Đánh giá độc tính cấp và bán trường diễn của bài thuốc “hữu quy thang gia giảm” trên thực nghiệm

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Tăng sinh lành tính tuyến tiền liệt (TSLTTTL) u lành tính, tăng sản thành phần tế bào tuyến tiền liệt, bao gồm tế bào biểu mô mô đệm tuyến tiền liệt [1] TSLTTTL nguyên nhân gây rối loạn tiểu tiện biến chứng bít tắc đường tiểu Biểu lâm sàng TSLTTTL giai đoạn đầu chủ yếu rối loạn tiểu tiện, làm giảm sút chất lượng sống người bệnh Giai đoạn sau gây nhiều biến chứng nặng nề nhiễm trùng đường tiểu, suy thận [2],[3] Triệu chứng bệnh thường xuất nam giới 50 tuổi Bệnh có xu hướng tăng lên song song với tuổi thọ người dân Tỷ lệ mắc bệnh TSLTTTL ngày gia tăng toàn giới trở thành gánh nặng cho cá nhân cho toàn xã hội [3],[4],[5] Chi phí điều trị bệnh lý vấn đề xã hội quan tâm Tại Brazin, năm 2003 ước tính chi phí điều trị bệnh lý khoảng 2,26-3,83 tỷ đô la [6] Tại Hoa Kỳ, năm 2000 ước tính chi phí khoảng 1,1 tỷ đô la cho việc khám điều trị bệnh lý TSLTTTL [7] Trong năm gần đây, bệnh lý tăng sinh lành tính tuyến tiền liệt nhiều nhà khoa học tiết niệu quan tâm, hàng năm có hội nghị quốc tế chuyên đề bệnh lý Việc điều trị nhiều phương pháp khác nhau, nhà khoa khoa học bệnh nhân muốn lựa chọn phương pháp điều trị xâm hại Phẫu thuật nội soi TSLTTTL đạt nhiều tiến sang chấn có nhiều tai biến biến chứng máu, chảy máu sau mổ, nhiễm trùng vết mổ, nhiễm độc thần kinh tái phát u sau mổ [8] Điều trị nội khoa giải số biến chứng thông thường, bảo tồn cải thiện triệu chứng có tác dụng khơng mong muốn [4],[9],[10],[11] Bệnh TSTLTTL mô tả chứng “long bế”, “lâm chứng”, “di niệu” Y học cổ truyền Phương pháp điều trị bổ thận, kiện tỳ, lợi niệu, thông lâm, tán kết, trừ thấp nhiệt [12],[13],[14] Hiện với chủ trương kế thừa, bảo tồn phát triển y dược học cổ truyền kết hợp với y dược học đại chăm sóc bảo vệ sức khoẻ nhân dân, việc tìm kiếm thuốc có nguồn gốc thảo dược để điều trị tăng sinh lành tính tuyến tiền liệt bệnh chưa xuất biến chứng nặng Việt Nam nghiên cứu ứng dụng cách tích cực Một số chế phẩm đơng dược số thuốc nghiên cứu, ứng dụng để điều trị chứng rối loạn tiểu tiện TSLTTTL bước đầu cho số kết định [15] [16], [17],[18] Tuy nhiên để tìm phương pháp thuốc tối ưu để điều trị chứng bệnh thách thức nhà nghiên cứu khoa học YHHĐ YHCT Bài thuốc “Hữu Quy hoàn” thuốc cổ phương viết sách “Cảnh Nhạc toàn thư” có tác dụng ơn bổ thận khí, bổ tinh huyết nhiều Y gia ứng dụng để điều trị chứng “long bế, lâm chứng, di niệu” [19], [20] Chúng xây dựng thuốc “Hữu Quy thang gia giảm” thuốc xuất xứ từ thuốc cổ phương “Hữu Quy hoàn” gia giảm thêm số vị thuốc khác để áp dụng điều trị bệnh TSLTTTL Đề tài tiến hành với mục tiêu: Đánh giá độc tính cấp bán trường diễn thuốc “Hữu Quy thang gia giảm” thực nghiệm Đánh giá tác dụng điều trị thuốc “Hữu Quy thang gia giảm” bệnh nhân có tăng sinh lành tính tuyến tiền liệt Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Y HỌC HIỆN ĐẠI 1.1.1 Tình hình mắc TSLTTTL giới Việt Nam TSLTTTL bệnh thường gặp nam giới 50 tuổi Tỷ lệ mắc bệnh tăng dần theo lứa tuổi Gần 50% người lứa tuổi 60 mắc TSLTTTL, tỉ lệ tăng lên 90% người 85 tuổi [2] Tỷ lệ mắc bệnh TSLTTTL có xu hướng ngày gia tăng toàn giới Hiện số người mắc TSLTTTL đứng sau bệnh lý mạch vành, tăng mỡ máu, tăng huyết áp, tiểu đường Hàng năm ước tính có khoảng 30 triệu người mắc hội chứng đường tiết niệu tăng sinh lành tính tuyến tiền liệt [2],[21],[22] Tại Mỹ, hàng năm có khoảng 1.400.000 người mắc TSLTTTL Có khoảng 50% nam giới bị TSLTTTL độ tuổi 50 Tỉ lệ tăng lên 75% độ tuổi 80 (theo Mc Vary năm 2003) Trong có khoản 400.000 người cần phải can thiệp Tại Pháp có khoảng 1.400.000 người mắc có khoảng 80.000 người cần phải can thiệp [23],[24] Trong nghiên cứu 1601 nam giới từ sơ sinh đến 92 tuổi Thượng Hải- Trung Quốc có tới 30 người bị TSLTTTL [25] Một nghiên cứu khác Scotland - Vương quốc Anh báo cáo có tới 14% nam giới độ tuổi từ 40-50 có TSLTTTL Tỉ lệ tăng lên 43% tuổi 60 (theo Kirby năm 2000) [26] Ở Việt Nam, khoa Tiết niệu Bệnh viện, số bệnh nhân đến khám TSLTTTL ngang số người đến khám bệnh khác tiết niệu số bệnh nhân cần phải can thiệp phẫu thuật đứng vị trí thứ hai sau phẫu thuật sỏi tiết niệu [24] Theo điều tra Trần Đức Thọ Đỗ Thị Khánh Hỷ(2008), tỉ lệ mắc TSLTTTL lứa tuổi 45-59 47,9%, lứa tuổi 6074 59,5% lứa tuổi 75 trở lên 72,8% [27] 1.1.2 Giải phẫu tuyến tiền liệt [28],[29] 1.1.2.1 Hình thể liên quan Tuyến tiền liệt tổ chức tuyến xơ (adéno-fibromyome), có dạng hình tháp đảo ngược, đỉnh dưới, tiếp xúc với bàng quang Ở người trưởng thành trọng lượng TTL khoảng 15-20g Về hình thể, TTL có mặt, đỉnh: + Mặt trước: Phẳng, dựng đứng, nằm sau xương mu Giữa mặt trước TTL mặt sau xương mu đám rối tĩnh mạch Santorini + Mặt sau: Nằm phía trước trực tràng, ngăn cách với thành trước trực tràng cân Denonvillier Giữa hai thuỳ TTL có rãnh phân cách, gọi rãnh liên thùy Rãnh TTL tăng sản + Hai mặt bên: Lồi bên ngoài, liên quan tới bó mạch thần kinh sinh dục gần đỉnh TTL Ở phía ngồi hai mặt bên lỗ bịt, có dây thần kinh bịt chạy qua + Nền: Liên quan chặt chẽ với bàng quang, gồm phần trước phần niệu đạo bàng quang, phần sau phần sinh dục có túi tinh + Đỉnh: Liên tiếp với niệu đạo màng, có thắt vân bao quanh Niệu đạo TTL chia thành đoạn: Đoạn gần đoạn xa tạo thành góc 135o Mỗi đầu niệu đạo TTL bao quanh thắt Cơ thắt trơn cổ bàng quang thắt vân đỉnh niệu đạo - ụ núi Hình 1.1 Giải phẫu tuyến tiền liệt (Nguồn Frank H Neter MD – ATLAS giải phẫu người, Tr 373) 1.1.2.2 Phân chia thùy TTL Có nhiều cách chia thùy TTL - Dựa theo giải phẫu, TTL chia làm thùy: Thùy trái, thùy phải thùy - Mc Neal JEchia TTL thành vùng: Vùng ngoại vi, vùng trung tâm, vùng chuyển tiếp( nơi xuất phát TSLTTTL) P = peripheral zone (Vùng ngoại vi); S = preprostatic sphincter (Phần TTL thắt); T = transition zone (Vùng chuyển tiếp); U = urethra (Vùng quanh niệu đạo); V = verumontanum (Vùng quanh ụ núi) Hình 1.2 Sự phân chia vùng TTL theo McNeal JE (Nguồn Journal of Andrology, 1991, Vol 12, 348 – 355 1.1.3 Sự hình thành phát triển tuyến tiền liệt Tuyến tiền liệt phát triển từ chồi biểu mô nhỏ sau xoang niệu dục tháng thứ biệt hóa đầy đủ vào tháng thứ thai kỳ Q trình phát triển TTL người phân thành giai đoạn: Khi sinh, tuyến tiền liệt có trọng lượng vài gam Đến dậy thì, TTL hoạt động phát triển tuyến sinh dục phụ, lúc TTL khoảng 20 gam Thời kỳ phát triển nhanh từ 10-30 tuổi, tuyến tiền liệt tăng khoảng 0,84g/năm Thời kì phát triển chậm từ 30-50 tuổi, tuyến tiền liệt tăng khoảng 0,21g/năm Thời kì phát triển nhanh thứ từ 50-90 tuổi, tuyến tiền liệt tăng từ 0,5g -1,2g/năm dẫn đến TSLTTTL [2] 1.1.4 Sinh lý tuyến tiền liệt TTL với tinh hoàn, bọng tinh túi tinh tiết huyết tương tinh dịch có màu trắng đục với PH khoảng 7,2 có tác dụng ni dưỡng kích thích di động tinh trùng Lượng dịch TTL tiết chiếm khoảng 30% thể tích dịch phóng lần giao hợp Từ 45 tuổi trở lên, tuyến bắt đầu có chiều tăng sản bệnh lý để hình thành TSLTTTL [2] 1.1.5 Nguyên nhân chế bệnh sinh TSLTTTL 1.1.5.1 Tuổi đời nội tiết Cho đến nay, nghiên cứu lĩnh vực thừa nhận có hai yếu tố liên quan rõ nét nhất, ảnh hưởng đến tỷ lệ mắc bệnh tuổi đời vai trò nội tiết tố nam [30] * Tuổi đời: Tuổi cao tỷ lệ bị bệnh cao Xét mặt tế bào học, độ tuổi 40 bắt đầu xuất TSLTTTL, mặt lâm sàng, độ tuổi 50 bắt đầu xuất triệu chứng đường tiểu mức độ nhẹ, tuổi cao mức độ triệu chứng nặng * Yếu tố nội tiết: - Quan trọng Testosteron Nó có nguồn gốc 95% từ tinh hoàn Sự tăng trưởng phát triển TTL tác dụng nội tiết tố tinh hoàn theo sơ đồ sau: 5α reductase Testosteron Dihydrotestosteron(DHT) Liên bào đệm xoang niệu sinh dục (Coffey) DHT tác dụng lên tế bào mơ đích thơng qua chế hoạt hố hệ gen Các trường hợp cắt tinh hồn không xảy tượng TSLTTTL kể thực nghiệm người [31],[32] - Vai trò oestrogen: Bình thường, nam giới, oestrogen tồn máu nhờ chuyển hoá ngoại biên delta - androstenedione tuyến thượng thận testosteron tinh hoàn Từ tuần thứ 20 thời kỳ bào thai, oestrogen mẹ thai thúc đẩy trình biệt hóa TTL thai nhi Nhiều nghiên cứu cho thấy tuổi già, testosterone máu giảm estrogene lại tăng lên Sự ảnh hưởng qua lại androgen estrogene giải thích q trình bệnh sinh TSLTTTL [2],[4] - Vai trò Androgen thượng thận Prolactin •Delta - androstenedione thượng thận chuyển thành testosteron gắn với hydroxyl 17β Việc cắt bỏ tinh hồn dẫn đến thối triển thể tích TTL •Prolactin nhân tố kích thích sinh trưởng TTL điều khiển androgen Những quan nhận cảm prolactin phân lập mô TTL [2],[31],[32] - Progesteron: Chất tổng hợp thể vàng, vỏ thượng thận, thai tinh hồn Người ta tìm thấy thụ thể androgen cytosom không thấy khoang nhân TTL Mặt khác, tỷ lệ hàm lượng progesteron plasma thấp, chất không thấy nhiều TTL [2],[11] - Các hormon hướng sinh dục: Lượng LH lưu hành thùy trước tuyến yên tiết giám sát số lượng testosteron tế bào Leidig tinh hoàn sản xuất Ngược lại, testosteron tuần hoàn điều khiển chế điều hồ ngược âm tính trục đồi - tuyến yên LH FSH tiết thay đổi theo tuổi giới Tác dụng testosteron sản xuất LH FSH khác Với liều thấp (50mg) testosteron ức chế LH tuyến yên LH huyết tương Với liều mạnh (100mg) FSH bị ức chế Oestradiol ức chế đồng thời hai hormon với liều thấp [2],[11] 1.1.5.2 Yếu tố tăng trưởng (Growth factors) Các yếu tố tăng trưởng tiết tế bào TTL quanh niệu đạo, ảnh hưởng chấn động nhỏ kéo dài động tác xuất tinh, tiểu hay nhiễm khuẩn ngược dòng Chất β-FGS làm tăng mơ sợi sau mơ tuyến lân cận [4] 1.1.5.3 Hiện tượng chết theo chương trình (Apoptosis) Trong bệnh TSLTTTL yếu tố tăng trưởng làm định(homeostasis) mô tuyến, làm cho “tế bào gốc” phát triển nhanh trình chết theo chương trình “Apoptosis” tế bào biệt hóa bị chậm lại [2] 1.1.6 Sinh lý bệnh học [33] TSLTTTL ảnh hưởng tới hệ tiết niệu sau: - Niệu đạo TTL bị kéo dài chèn ép thùy bên - Cổ bàng quang bị đẩy lên cao lồi vào lòng bàng quang, ngồi bị xơ cứng - Bàng quang: Giai đoạn bù, thành bàng quang có tình trạng tăng trương lực, tăng co bóp để đẩy nước tiểu, thành bàng quang dần hình thành cột cơ, dây chằng, túi thừa Giai đoạn bù, thớ dần biến thành sợi tạo keo, bàng quang dần giãn mỏng, giảm khả co bóp, dẫn tới ứ đọng nước tiểu, gây bí đái hồn tồn hay khơng hồn tồn - Niệu quản, thận bị ảnh hưởng giai đoạn cuối bệnh Bàng quang giãn to trương lực làm mở lỗ niệu quản tạo điều kiện cho nước tiểu trào ngược, gây giãn niệu quản, ứ nước thận, suy giảm chức thận 1.1.7 Giải phẫu bệnh tuyến tiền liệt TSLTTTL biết sớm Riolan từ kỉ XVII lần mô tả TSLTTTL Morgagni từ 1760 mô tả triệu chứng lâm sàng TSLTTTL [2],[4] 1.1.7.1 Đại thể: TSLTTTL xuất phát từ tổ chức TTL chung quanh niệu đạo từ ụ núi tới cổ bàng quang TSLTTTL có dạng hình cầu, có hai thùy, có ba thùy, thùy hai thùy bên bao quanh niệu đạo, màu trắng ngà, mật độ chắc, đàn hồi, nặng trung bình 30 – 40 gam, có đến 100 gam Tùy thuộc vào cấu trúc u mà có độ khác nhau: Nếu nhiều tổ chức tuyến mềm, nhiều tổ chức xơ U phát triển đẩy tổ chức TTL ngoại biên tạo thành vỏ có nhiều lớp bao bọc khối u 1.1.7.2 Vi thể: TSLTTTL bao gồm nhiều nhân nhỏ nhân có tham gia nhiều thành phần: Tuyến, xơ, tổ chức đệm Trong tổ chức đệm có sợi trơn collagen Thành phần tuyến gồm chùm nang, có nhiều hình nhú Có thể phân biệt mơ TSLTTTL mơ TTL bình thường dựa vào dấu hiệu nhồi máu, giãn chùm nang, tăng sản tế bào mơ 1.1.8 Chẩn đốn TSLTTTL 1.1.8.1 Lâm sàng [2],[34]: Biểu triệu chứng đường niệu thấp( lower urinary tract symtoms - LUTS) Gồm hội chứng: 10 * Hội chứng kích thích: Vì phải ln tăng cường co bóp để chống lại sức cản gây TSLTTTL nên bàng quang dễ bị kích thích bình thường, triệu chứng bao gồm: - Buồn tiểu không nhịn vài phút, nhịn khó bàng quang ức chế - Đái nhiều lần ban ngày ban đêm, đêm, thường > lần Hai triệu chứng thường xuất sớm bệnh nhân thích nghi * Hội chứng chèn ép: - Đái khó, phải rặn tiểu được, tia nước tiểu yếu, tiểu ngắt quãng - Có nước tiểu tồn dư, có cảm giác đái chưa hết vừa tiểu xong - Khoảng cách lần tiểu ngắn, thường chưa đến đồng hồ * Triệu chứng cuối chung cho hai hội chứng bí đái hoàn toàn Các triệu chứng chia làm giai đoạn: - Giai đoạn 1: Là giai đoạn năng, chưa có tổn thương thực thể - Giai đoạn 2: Có tổn thương thực thể, bàng quang giãn có tồn đọng nước tiểu > 100ml Có dấu hiệu nhiễm trùng đường tiểu đái đục, sốt - Giai đoạn 3: Tổn thương thực thể nặng ảnh hưởng đến chức thận Xuất triệu chứng toàn thân thiếu máu, buồn nôn, tăng huyết áp Đánh giá triệu chứng rối loạn tiểu tiện theo thang điểm IPSS thang điểm chất lượng sống QoL Thang điểm IPSS(International Prostalic Symptoms Score) [35] Barry M.J nêu năm 1991 Gồm câu hỏi mức độ với số điểm từ – 35 điểm, điểm lớn triệu chứng nặng PHỤ LỤC Bảng cho điểm triệu chứng học theo IPSS chất lượng sống Họ tên bệnh nhân: Ngày đánh giá: tuổi Ngày Tháng Năm 2015 *Phiếu điểm đánh theo thang điểm quốc tế IPSS.Trong thời gian qua, lần ông nhận thấy( Khoanh tròn điểm tương ứng) Triệu chứng tiểu tiện Hồn Có Có Có Có Hầu tháng qua toàn hơn khoản không 1/5 số 1/2 số g 1/2 1/2 số thườn có lần lần số lần lần g Cảm giác không đái hết bãi Buồn đái sau lần tiểu Đi tiểu ngắt quãng Khó khăn nhịn tiểu 0 0 1 1 2 2 3 3 4 4 xuyên 5 5 buồn tiểu Tia tiểu nhỏ yếu Phải dặn lúc tiểu Trong đêm phải dậy 0 1 2 3 4 5 lần để tiểu: Đánh giá: Rối loạn nhẹ: - điểm Rối loạn trung bình: 8- 19 điểm Rối loạn nặng: 20- 35 điểm * Điểm chất lượng sống(QoL): Nếu phải sống phần lại đời với tình trạng tiểu tiện vậy, ơng cảm thấy nào? Rất hài Hài lòng lòng Đánh giá: Nhẹ: Tạm hài Chấp Có vẻ lòng nhận khó chịu thể chịu được – điểm Trung bình: – điểm Nặng: – điểm Khó chịu Khơng CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập- Tự do- Hạnh phúc GIẤY XÁC NHẬN ĐỒNG Ý THAM GIA NGHIÊN CỨU Đề tài: Đánh giá tác dụng thuốc Hữu quy thang gia giảm điều trị tăng sinh lành tính tuyến tiền liệt thể thận dương hư Tên tơi là:………………… Sau tìm hiểu phương pháp nghe giải thích chương trình nghiên cứu khoa học bác sĩ Bùi Sỹ Tùng(Học viên lớp chuyên khoa cấp II - Khóa I - Bệnh viện Y học cổ truyền trung ương) việc điều trị bệnh tăng sinh lành tính tuyến tiền liệt thuốc sắc Hữu quy thang gia giảm Tơi hồn tồn hiểu đồng ý tham gia nghiên cứu cam kết thực : - Tuân thủ đầy đủ chế độ khám điều trị - Làm xét nghiệm cần thiết phục vụ cho q trình nghiên cứu Tơi tham gia nghiên cứu hoàn toàn tự nguyện Hà nội, ngày tháng năm 2015 Chữ ký người tham gia BỘ Y TẾ BỆNH VIỆN Y HỌC CỔ TRUYỀN TRUNG NG ========== BI S TNG ĐáNH GIá tác dụng CủA BàI THUốC HữU QUY THANG GIA GIảM TRONG ĐIềU TRị TĂNG SINH LàNH TíNH TUYếN TIềN LIệT Thể thận dơng h Chuyên ngành : Y học cổ truyền Mã số : 62726001 LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II NGƯỜI HƯỚNG DẪN: TS.BSCK II: Nguyễn Bội Hương TS.BSCK II: Dương Minh Sơn HÀ NỘI - 2015 LỜI CẢM ƠN Với tất kính trọng, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: - Ban Giám đốc Bệnh viện, Trung tâm Đào tạo Y học cổ truyền Trung Ương - Ban Giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, Khoa Y hoc cổ truyền, trường Đại học Y Hà Nội Đặc biệt tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến: - PGS.TS Trần Quốc Bình Giám đốc trung tâm đào tạo, Giám đốc Bệnh viện Y học cổ truyền Trung ương, người thầy trực tiếp giảng dạy, giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho tơi tiến hành nghiên cứu hồn thành luận văn - TS.Bs CKII Nguyễn Bội Hương Phó giám đốc trung tâm đào tạo, phó giám đốc Bệnh viện Y học cổ truyền Trung ương; TS.Bs CKII Dương Minh Sơn, Trưởng khoa Da Liễu Bệnh viện Y học cổ truyền Trung ương, người thầy trực tiếp hướng dẫn, dìu dắt tơi suốt q trình tiến hành nghiên cứu, người động viên giúp tơi vượt qua khó khăn để hồn thành luận văn - PGS.TS Vũ Nam Phó giám đốc Bệnh viên Y học cổ truyền Trung ương, PGS.TS Đỗ Thị Phương- nguyên Trưởng khoa Y học cổ truyền Trường Đại học Y Hà Nội, TS Nguyễn Thị Tâm Thuận Trưởng phòng đào tạo Bệnh viện Y học cổ truyền Trung ương tồn thể thầy giáo khoa Y học cổ truyền Trường Đại học Y Hà Nội, thầy cô giáo trung tâm đào tạo Bệnh viện Y học cổ truyền Trung ương tận tình giảng dạy, giúp đỡ, dẫn cho tơi q trình học tập, nghiên cứu hoàn thành luận văn - PGS.TS Nguyễn Trần Thị Giáng Hương Bộ môn Dược lý, PGS.TS Đỗ Thị Khánh Hỷ Bộ môn Lão khoa Trường Đại học Y Hà Nội, người thầy giúp đỡ, động viên đóng góp nhiều ý kiến quý báu cho luận văn - Ths Trần Thị Thanh Loan- Trưởng khoa Đông y thực nghiệm, Thạc sĩ Lê Mạnh Cường- Trưởng khoa Ngoại, Thạc sĩ Đào Hữu Minh- Trưởng khoa Khám bệnh, Thạc sĩ Đỗ Minh Nghĩa- Phó trưởng khoa Da Liễu; tập thể cán khoa Đông y thực nghiệm, khoa Ngoại, khoa Khám bệnh, khoa Da Liễu, khoa Dược, khoa Xét nghiệm, khoa Chẩn đốn hình ảnh Bệnh viện Y học cổ truyền Trung ương nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiện cho tơi tiến hành thu thập số liệu cách thuận lợi - Cảm ơn bệnh nhân nhiệt tình hợp tác thực công việc cần thiết theo yêu cầu đề tài - Cuối thành công luận án có phần đóng góp khơng nhỏ cha, mẹ, vợ con; động viên giúp đỡ bạn bè, đồng nghiệp, người bạn thân thiết dành cho tơi ủng hộ nhiệt tình trình thực đề tài Xin gửi đến tất người lời chào trân trọng Bùi Sỹ Tùng LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu riêng tơi Những số liệu, kết nghiên cứu nêu luận án trung thực chưa công bố cơng trình khác Hà nội, ngày 30 tháng 12 năm 2015 Tác giả luận văn Bùi Sỹ Tùng DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ASA BN BQ IPSS Ameriacan Society of Anesthelogists Bệnh nhân Bàng quang International Prostate Symtom Score LUTS (Điểm triệu chứng tuyến tiền liệt) Lower urinary tract symtoms n PSA QoL (Triệu chứng đường tiểu dưới) Số bệnh nhân Prostate - Specific Antigen Quality of Life TSLTTTL TTL TTL (Điểm chất lượng sống) Tăng sinh lành tính tuyến tiền liệt Tuyến tiền liệt Tuyến tiền liệt MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Y HỌC HIỆN ĐẠI 1.1.1 Tình hình mắc TSLTTTL giới Việt Nam 1.1.2 Giải phẫu tuyến tiền liệt [28],[29] 1.1.3 Sự hình thành phát triển tuyến tiền liệt 1.1.4 Sinh lý tuyến tiền liệt 1.1.5 Nguyên nhân chế bệnh sinh TSLTTTL .6 1.1.6 Sinh lý bệnh học [33] 1.1.7 Giải phẫu bệnh tuyến tiền liệt 1.1.8 Chẩn đoán TSLTTTL 1.1.9 Các phương pháp điều trị TSLTTTL 12 1.2 Y HỌC CỔ TRUYỀN 16 1.2.1 Khái niệm chung: Bệnh TSLTTTL quy vào phạm vi chứng “Long bế’’, “lâm chứng”, “Di niệu” Y học cổ truyền [12],[13],[14],[43] 16 1.2.2 Bệnh nguyên, bệnh sinh 17 1.2.3 Các thể bệnh theo YHCT [14],[15],[16],[18] 17 1.2.4 Một số nghiên cứu điều trị TSLTTTL .19 1.2.5 Bài thuốc “Hữu Quy Hoàn”: 21 1.2.6 Bài thuốc “Hữu Quy thang gia giảm” .22 Chương 31 CHẤT LIỆU, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31 2.1 CHẤT LIỆU NGHIÊN CỨU .31 2.1.1 Thuốc nghiên cứu: Bài thuốc Hữu Quy thang gia giảm 31 2.1.2 Dạng bào chế: Thuốc thang sắc máy đóng túi Sắc thuốc máy khoa Dược Bệnh viện YHCT Trung ương Mỗi thang sắc thành gói Mỗi gói chứa 200ml dung dịch thuốc sắc, sai số khác biệt gói không 5ml 31 2.1.3 Cách dùng: Sắc uống Mỗi ngày uống 02 gói, chia làm lần sáng chiều Thời gian điều trị 30 ngày liên tiếp .31 2.1.4 Thuốc thử độc tính 31 2.2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 33 2.2.1 Đối tượng nghiên cứu thực nghiệm: 33 2.2.2 Đối tượng nghiên cứu lâm sàng 34 2.2.3 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 34 2.2.4 Tiêu chuẩn loại trừ 35 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35 2.3.1 Nghiên cứu độc tính cấp, độc tính bán trường diễn cao lỏng Hữu Quy thang gia giảm động vật thực nghiệm 36 2.3.2 Phương pháp nghiên cứu lâm sàng: 37 2.4 XỬ LÝ SỐ LIỆU 43 2.4.1 Nghiên cứu thực nghiệm 43 2.4.2 Nghiên cứu lâm sàng 43 2.5 VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU 45 Chương 46 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .46 3.1 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TRÊN THỰC NGHIỆM 46 3.1.1 Nghiên cứu độc tính cấp cao lỏng hữu quy thang gia giảm (HQTGG) theo đường uống chuột nhắt trắng 46 3.1.2 Nghiên cứu độc tính bán trường diễn cao lỏng hữu quy thang gia giảm chuột cống trắng 47 3.1.3 Thay đổi mô bệnh học: 56 3.2 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TRÊN LÂM SÀNG 61 3.2.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 61 3.2.2 Kết điều trị 63 Chương 75 BÀN LUẬN 75 4.1 BÀN LUẬN VỀ ĐỘC TÍNH CỦA BÀI THUỐC HỮU QUY THANG GIA GIẢM TRÊN THỰC NGHIỆM 75 4.1.1 Bàn luận độc tính cấp thuốc “Hữu Quy thang gia giảm” theo đường uống chuột nhắt trắng .75 4.1.2 Bàn luận độc tính bán trường diễn thuôc “Hữu Quy thang gia giảm” chuột cống trắng .76 4.2 BÀN LUẬN VỀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TRÊN LÂM SÀNG 80 4.2.1 Bàn luận kết nghiên cứu theo YHHĐ 80 4.2.2 Cải thiện số triệu chứng theo YHCT 88 4.2.3 Tác dụng không mong muốn 89 4.2.4 Kết điều trị chung 91 KẾT LUẬN 93 KHUYẾN NGHỊ .95 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1: Kết độc tính cấp theo liều cao lỏng HQTGG 46 Bảng 3.2 Ảnh hưởng cao lỏng HQTGG đến thể trọng chuột .47 Bảng 3.3 Ảnh hưởng cao lỏng HQTGG đến số lượng hồng cầu máu chuột 48 Bảng 3.4 Ảnh hưởng cao lỏng Hữu quy thang gia giảm đến hàm lượng huyết sắc tố máu chuột 48 Bảng 3.5 Ảnh hưởng cao lỏng HQTGG đến hematocrit máu chuột 49 Bảng 3.6 Ảnh hưởng cao lỏng Hữu quy thang gia giảm đến thể tích trung bình hồng cầu máu chuột 50 Bảng 3.7 Ảnh hưởng cao lỏng Hữu quy thang gia giảm đến số lượng bạch cầu máu chuột 50 Bảng 3.8 Ảnh hưởng cao lỏng Hữu quy thang gia giảm đến công thức bạch cầu máu chuột 51 Bảng 3.9 Ảnh hưởng cao lỏng HQTGG .51 đến số lượng tiểu cầu máu chuột 51 Bảng 3.10 Ảnh hưởng cao lỏng HQTGG đến hoạt độ AST (GOT) máu chuột 52 Bảng 3.11 Ảnh hưởng cao lỏng HQTGG đến hoạt độ ALT (GPT) máu chuột 53 Bảng 3.12 Ảnh hưởng cao lỏng HQTGG đến nồng độ bilirubin toàn phần máu chuột 53 Bảng 3.13 Ảnh hưởng cao lỏng HQTGG đến nồng độ albumin máu chuột 54 Bảng 3.14 Ảnh hưởng cao lỏng HQTGG đến nồng độ cholesterol toàn phần máu chuột 54 Bảng 3.15 Ảnh hưởng cao lỏng HQTGG đến nồng độ creatinin .56 máu chuột 56 Bảng 3.16 Đặc điểm tuổi bệnh nhân TSLTTTL 61 Bảng 3.17 Thời gian xuất triệu chứng bệnh 62 Bảng 3.18 Thay đổi điểm IPSS sau điều tri .63 Bảng 3.19 Mức rối loạn tiểu tiện theo thang điểm IPSS 63 Bảng 3.20 Mức độ rối loạn tiểu tiện theo thang điểm chất lượng sống 64 Bảng 3.21 Thay đổi số lần tiểu đêm .65 Bảng 3.22 Thay đổi trung bình lưu lượng nước tiểu bệnh nhân trước sau điều trị 66 Bảng 3.23 Thay đổi mức độ lưu lượng nước tiểu bệnh nhân trước 67 sau điều trị .67 Bảng 3.24 Thay đổi trung bình thể tích nước tiểu tồn dư trước .67 sau điều trị .68 Bảng 3.25 Thay đổi mức độ nước tiểu tồn dư trước sau điều trị .68 Bảng 3.26 Thay đổi trung bình thể tích TTL sau tháng điều trị 69 Bảng 3.27 Thay đổi trung bình điểm YHCT trước sau điều trị 70 Bảng 3.28 Thay đổi cấp độ thân dương hư 70 Bảng 3.29 Thay đổi triệu chứng lâm sàng YHCT trước sau điều trị 71 Bảng 3.30 Biến đổi tần số mạch huyết áp động mạch trước 72 sau điều trị .72 Bảng 3.31 Biến đổi số số huyết học hóa sinh hóa máu 72 bệnh nhân sau tháng điều trị 72 Bảng 3.32 Những biểu không mong muốn khác .73 Bảng 3.33 Kết điều trị chung .73 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Đặc điểm tuổi bệnh nhân TSLTTTL 61 Biểu đồ 3.2 Thời gian xuất triệu chứng bệnh .62 Biểu đồ 3.3 Mức rối loạn tiểu tiện theo thang điểm IPSS 64 Biểu đồ 3.4 Mức độ rối loạn tiểu tiện theo thang điểm chất lượng sống 65 Biểu đồ 3.5 Thay đổi số lần tiểu đêm 66 Biểu đồ 3.6 Sự thay đổi mức độ lưu lượng nước tiểu bệnh nhân 67 Biểu đồ 3.7 Thay đổi mức độ nước tiểu tồn dư trước sau điều trị 69 Biểu đồ 3.8 Kết điều trị chung 74 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Giải phẫu tuyến tiền liệt .5 Hình 1.2 Sự phân chia vùng TTL theo McNeal JE DANH MỤC ẢNH Ảnh 1: Hình thái vi thể gan chuột lô chứng (chuột số 4) (HE x 400) 57 Ảnh 2: Hình thái vi thể gan chuột lô chứng (chuột số 3) (HE x 400) 57 Ảnh 5: Hình thái vi thể gan chuột lơ trị (chuột số 62) 58 Ảnh 6: Hình thái vi thể gan chuột lô trị (chuột số 56) 58 Ảnh 7: Hình thái vi thể thận chuột lô chứng (chuột số 1) (HE x 400) .58 Ảnh 8: Hình thái vi thể thận chuột lơ trị (chuột số 70) 58 Ảnh 9: Hình thái vi thể thận chuột lơ trị (chuột số 56) 59 sau năm uống thuốc thử (HE x 400) .59 5,57,58,59,61,62,64,65,66,67,69,74 1-4,6-56,60,63,68,70-73,75- ... với mục tiêu: Đánh giá độc tính cấp bán trường diễn thuốc “Hữu Quy thang gia giảm” thực nghiệm Đánh giá tác dụng điều trị thuốc “Hữu Quy thang gia giảm” bệnh nhân có tăng sinh lành tính tuyến tiền... thành khn, đái són 1.2.6 Bài thuốc “Hữu Quy thang gia giảm” Là Bài thuốc Hữu Quy hoàn bỏ vị Lộc giác giao gia thêm Trạch tả, Xa tiền tử gia giảm liều lượng vị thuốc dạng thang sắc với mục đích... Y gia ứng dụng để điều trị chứng “long bế, lâm chứng, di niệu” [19], [20] Chúng xây dựng thuốc “Hữu Quy thang gia giảm” thuốc xuất xứ từ thuốc cổ phương “Hữu Quy hoàn” gia giảm thêm số vị thuốc