NGHIÊN cứu độc TÍNH và tác DỤNG điều TRỊ tại CHỖ của CH 1701 TRÊN mô HÌNH gây BỎNG NHIỆT THỰC NGHIỆM

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI VI THỊ MY NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH VÀ TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ TẠI CHỖ CỦA CH 1701 TRÊN MƠ HÌNH GÂY BỎNG NHIỆT THỰC NGHIỆM ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI VI THỊ MY NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH VÀ TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ TẠI CHỖ CỦA CH 1701 TRÊN MƠ HÌNH GÂY BỎNG NHIỆT THỰC NGHIỆM Chuyên ngành: Dược lý Mã số: 60720120 ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS NGUYỄN THANH TÙNG PGS.TS NGUYỄN TRẦN THỊ GIÁNG HƯƠNG HÀ NỘI - 2017 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT CFU : colony forming unit (đơn vị hình thành khuẩn lạc) E.coli : Escherichia coli HE : Hematoxylin eosin K.pneumoniae : Klebsiela pneumoniae P.aeruginosa : Pseudomonas aeruginosa (trực khuẩn mủ xanh) S.aureus : Staphylococus aureus (tụ cầu vàng) TNF-a : tumor necrosis factor alpha (yếu tố hoại tử u alpha) MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ Bỏng chấn thương thường gặp sống ngày Bỏng xảy riêng lẻ trở thành thảm họa lớn.Bỏng nhiều nguyên nhân gây bỏng nhiệt, bỏng điện, bỏng hóa chất hay phóng xạ… Trong đó, bỏng nhiệt hay gặp chiếm tới 84-94 % trường hợp bỏng [1] Tùy mức độ bỏng mà ảnh hưởng tới bệnh nhân khác nhau.Nói chung, bệnh nhân bỏng phải điều trị dài ngày, tốn Nếu điều trị khơng tốt để lại di chứng lâu dài cho người bệnh làm ảnh hưởng đến thẩm mỹ, khả lao động, sinh hoạt, chí gây tử vong cho người bệnh Hiện có nhiều loại thuốc để điều trị chỗ vết thương bỏng sản xuất nước nhập từ nước ngoài.Nhiều chất kháng khuẩn, kháng sinh sử dụng phổ biến điều trị chỗ vết thương bỏng kem sulfadiazine-bạc 1% [2], [3], [4] Cá thuốc tây y có tác dụng tương đối tốt giá thành tương đối cao.Chính vậy, thuốc có thành phần từ thảo dược nghiên cứu sử dụng hiệu tốt giảm chi phí điều trị.Ở nước, số thuốc y học cổ truyền nghiên cứu cho kết tốt điều trị bỏng nghệ, cao mỡ Maduxin từ sến, mật ong; Chitosan (dẫn xuất kitin có lồi giáp xác tơm, cua)…[5], [6], [7], [8] CH1701 có hai thành phần dược chất curcumin rutin Curcumin hoạt chất có nhiều nghệ vàng rutin hoạt chất chiết xuất từ hoa hòe Curcumin chứng minh có tác dụng kháng khuẩn nhanh liền sẹo thực nghiệm [9] Rutin loại vitamin P, thuộc nhóm flavonoid, có tác dụng chống oxi hóa, chống viêm tăng sức bền thành mạch [10].Trên sở đó, chúng tơi tiến hành đề tài “Nghiên cứu độc tính tác dụng điều trị chỗ CH 1701 mơ hình gây bỏng thực nghiệm” với mục tiêu sau: Nghiên cứu độc tính tác dụng khơng mong muốn CH 1701 mơ hình gây bỏng nhiệt thực nghiệm Đánh giá tác dụng điều trị chỗ CH 1701 mơ hình gây bỏng nhiệt thực nghiệm CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 TÌNH HÌNH BỎNG TRÊN THẾ GIỚI VÀ VIỆT NAM Bỏng chấn thương ngoại khoa thường gặp Trên toàn cầu, năm 2004, tỉ lệ bỏng nặng cần chăm sóc y tế khoảng gần 11 triệu người đứng thứ tư tất loại chấn thương, khoảng 300.000 trường hợp tử vong Tong thập kỷ qua, việc bảo hộ an toàn lao động tốt hơn, kiến thức người dân nâng cao sở thiết bị y tế đại hơn, tỉ lệ bị tai nạn tử vong bỏng giới giảm Tuy vậy, nhiều quốc gia giới, bỏng chấn thương phổ biến chẳng hạn, Ấn Độ, năm có khoảng triệu người bị bỏng mức độ vừa nặng; Bangladesh gần 173.000 trẻ em bị bỏng năm; năm 2008, Hoa Kỳ có 410.000 nạn nhân bỏng khoảng 40.000 người cần nhập viện [1], [11] Ở Việt Nam, tai nạn bỏng thường xuyên xảy đời sống ngày, lao động sản xuất, giao thông vận tải… năm 2008-2009 có khoảng 844.000 nạn nhân bị bỏng, 420.000 nạn nhân phải nhập viện điều trị Hằng năm, Viện Bỏng quốc gia nhận điều trị 2.500 bệnh nhân bỏng năm; khoa Bỏng bệnh viện Xanh-pôn điều trị 900 bệnh nhân; khoa Bỏng bệnh viện Chợ Rẫy điều trị trăm bệnh nhân bỏng [1], [11] 1.2 BỎNG DA DO NHIỆT Bỏng nhiều nguyên nhân gây nhiệt, hóa chất, điện hay xạ…; bỏng nhiệt loại hay gặp (84-94%) [1] 1.2.1 Tác nhân gây bỏng nhiệt Bỏng nhiệt chia thành loại: 1.2.1.1 Bỏng nhiệt khơ Bỏng nhiệt khơ nguyên nhân lửa, tiếp xúc trực tiếp với kim loại nóng, tia lửa điện Nhiệt độ gây bỏng từ vài trăm đến hàng nghìn độ Tổn thương bỏng nhiệt khơ thường nặng sâu, khó hồi phục [1] 1.2.1.2 Bỏng nhiệt ướt Bỏng nhiệt ướt nhiệt độ gây bỏng thường khơng cao bỏng nhiệt khô: bỏng nước sôi (100 oC), thức ăn nóng sơi (50-100 oC), dầu mỡ sơi (180 oC), nước từ nồi áp suất, nồi hấp… Tuy nhiệt độ không cao tác dụng kéo dài da gây bỏng sâu Đối với trẻ nhỏ, bỏng nhiệt ướt chủ yếu (67%) Còn người lớn, bỏng nhiệt khơ lại chiếm phần lớn (64,7%) [1], [12] 1.2.1.3 Bỏng nhiệt phối hợp tác nhân khác - Bỏng hoá chất: acid mạnh, kiềm mạnh… - Bỏng xạ nhiệt: tia cực tím, tia laser… 1.2.2 Mức độ tổn thương bỏng Mức độ tổn thương bỏng tùy thuộc vào nhiệt độ, thời gian tiếp xúc diện tích tiếp xúc với nhiệt.Nhiệt độ cao, diện tích tiếp xúc bỏng rộng thời gian tiếp xúc lâu tổn thương bỏng nặng 1.2.2.1 Diện tích bỏng Có nhiều phương pháp tính diện tích bỏng Một số phương pháp hay sử dụng lâm sàng như: * Phương pháp dùng số Pulaski E.J., Tennison C.W (1949) Wallace A (1951) [1]: - Đầu mặt cổ: 9% diện tích thể - Một chi trên: 9% diện tích thể - Phía trước thân (ngực, bụng): 18% (9x2) diện tích thể - Phía sau thân (lưng, mơng): 18% (9x2) diện tích thể 10 - Một chi dưới: 18% (đùi: 9%, cẳng chân bàn chân: 9%) - Bộ phận sinh dục tầng sinh môn: 1% Phương pháp đơn giản, dễ sử dụng nên dùng phổ biến để đánh giá diện tích bỏng lâm sàng Tuy nhiên, tỉ lệ phần thể thay đổi theo tuổi nên phương pháp khơng thực xác áp dụng trẻ em * Phương pháp sử dụng gan bàn tay bệnh nhân Blokhin N.N Glumov I.I (1953) [1]: Mỗi gan bàn tay tương ứng với 1% đến 1,25% diện tích thể Phương pháp đánh giá xác diện tích bỏng, nhiên khó áp dụng thực tế lâm sàng 1.2.2.2 Phân loại độ sâu bỏng Tác giả Lê Thế Trung (1965) phân loại độ sâu bỏng mức.Cách phân loại áp dụng nhiều sở điều trị bỏng nước ta [1] Bảng 1.1 Phân loại độ sâu bỏng Độ I Viêm cấp đỏ da bỏng Bỏng nông Độ III (Bỏng chân bì) Độ II Nơng Sâu Tổn thương Tổn thương Bỏng lớp nhú (thân lớp lưới biểu bì, nang lông, (phần sâu lớp đáy tuyến mồ hôi tuyến còn) mồ còn) Bỏng sâu Độ IV Độ V Bỏng toàn lớp da Bỏng da lớp da (cơ, xương) Tùy theo mức độ tổn thương bỏng: diện tích bỏng, độ sâu bỏng, vị trí bị bỏng trạng thái thể (người cao tuổi, trẻ em, phụ nữ có thai, bệnh kết hợp, chấn thương kèm theo…) mà phản ứng chỗ toàn thân khác 1.3 SINH LÝ BỆNH BỎNG 1.3.1 Ảnh hưởng lên toàn thân bỏng 23 CHƯƠNG NGUYÊN LIỆU - ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 NGUYÊN LIỆU NGHIÊN CỨU 2.1.1 Thuốc nghiên cứu CH1701 chế phẩm dạng bơi Mỗi có thành phần gồm 25 g dạng Nano Sol- Gel - Thành phần dược chất gồm Curcumin: 55,3mg chiết xuất từ nghệ vàng Rutin: 16,8mg chiết xuất từ hoa hòe - Tá dược gồm Chitosan, Ethylalcohol, dầu khuynh diệp, nước tinh khiết 2.1.2 Hóa chất dụng cụ nghiên cứu - Sulfadiazin- bạc 1% - Kính hiển vi quang học - Máy ảnh kỹ thuật số - Máy vi tính phần mềm tính diện tích vết thương ImageJ Basics ver 1.38 - Máy huyết học VET ABC, sản xuất Ý - Máy sinh hóa XC 55, sản xuất Trung Quốc - Các dụng cụ, hóa chất để nhuộm tiêu mô bệnh học - Dụng cụ gây bỏng có đường kính 2,5 cm, có trọng lượng 100 gam 24 2.2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 2.2.1 Động vật thí nghiệm Nghiên cứu -Độc tính cấp Đối tượng Chuột nhắt trắng chủng Swiss Tiêu chuẩn Cả giống, khỏe mạnh, trọng lượng 18 – 22g Cả giống, Độc tính chỗ Thỏ trắng khỏe mạnh, trọng lượng > kg Độc tính tồn thân Chuột cống trắng chúng Cả giống, khỏe mạnh, Tác dụng điều trị bỏng Wistar cân nặng 250-280 g Động vật thí nghiệm nuôi điều kiện đầy đủ thức ăn chuẩn dành riêng, nước uống, độ ẩm, độ thơng khí ánh sáng thích hợp ngày trước nghiên cứu suốt thời gian nghiên cứu 2.2.2 Chủng vi khuẩn mẫu quốc tế chủng vi khuẩn chuẩn: Pseudomonas aeruginosa, Staphylococus aureus, Escheriachia coli, Klebsiella pneumoniae Các chủng nhập, bảo quản, nuôi cấy khoa Vi sinh, Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.3.1 Nghiên cứu độc tính cấp Xác đinh LD50 CH 1701 chuột nhắt trắng đường tiêm da theo phương pháp Litchfield - Wilcoxon [46] Chuột nhắt trắng, giống, trọng lượng 20 ± 2g chia thành lô, lô 10 Cho lô chuột tiêm da CH 1701 với liều từ liều cao không gây chết tới liều thấp gây chết 100% chuột Theo dõi số chuột chết 72 đầu tình trạng chung chuột ngày sau tiêm thuốc ăn uống, hoạt động thần kinh, lại, leo trèo, tiết, Xác định LD50 theo tỷ lệ chuột chết vòng 72 đầu 2.3.2 Nghiên cứu độc tính chỗ (khả gây kích ứng da) 25 Nghiên cứu khả gây kích ứng da CH 1701 tiến hành dựa hướng dẫn OECD 404 ISO 10993-10 việc đánh giá kích ứng da dành cho sản phẩm dùng da [] Trước ngày thí nghiệm, làm lơng thỏ vùng lưng hai bên cột sống khoảng đủ rộng để đặt mẫu thử đối chứng (khoảng 10cm x 15cm) Mỗi mẫu thử 03 thỏ 0,5 g thuốc thử trải lên miếng gạc vô khuẩn 2,5 cm x 2,5 cm ,đắp lên da Cố định miếng gạc băng dính Sau bỏ gạc băng dính, chất thử lại làm nước ấm Quan sát ghi điểm phản ứng thời điểm giờ, 24 giờ, 48 72 sau làm mẫu thử Đánh giá phản ứng da mức độ gây ban đỏ, phù nề Bảng 2.1 Mức độ phản ứng da thỏ Phản ứng Điểm đánh giá Sự tạo ban đỏ tạo vẩy - Không ban đỏ - Ban đỏ nhẹ (vừa đủ nhận thấy) - Ban đỏ nhận thấy rõ - Ban đỏ vừa phải đến nặng - Ban đỏ nghiêm trọng (đỏ tấy) đến tạo thành vẩy để ngăn ngừa tiến triển ban đỏ Gây phù nề - Không phù nề - Phù nề nhẹ (vừa đủ nhận thấy) - Phù nề nhận thấy rõ (viền phù nề nặng lên rõ) - Phù nề vừa phải (da phồng lên khoảng mm) - Phù nề nghiêm trọng (da phồng lên mm có lan rộng vùng xung quanh) Tổng số điểm kích ứng tối đa mẫu thử Đánh giá kết quả: Trên thỏ, điểm phản ứng tính tổng số điểm hai mức độ ban đỏ phù nề chia cho số lần quan sát Điểm kích ứng mẫu thử lấy trung bình điểm phản ứng thỏ thử Điểm 26 phản ứng mẫu thử trừ số điểm mẫu đối chứng Chỉ sử dụng điểm thời gian quan sát 1h, 24h, 48h 72h để tính kết - Kích ứng khơng đáng kể : – 0,5 điểm - Kích ứng nhẹ : > 0,5 – điểm - Kích ứng vừa phải : > – điểm - Kích ứng nghiêm trọng : > – điểm 2.3.3 Nghiên cứu độc tính tồn thân bôi CH 1701 vết thương bỏng nhiệt * Phương pháp gây bỏng thực nghiệm Chuột cống trắng hai giống chia ngẫu nhiên thành lô, lô 12 sau: - Lô 1: chứng sinh học: khơng gây tổn thương bỏng - Lơ 2: Mơ hình: Gây bỏng da Bôi tá dược hàng ngày - Lô 3: Chứng dương: Gây bỏng da Bôi sulfadiazin bạc hàng ngày - Lô 4: Thuốc CH 1701 liều thấp: Gây bỏng da Bôi thuốc hàng ngày - Lô 5: Thuốc CH 1701 liều cao: Gây bỏng da Bôi thuốc hàng ngày Các thuốc tá dược sử dụng sau gây mơ hình bỏng da chuột Quy trình: - Chuột lơ gây tổn thương da sau: Mơ hình gây cách gây bỏng nhiệt dụng cụ kim loại theo mô tả Durmus AS cộng [47] + Cạo lông vùng lưng chuột + Gây mê thiopental xylazin + Gây bỏng dụng cụ nhiệt có đường kính 2,5 cm nhúng nước sôi 100 độ đạt nhiệt độ định, đặt lên lưng chuột 20 giây không tác động lực 27 - Tiêm ringer lactat màng bụng chuột với thể tích ml/100g để tránh shock dịch * Chỉ số nghiên cứu: - Tình trạng toàn thân, cân nặng - Vào ngày ngày 14, tất chuột lấy máu tĩnh mạch đùi để đánh giá số sau: - Chức phận tạo máu thông qua số lượng hồng cầu, hàm lượng hemoglobin, hematocrit, thể tích trung bình hồng cầu, số lượng bạch cầu, công thức bạch cầu số lượng tiểu cầu - Chức gan thông qua định lượng số enzym chất chuyển hoá máu: ALT, AST, bilirubin toàn phần, albumin cholesterol - Chức thận thông qua định lượng nồng độ creatinin huyết - Mổ chuột để đánh giá đại thể quan Kiểm tra vi thể ngẫu nhiên gan, thận chuột 30% số chuột lô 2.3.4 Nghiên cứu tác dụng điều trị chỗ bôi CH 1701 vết thương bỏng nhiệt Chuột cống trắng gây bỏng nhiệt theo phương pháp Durmus AS cộng mô tả mục 2.3.3 [47], [51] * Chỉ số nghiên cứu • Chỉ số hình thái đại thể: - Tình trạng tổn thương vết bỏng: sưng, nóng, đỏ, phù nề quan sát mắt thường - Đo đường kính nhỏ vết thương để đánh giá co vết thương thời điểm 4, 9, 14 ngày - Đo diện tích vết thương ngày 0, 4, 14 tính phần trăm phục hồi theo công thức Walker Mason [48]: Phần trăm phục hồi = (1 – A 0/Ad) x 100 (trong đó: A0 diện tích ngày 0, Ad diện tích ngày đánh giá) Diện 28 tích đo cách: Chụp ảnh máy kỹ thuật số ống kính tiêu cự cho chuột, đo diện tích phần mềm ImageJ Basics ver 1.38 WHO (Tổ chức y tế giới) công nhận phần mềm để đo đạc diện tích cho nghiên cứu y sinh học • Chỉ số hình thái vi thể: Tại ngày thứ 14, chuột gây mê, lấy mô bệnh học vị trí rìa tổn thương Đánh giá tăng sinh tế bào sợi, tăng sinh mạch máu, tăng sinh sợi collagen, tỷ lệ biểu mơ hóa vết thương • Chỉ số vi sinh vật: Tại ngày thứ 14, lấy mẫu vị trí tổn thương cấy khuẩn đếm số lượng vi khuẩn, nấm 2.3.5 Đánh giá tác dụng kháng khuẩn CH 1701 invitro * Nguyên liệu: chủng vi khuẩn chuẩn: Pseudomonas aeruginosa, Staphylococus aureus, Escheriachia coli, Klebsiella pneumoniae * Chuẩn bị thuốc thử: Pha loãng bậc CH 1701 môi trường thạch Muller Hinton Nồng độ pha lỗng ½- 1/32 so với dung dịch gốc Dung dịch chứng nước muối sinh lý * Cách tiến hành: - Nuôi cấy VK thuần, qua đêm - Lấy 3-5 khuẩn lạc hòa tan với nước muối sinh lý vơ trùng, 108 CFU/ml - Pha lỗng canh thang Muller- Hinton, x 105 CFU/ml - Cấy chủng VK thử nghiệm vào thời điểm khác đĩa thạch Ủ 37 oC 24 Kiểm tra mọc vi khuẩn Đọc kết 29 nồng độ ức chế tối thiểu thuốc (MIC) chủng VK thực nghiệm MIC nồng độ thuốc mà VK khơng mọc mọc < 10% 2.4 ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU Nghiên cứu thực phòng thực nghiệm Bộ mơn Dược lý, trường Đại học Y Hà Nội Các xét nghiệm đánh giá tổn thương giải phẫu bệnh vi thể thực Trung tâm Nghiên cứu phát sớm Ung thư 2.5 XỬ LÝ SỐ LIỆU Các số liệu xử lý thống kê phần mềm Microsoft Excel 2010 Số liệu biểu diễn dạng ±SD Kiểm định giá trị trung bình t-test Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê p < 0,05 30 CHƯƠNG DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH CẤP CỦA CH 1701 - Nhận xét thay đổi chuột ngày sau tiêm thuốc với mức liều - Tỉ lệ chuột chết 72 sau dùng thuốc - Xác định LD50 3.2 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH TẠI CHỖ (KHẢ NĂNG GÂY KÍCH ỨNG DA) 3.3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH TỒN THÂN KHI BƠI CH 1701 TRÊN VẾT THƯƠNG BỎNG NHIỆT 3.4 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ TẠI CHỖ KHI BÔI CH 1701 TRÊN VẾT THƯƠNG BỎNG NHIỆT 3.5 ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG KHÁNG KHUẨN CỦA CH 1701 TRÊN INVITRO 31 CHƯƠNG DỰ KIẾN BÀN LUẬN Dựa theo kết nghiên cứu: 4.1 ĐỘC TÍNH CỦA CF2 TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM 4.2 TÁC DỤNG HẠ GLUCOSE MÁU CỦA CF2 TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM DỰ KIẾN KẾT LUẬN DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ TÀI LIỆU THAM KHẢO Lê Thế Trung (1997), Những điều cần biết Bỏng, Nhà xuất Y học, Hà Nội Phạm Toàn Thắng (1993), Thuốc Silvadence cream 1% (Silver Sulfadiazin 1%), Thông tin bỏng, 3, 15-17 Lê Thế Trung (1999), Điều trị bỏng nông số thuốc chữa bỏng nay, Thông tin y học thảm hoạ bỏng, 2, 27-31 Durmus AS, Han MC, Yaman I (2009), Comperative evaluation of collagenase and silver sulfadiazine on burned wound healing in rats, Firat Universitesi Saglik Bilimleri Veteriner Dergisi, 23, 135-139 Nguyễn Gia Tiến (1998), Nghiên cứu tác dụng điều trị chỗ thuốc mỡ Maduxin thuốc cao Maduxin vết bỏng nhiệt., Luận án tiến sỹ y học, Học viện quân y, Hà Nội Lê Thế Trung, Trần Xuân Vận, Nguyễn Liêm, Nguyễn Đình Bảng, Đào Xuân Vinh (1991), Nghiên cứu thuốc Maduxin oil điều trị chỗ nhiễm khuẩn mủ xanh vết bỏng, Thông tin bỏng, 5, 23-26 Phạm Phan Địch, Nguyễn Văn Ngọc (1986), Ảnh hưởng mật ong đến tái tạo hồi phục vết bỏng da chuột cống trắng, Y học Việt Nam (chuyên đề hình thái học), 2, 43-47 Vũ Thị Ngọc Thanh (2003), Nghiên cứu độc tính tác dụng điều trị chỗ vết thương bỏng nhiệt kem Chitosan 2% thực nghiệm, Luận án tiến sỹ y học, Trường đại học Y Hà Nội, Hà Nội Mehrabani et al (2015), The Healing Effect of Curcumin on Burn Wounds in Rat, World J Plast Surg, 4(1), 29-35 10 Kamalakkannan N1, Prince PS (2006), Antihyperglycaemic and antioxidant effect of rutin, a polyphenolic flavonoid, in streptozotocin-induced diabetic wistar rats 11 Nguyễn Viết Lượng (2010), Tình hình bỏng Việt Nam năm 2008 - 2009, Tạp chí y học thực hành, 714(11), 41-44 12 Lê Thế Trung (1991), Sách chuyên khảo sau đại học, Viện bỏng quốc gia, Hà Nội 13 Lê Cao Đài, Tôn Đức Lang, Đồng Sỹ Thuyên (1983), Sốc chấn thương, Nhà xuất Y học, Hà Nội 14 Phùng Quốc Đại, Lê Thế Trung, Phạm Mạnh Hùng (1998), Một số biến đổi hệ miễn dịch bệnh nhân bỏng nhiệt bỏng vôi, Thông tin y học thảm hoạ bỏng, 1(4), 62-65 15 Vũ Triệu An (1999), Quá trình viêm, Tài liệu đào tạo sau đại học, Bộ môn Miễn dịch - Sinh lý bệnh, Trường đại học Y Hà Nội, Hà Nội 16 Hatz R.A., Niedber R., Vanscheidt W., Westerhof W (1997), Liền vết thương chăm sóc vết thương, Nhà xuất Y học, Hà Nội 17 Văn Đình Hoa (1999), Chức lymphocyt liền vết thương tổn thương tiếp sau, Hội nghị tập huấn kiến thức cập nhật miễn dịch trường đại học Y toàn quốc, Trường đại học Y Hà Nội, Hà Nội 18 Bộ môn Dược lý (2011), Trường đại học Y Hà Nội, Dược lý học tập 2, Nhà xuất giáo dục, Hà Nội, 203-213 19 Naidu K.A (2003), Vitamin C in human health and disease is still a mystery ? An overview, Nutrition journal, 2(7), 1186-1475 20 Stephensen C.B (2001), Vitamin A, infection, and immune function, Annu Rev Nutr, 1(21), 92-167 21 Hansbrough J.F (1993), Nhiễm khuẩn vết thương bỏng, Tài liêu tập huấn bỏng Holt, Viện bỏng quốc gia, Hà Nội 22 Lê Thế Trung (1997), Những quan điểm nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn tồn thân bỏng, Thơng tin bỏng, 1, 2-6 23 Holder I.A (1991), The burn wound: microbiological aspects, Burn in children: pediatric burn management, Year book medical publisher InC, 3, 213-222 24 Nguyễn Quốc Định (2000), Nghiên cứu nguyên bỏng số yếu tố liên quan viện bỏng quốc gia từ 1996-1999, Luận án Tiến sỹ y học, Học viện quân y, Hà Nội 25 Lê Thế Trung, Hoàng Ngọc Hiển cộng (1999), Báo cáo tổng kết đề tài khoa học công nghệ: “Nghiên cứu typ huyết thanh, yếu tố dịch tễ học gây nhiễm khuẩn bỏng trực khuẩn mủ xanh đề xuất typ vi khuẩn dự tuyển để chế tạo vaccin ”, Viện bỏng quốc gia, Hà Nội 26 Hansbrough J.F (1987), Burn Wound Sepsis, J.intensive care Med, 2, 313-327 27 Lê Huy Chính (1999), Các cầu khuẩn gây bệnh, Bài giảng sau đại học, Bôn môn Vi sinh Y học, Trường đại học Y Hà Nội, Hà Nội, 124-133 28 Bộ môn Vi sinh Y học (1998), Trường đại học Y Hà Nội, Bài giảng vi sinh y học, Nhà xuất Y học, Hà Nội, 65-67 29 Lê Thị Kim Anh, Đỗ Thu Hương (1997), Tình hình nhiễm khuẩn mức độ đề kháng với kháng sinh chủng vi khuẩn bệnh nhân bỏng, Thông tin bỏng, 3, 11-17 30 Bùi Hữu Tạo, Phạm Thị Hồng Hạnh (1996), Tính nhạy cảm với kháng sinh chủng vi khuẩn phân lập bênh nhân bỏng bệnh viện Việt Nam - Thuỵ Điển (ng Bí - Quảng Ninh) từ 19911995, Thông tin khoa học công nghệ y dược, 2, 4-5 31 Dương Văn Khiêm, Nguyễn Ngọc Thuỵ, Trần Xuân Vận (1992), Tình hình nhiễm nấm số bệnh nhân bỏng bệnh viên quân y 103, Thông tin bỏng, 3, 16-18 32 Đào Trọng Phụ (2001), Nghiên cứu tác dụng tăng sinh collagen Maduxin Chitosan điều trị bỏng nhiệt, Luận văn tốt nghiệp Bác sỹ chuyên khoa cấp II, Trường đại học y Hà Nội, Hà Nội 33 Đỗ Thị Hoàng Dung (1997), Điều trị bỏng thực nghiệm cao xoan trà, mỡ rau má, mỡ má đề, kem nghệ, Luận án phó tiến sỹ khoa học y dược, Học viện quân y, Hà Nội 34 Nagabhushan M et al (1998), Curcumin as inhibitors of nitrosation Invitro, Mutat Res, 15, 545-547 35 Aggarawal B.B, Sundavam C., Malani N., Ichikawa H (2007), Curcumin: The Indian solid gold, Adv.Exp Med Biol, 595, 1-75 36 Phạm Xuân Trường, Phạm Thanh Kỳ, Nguyễn Khắc Viện (1999), Nghiên cứu tác dụng chống viêm, giảm đau hai loài curcumin phát miền Bắc Việt Nam, Tạp chíy dược học, 2, 15-17 37 Chainary - Wu et al (2002), Safety anti-inflammation activity of curcumin, a component of tumeric (curcuma longa), The Journal of Alternative and Complemantary Medicine, 9(1), 161-168 38 Mahady G.B et al (2002), Tumeric (curcuma longa) and curcumin inhibit the growth Helicobarter pylori, a group carcinogen, Anticancer Res, 6, 4179-4181 39 Giang Thi Sơn cộng (2002), Nghiên cứu thành phần hoá học tách curcumin từ củ nghệ vàng miền Bắc (curcuma longa L), Tạp chí y dược học, 1, 15-17 40 Naik R.S., Mujumdu A.M et al (2004), Protection of liver cells from ethanol cytotoxicity by curcumin in liver slice culture invitro, J Ethnopharmacol, 95(1), 31-37 41 Soni K.B et al (1992), Revesal of aflatoxin induce liver damage by tumeric and curcumin, Cancer left, 66(2), 15-21 42 Kulac M et al (2013), The effect of topical treatmeant with curcuminon burn wound healing in rats, J Mol Histol, 44(1), 83-90 43 Cheppudira B et al (2013), Curcumin: a novel therapeatic for burn pain and wound healing, Expert Opin Investiq Drug, 22(10), 3031295 44 Nguyễn Thu Giang (2008), Nghiên cứu tác dụng curcumin (curcuma longa L) tách chiết từ củ nghệ vàng Việt Nam tế bào ung thư vú dòng MCF - 7, Luận văn thạc sỹ y học, Trường đại học Y Hà Nội, Hà Nội 45 Nguyễn Thị Bình Minh (2008), Nghiên cứu tác dung curcumin tách chiết từ củ nghệ vàng Việt Nam (curcuma longa L) tế bào ung thư đại tràng dòng SW 480, Luận văn thạc sỹ y học, Trường đại học y Hà Nội, Hà Nội 46 Shehzad A et al (2013), Curcumin in inflamatory diseases, Biofactor, 39(1), 69-77 47 J T Litchfield, Jr F Wilcoxon (1949), "A simplified method of evaluating dose-effect experiments", J Pharmacol Exp Ther, 96(2), 99-113 48 Durmus AS, Han MC, Yaman I (2009) Comperative evaluation of collagenase and silver sulfadiazine on burned wound healing in rats Firat Universitesi Saglik Bilimleri Veteriner Dergisi, 23, 135–139 49 Walker HL, Mason AD Jr (1968) A standard animal burn J Trauma Nov; 8(6): 1049-51 50 Soheil Z.M et al (2014), A review on antibacterial, antiviral, and antifungal activity of curcumin, Biomed Reasearch International, Volume 2014, 1-12 51 Wanda A Dorsett-Martin, Annette B Wysocki (2008), Rat Models of Skin Wound Healing, Sourcebook of Models for Biomedical Research, 6, 6631 - 638 ... muốn CH 1701 mơ hình gây bỏng nhiệt thực nghiệm Đánh giá tác dụng điều trị ch CH 1701 mơ hình gây bỏng nhiệt thực nghiệm CH ƠNG TỔNG QUAN 1.1 TÌNH HÌNH BỎNG TRÊN THẾ GIỚI VÀ VIỆT NAM Bỏng ch n... bền thành m ch [10] .Trên sở đó, ch ng tơi tiến hành đề tài Nghiên cứu độc tính tác dụng điều trị ch CH 1701 mơ hình gây bỏng thực nghiệm với mục tiêu sau: Nghiên cứu độc tính tác dụng khơng...BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI VI THỊ MY NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH VÀ TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ TẠI CH CỦA CH 1701 TRÊN MƠ HÌNH GÂY BỎNG NHIỆT THỰC NGHIỆM Chuyên ngành: Dược