạnh trình viêm, đáp ứng niêm mạc dày với yếu tố có khả gây bệnh giải phóng cytokin khác [36] như: Interleukin-I (IL-I, IL-6, IL-8, yếu tố hoại tử u (TNF-α) góp phần tăng phản ứng viêm, làm cho trình viêm nhiễm nặng lên: tế bào biểu mơ phù nề, hoại tử bong tróc, tiếp đến tác động acid pepsin gây trợt tạo thành ổ loét Hiện nay, Helicobacter pylori coi nguyên nhân quan trọng gây viêm dày (VDD), loét dày (LDD) 10 ung thư dày (UTDD) 37 Bằng chứng tỷ lệ nhiễm Helicobacter pylori cao, khoảng 90% - 100% loét hành tá tràng (LHTT) [38], [39] khoảng 70% - 90% LDD [40], 80% - 90% VDD 60% 70% UTDD [41], [42] Mối liên quan nhiễm Helicobacter pylori loét hành tá tràng dựa sở viêm dày Viêm hang vị Helicobacter pylori có vai trò quan trọng lt hành tá tràng [43] Theo Malfertheiner [44], bệnh nhân viêm dày mạn tính hoạt động nhiễm Helicobacter pylori có nguy loét tá tràng cao gấp 15 lần so với người không bị nhiễm cao gấp 50 lần trường hợp nhiễm Helicobacter pylori tá tràng Helicobacter pylori gây nên viêm hang vị, viêm dày mạn tính hoạt động dẫn đến thay đổi chế tiết acid, hậu lệch lạc tính cân định nội mơi somatostatin, gastrin acid, tạo điều kiện thuận lợi gây loét hành tá tràng [32], [39], [43] Trong điều trị loét dày, hành tá tràng, diệt Helicobacter pylori tỷ lệ liền sẹo cao, thời gian liền sẹo nhanh, tái phát ngược lại [37], [39], [45], [46] Nguyên nhân cân sinh lý dày tá tràng liên quan đến loét: Bệnh loét dày, hành tá tràng kết cân bên hệ thống sinh loét acid-pepsin (Yếu tố gây loét) bên hệ thống bảo vệ niêm mạc (yếu tố bảo vệ) bao gồm: chất nhầy, bicarbonat, tế bào biểu mô prostaglandins [1], [2], [47], [48] Ở bệnh nhân loét hành tá tràng có gia tăng tuyệt đối hay tương đối chế tiết acid dày, ngược lại loét dày suy yếu sức đề kháng niêm mạc quan trọng [47] Trong hệ thống sinh loét dày, hành tá tràng, acid-pepsin có vai trò of herbal medicines, Working group on the safety and efficacy of herbal medicines, pp 36-40 121 Viện Dược liệu (2006), Phương pháp nghiên cứu tác dụng dược lý thuốc từ thảo dược, Nhà xuất Khoa học kỹ thuật, tr 163-170 122 Germano MP., Sanogo R., Guglielmo M et al (1998) Effects of Pleteopsis suberosa extracts on experimental gastric ulcers and Helicobacter pylori growth, J Ethnol 59(3), pp 167-172 123 Phạm Thị Lan Hương (2001) Đánh giá tác dụng điều trị loét tá tràng có Helicobacter pylori dương tính hai phác đồ: Omeprazole + Amoxycillin + Metronidazole Omeprazole + Amoxycillin + Metronidazole + Colloidal Bismuth subcitrate Luận văn Bác sỹ chuyên khoa cấp II Đại học Y Hà nội 124 Nguyễn Thế Khánh, Phạm Tử Dương (2001), Xét nghiệm sử dụng lâm sàng Nhà xuất Y học 125 Isenberg JI, Kenneth RQ, Laine K, et al (1995) Acid peptic disorder Texbook of Gastroenterology 1995; 1347-1412 126 Lê Văn Nho (2012) Nghiên cứu lâm sàng, nội soi, mô bệnh học, gen cagA, vacA hiệu phác đồ Esomeprazole + AmoxicillinClarithromycin bệnh nhân loét hành tá tràng có Helicobacter pylori (+) Luận án Tiến sỹ Y học – Trường Đại học Y Dược Huế 127 Tạ Long (1992) Tình hình loét dày tá tràng số đơn vị Quân đội Miền Bắc Đánh giá tác dụng viên Almaca điều trị nội khoa bênh loét Luận án Tiến sỹ Y học 128 Dương Hùng Anh (2004) Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi mơ bệnh học bệnh nhân loét hành tá tràng có hút thuốc Luận án Thạc sỹ Y học Học viện Quân Y 129 Vũ Thị Lừu (2011) Nghiên cứu hiệu phác đồ EAL EAM điều trị lt hành tá tràng có Helicobacter pylori dương tính bệnh viện E Luận văn chuyên khoa cấp II- Học viện Quân Y 130 Lai KC, Lau CS (2003) Effect of treatment of Helicobacter pylori on prevention of gastroduodenal ulcers in patients long-term NSAIDs: A double-controlled trial Aliment Pharmacol Ther ; 17; 799-805 131 Chan FK, Leung WK (2002) Peptic ulcer disease Lancet ; 360; 933 132 Phan Quốc Hoàn (2002) Nghiên cứu tình trạng nhiễm số đặc điểm sinh học Helicobacter pylori bệnh nhân loét hành tá tràng trước sau điều trị nội khoa Luận án Tiến sỹ Y học - Học viện Quân Y 133 Nguyễn Thị Bích Đào (2000) Nghiên cứu hiệu điều trị bệnh loét hành tá tràng có Helicobacter pylori hai phác đồ LAD OAD Luận án Tiến sỹ Y học 134 Nguyễn Thị Xuyên (2001) Nghiên cứu điều trị loét hành tá tràng HP (+) hai cơng thức LAM RAM có tính đến ảnh hưởng nghiện thuốc Luận án Tiến sỹ Y học – Đại học Y Hà Nội 135 Bhatt D, Fox K, Hacke W, et al (2006), Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events N Engl J Med; 354:1706-1717 136 Nguyễn Duy Thắng, Tạ Long, Nguyễn Quang Chung cs (1999) Tổn thương niêm mạc dày tá tràng sau dùng thuốc kháng viêm không Steroid (NSAID) Nội khoa ; 3; 39-44 137 Garcia Rodriguez LA, Hernandez-Diaz S (2001) Relative risk of upper gastrointestinal complications among users of acetaminophen and nonsteroidal anti-inflammatory drugs Epidemiology ; 12:570-576 138 Choung RS, Talley NJ (2008) Epidemiology and clinical presentation of stress-related peptic damage and chronic peptic ulcer Curr Mol Med; (4), 253-257 139 Longo DL, Fauci AS (2010) Peptic ulcer disease Harrison’s Gastroenterology and Hepatology; Chaper 14 in 125-151 140 Friedman LS, Peterson WL (1998) Peptic ulcer and related disoders Harrison’s principles of Internal Medicine; 14th Edition McGraw-Hill 141 Gramham DY (1987) Peptic diseases of stomach and duodenum Gastroenterological Endoscopy 1987; 436-450 142 Rosenstock S, Jorgensen T, Bonnevie O, et al (2003) Risk factors for peptic ulcer disease: A population based prospective cohort study comprising 2416 Danish adults Gut ; 52:186-193 143 Tytgat NJ (1996) Helicobacter pylori – The critical factors in disease of stomach The Stomach Congress, Kuala Lampur; 13-26 144 Olbe L, Fandriks L, Hamlet A, et al (2000) Mechanisms involved in helicobacter pylori induced duodenal ulcer disease: An overview World J Gastroenterol, (5), 619-623 145 Olbe L (2000) Conceivable mechanisms by which helicobacter pylori provkes duodenal ulcer disease Balliere’s Clinical Gastroenterology ; 14 (1), 624-628 146 Van Doorn LJ (2000) The efficacy of laboratory diagnosis of helicobacter pylori infection in gastric biopsy specimens in related to bacterial density and vacA, cagA, iceA genotypes Journal of clinical Microbiology; 13-17 147 Nguyễn Thị Hà Thanh, Trần Văn Huy (2010) Đặc điểm nội soi, tỷ lệ nhiễm Helicobacter pylori tổn thương dị sản ruột bệnh nhân loét dày Tạp chí khoa học Tiêu hóa Việt Nam 2010; tập V, số 19, 1259-1264 148 Nguyễn Ngọc Chức, Nguyễn Khánh Trạch (2000) Nghiên cứu mối liên quan tỷ lệ viêm dày, viêm hành tá tràng mạn nhiễm HP bệnh nhân loét hành tá tràng, Tạp chí nội khoa ; số 1, 48-52 149 Trần Văn Hợp, Tạ Long, Bùi Văn Lạc, Hà Văn Mạo (1992) Helicobacter pylori viêm loét dày tá tràng (nghiên cứu mô bệnh học Tạp chí nội khoa ; 1; 16-19 150 Tạ Long, Trịnh Tuấn Dũng, Bùi Xuân Trường (2010) Nhiễm khuẩn Helicobacter pylori, loét dày tá tràng ung thư dày Việt Nam Tạp chí khoa học Tiêu hóa Việt Nam Tập V, số 20; 1317-1334 151 Nguyễn Thị Tân (2002) Nghiên cứu hiệu điều trị loét hành tá tràng Helicobacter pylori dương tính hai cơng thức thuốc giảm tiết dịch vị có khơng phối hợp kháng sinh Luận án Tiến sỹ Y học – Đại học Y Hà Nội 152 Sugimoto M, Yamaoka Y (2009) Virulence factor genotype of helicobacter pylori effect cure rates of eradication therapy Arch Immunol Ther Exp 2010; 57; 45-56 153 Lai YC, Wang TH, Huang SH, et al (2003) Density of Helicobacter pylori may affect the efficacy of eradication therapy and ulcer healing in patients with active duodenal ulcers World J Gastroenterol ; (7); 1537-154 154 Lengsfeld C Titgemeyer F., Faller G., Hensel A (2004), Glycosylated co Mpounds from okra inhibit adhesion of Helicobacter pylori to human gastric mucosa, J Agric Food Sci., 52, pp 1495- 1503 BỘ CÔNG AN BỆNH VIỆN Y HỌC CỔ TRUYỀN BÁO CÁO TỔNG KẾT ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CẤP BỘ Nghiªn cøu độc tính tác dụng điều trị loét hành tá trµng cã Helicobacter pylori cđa thc HPmax MÃ SỐ: BH – 2011 – YHCT – 13 Thủ trưởng quan chủ quản Thủ trưởng quan chủ trì Chủ nhiệm đề tài Hà Nội - 2014 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ALT Alanin amino transferase AST Aspartat amino transferase BN Bệnh nhân BTM Bismusth + tetracylin + metronidazol BTMO Bismusth + tetracylin + metronidazol + omeprazol Cag-A Cytotoxin assciated gen A DDTT Dạ dày tá tràng FAM Famotidin + amoxicilin + metronidazol GMP Good Manufacturing Pratice ( thực hành sản xuất tốt) HCl Acid clohydric HP Helicobacter pylori HP (+) Nhiễm Helicobacter pylori mức độ nhẹ HP (++) Nhiễm Helicobacter pylori mức độ vừa HP (+++) Nhiễm Helicobacter pylori mức độ nặng HST Huyết sắc tố HTT Hành tá tràng IL Interleukin LAD Lansoprazol + amoxicilin + dimixen LAM Losec + amoxycillin + metronidazol LDD Loét dày LHTT Loét hành tá tràng LTT Loét tá tràng MBH Mô bệnh học NSAIDs Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (Thuốc kháng viêm không-steroid) OAC Omeprazol- amoxycilin- clarithromycin OAD Omeprazol + amoxicilin + dimixen OAM Omeprazol + amoxicilin + metronidazol PPI Proton pump inhibitors (ức chế bơm Proton) RAM Ranitidin + amoxycilin + metronidazol TD Theo dõi Tế bào D Delta cell Tế bào ECL Entero chromafin like Tế bào G G cell TV Thượng vị UTDD Ung thư dày VaC Vacuolating cytotoxin (độc tố tế bào gây hốc) VDD Viêm dày WHO World Heath Organization (Tổ chức Y tế giới) YHCT Y học cổ truyền YHHĐ Y học đại MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 QUAN NIỆM Y HỌC HIỆN ĐẠI VỀ LOÉT DẠ DÀY , HÀNH TÁ TRÀNG 1.1.1 Sơ lược giải phẫu sinh lý, cấu trúc mô học tế bào học dày, tá tràng .3 1.1.2 Nguyên nhân chế bệnh sinh loét dày, hành tá tràng 1.1.3 Chẩn đoán .12 1.1.4 Phương pháp điều trị loét dày, hành tá tràng 13 1.2 QUAN NIỆM Y HỌC CỔ TRUYỀN VỀ CHỨNG VỊ QUẢN THỐNG .18 1.2.1 Một số đặc điểm sinh lý, bệnh lý tỳ vị theo YHCT 19 1.2.2 Nguyên nhân, chế bệnh sinh chứng vị quản thống: 20 1.2.3 Biện chứng luận trị chứng vị quản thống .21 1.2.4 Nguyên tắc điều trị .22 1.2.5 Phân thể điều trị 22 1.3 CÁC NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ DIỆT HP VÀ LOÉT DẠ DÀY, HÀNH TÁ TRÀNG BẰNG THUỐC YHCT 23 1.3.1 Các nghiên cứu ức chế diệt HP thực nghiệm 23 1.3.2 Một số nghiên cứu mối tương quan HP chứng vị quản thống 25 1.3.3 Các nghiên cứu điều trị bệnh loét dày, hành tá tràng thuốc YHCT lâm sàng 26 1.4 TỔNG QUAN CHẾ PHẨM NGHIÊN CỨU HPmax .30 1.4.1 Xuất sứ công thức chế phẩm HPmax 30 1.4.2 Mô tả vị thuốc thành phần HPmax 31 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .36 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .36 2.1.1 Nghiên cứu thực nghiệm .36 2.1.2 Nghiên cứu lâm sàng .36 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38 2.2.1 Nghiên cứu thực nghiệm .38 2.2.2 Nghiên cứu lâm sàng .41 2.3 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU 47 2.4 VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 48 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 49 3.1 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TRÊN THỰC NGHIỆM .49 3.1.1 Kết thử độc tính cấp viên nang cứng HPmax 49 3.1.2 Kết nghiên cứu độc tính bán trường diễn 49 3.1.3 Tác dụng diệt HP HPmax in vitro 65 3.2 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TRÊN LÂM SÀNG 66 3.2.1 Một số đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu .66 3.2.2 Kết sau tuần điều trị 74 3.2.3 Kết điều trị theo y học cổ truyền 80 3.2.4 Tác dụng không mong muốn thuốc lâm sàng 87 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 88 4.1 TÍNH AN TỒN CỦA CHẾ PHẨM HPmax 88 4.1.1 Độc tính cấp 88 4.1.2 Độc tính bán trường diễn 90 4.1.3 Nghiên cứu ảnh hưởng HPmax đến số số huyết học sinh hóa nhóm bệnh nhân nghiên cứu 92 4.1.4 Tác dụng không mong muốn HPmax lâm sàng 93 4.2 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU .93 4.2.1 Đặc điểm tuổi 93 4.2.2 Đặc điểm giới 95 4.2.3 Phân bố thời gian mắc bệnh yếu tố nguy gây loét 96 4.2.4 Triệu chứng lâm sàng nhóm bệnh nhân 99 4.2.5 Đặc điểm nội soi nhóm bệnh nhân 100 4.2.6 Mức độ nhiễm Helicobacter pylori nhóm bệnh nhân nghiên cứu 102 4.2.7 Mức độ tổn thương mô bệnh học nhóm nghiên cứu .103 4.3 TÁC DỤNG CỦA CHẾ PHẨM HPmax 105 4.3.1 Tác dụng chống viêm 105 4.3.2 Tác dụng giảm đau .107 4.3.3 Tác dụng diệt HP 112 4.3.4 Tác dụng chống loét liền sẹo ổ loét HTT chế phẩm HPmax 115 4.5 KẾT QUẢ THEO Y HỌC CỔ TRUYỀN .120 KẾT LUẬN .123 KIẾN NGHỊ .125 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán theo thể y học cổ truyền 37 Bảng 3.1 Ảnh hưởng HPmax đến thể trọng thỏ 50 Bảng 3.2 Ảnh hưởng HPmax đến số lượng hồng cầu máu thỏ 51 Bảng 3.3 Ảnh hưởng HPmax đến hàm lượng HST máu thỏ 52 Bảng 3.4 Ảnh hưởng HPmax đến tỷ lệ hematocrit máu thỏ 53 Bảng 3.5 Ảnh hưởng HPmax đến thể tích trung bình hồng cầu máu thỏ 54 Bảng 3.6 Ảnh hưởng HPmax đến số lượng bạch cầu máu thỏ 55 Bảng 3.7 Ảnh hưởng HPmax đến công thức bạch cầu .56 Bảng 3.8 Ảnh hưởng HPmax đến số lượng tiểu cầu máu thỏ 57 Bảng 3.9 Ảnh hưởng HPmax đến hoạt độ AST máu thỏ 58 Bảng 3.10 Ảnh hưởng HPmax đến hoạt độ ALT máu thỏ 59 Bảng 3.11 Ảnh hưởng HPmax đến nồng độ bilirubin máu thỏ 60 Bảng 3.12 Ảnh hưởng HPmax đến nồngđộ Albumin máu thỏ 61 Bảng 3.13 Ảnh hưởng HPmax đến nồng độ Cholesterol 62trong máu thỏ 62 Bảng 3.14 Ảnh hưởng HPmax đến nồng độ Creatinin máu thỏ 63 Bảng 3.15 Tác dụng diệt HP HPmax in vitro 65 Bảng 3.16 Phân bố tuổi nhóm bệnh nhân nghiên cứu 66 Bảng 3.17 Phân bố giới nhóm bệnh nhân nghiên cứu 67 Bảng 3.18 Phân bố nghề nghiệp nhóm bệnh nhân nghiên cứu 67 Bảng 3.19 Các yếu tố nguy gây loét HTT nhóm nghiên cứu 68 Bảng 3.20 Triệu chứng lâm sàng nhóm bệnh nhân nghiên cứu .69 Bảng 3.21 Đặc điểm nội soi nhóm bệnh nhân nghiên cứu 70 Bảng 3.22 Mức độ viêm niêm mạc hang vị trước điều trị 72 Bảng 3.23 Tình trạng viêm teo niêm mạc hang vị trước điều trị 72 Bảng 3.24 Mức độ dị sản ruột loạn sản trước điều trị 73 Bảng 3.25 Kết cải thiện triệu chứng đau nhóm 74 Bảng 3.26 Kết cải thiện triệu chứng ợ hơi, ợ chua hai nhóm bệnh nhân nghiên cứu 75 Bảng 3.27 Phân loại kết diệt HP hai nhóm nghiên cứu 76 Bảng 3.28 Kết giảm viêm dày nhóm BN sau tuần điều trị 77 Bảng 3.29 Kết giảm viêm teo niêm mạc hang vị trước sau điều trị 78 Bảng 3.30 Kết giảm mức độ dị sản loạn sản trước sau điều trị 78 Bảng 3.31 Kết liền sẹo ổ loét sau tuần điều trị 79 Bảng 3.32 Kết cải thiện triệu chứng đau nhóm theo phân loại thể bệnh Y học cổ truyền 80 Bảng 3.33 Kết cải thiện triệu chứng ợ hơi, ợ chua theo phân loại thể Y học cổ truyền nhóm dùng HPmax 82 Bảng 3.34 Tỷ lệ diệt HP theo thể bệnh y học cổ truyền nhóm HPmax 82 Bảng 3.35 Phân loại kết liền sẹo theo phân thể YHCT nhóm HPmax 84 Bảng 3.36 So sánh giá trị trung bình hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu tỷ lệ hemogolobin trước sau điều trị 85 Bảng 3.37 So sánh giá trị trung bình ure, creatinin, ALT, AST trước sau điều trị 86 Bảng 3.38 Tác dụng khơng mong muốn q trình điều trị nhóm bệnh nhân 87 Bảng 4.1 Hiệu giảm đau phác đồ khác 110 Bảng 4.2 Hiệu diệt HP số phác đồ điều trị loét HTT .113 Bảng 4.3 Hiệu liền sẹo ổ loét HTT phác đồ khác .118 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Phân bố thời gian mắc bệnh nhóm bệnh nhân nghiên cứu 68 Biểu đồ 3.2 Mức độ nhiễm HP nhóm bệnh nhân 71 Biểu đồ 3.3 Kết theo phân thể YHCT nhóm bệnh nhân nghiên cứu 73 Biểu đồ 3.4 Phân loại kết cắt đau hai nhóm nghiên cứu 75 Biểu đồ 3.5 Kết diệt HP sau tuần điều trị nhóm BN nghiên cứu 76 Biểu đồ 3.6 Phân loại kết liền sẹo hai nhóm nghiên cứu 80 Biểu đồ 3.7 Phân loại kết cắt đau theo thể bệnh YHCT nhóm HPmax 81 Biểu đồ 3.8 Phân loại kết diệt HP theo phân thể YHCT nhóm HPmax 83 Biểu đồ 3.9 Kết điều trị ổ loét theo thể YHCT nhóm dùng HPmax 84 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Hình ảnh Helicobacter Pylori .9 Hình 1.2 Cây chè dây 31 Hình 1.3 Cây Khơi 32 Hình 1.4 Cây Dạ cẩm 34 Hình 2.1 Các thiết bị nội soi tiêu hóa 42 Hình 2.2 Hình ảnh mẫu xét nghiệm CLO test 44 DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 2.1 Quy trình nghiên cứu lâm sàng 46 ... tiêu: Nghiên cứu độc tính cấp độc tính bán trường diễn thuốc HPmax Nghiên cứu tác dụng diệt HP HPmax thực nghiệm Nghiên cứu tác dụng HPmax điều trị bệnh nhân loét hành tá tràng HP dương tính theo... gây tác dụng khơng mong muốn Trên sở đó, Chè dây nghiên cứu tiếp tục [93] Vũ Nam cộng nghiên cứu tác dụng Chè điều trị loét hành tá tràng, kết cho thấy Chè dây có tác dụng cắt đau loét hành tá tràng. .. mong muốn có bảo đảm tính an tồn cao điều trị hay không? Để trả lời câu hỏi đề tài Nghiên cứu độc tính tác dụng điều trị loét hành tá tràng có Helicobacter pylori thuốc HPmax tiến hành với mục