Nghiên cứu độc tính cấp, bán trường diễn và tác dụng hạ glucose máu của viên nang cứng nhất đường linh trên thực nghiệm

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đường (ĐTĐ) bệnh rối loạn chuyển hóa mạn tính phức tạp, có nhiều biến chứng để lại hậu nặng nề cho người bệnh Các tác động sống làm bệnh tăng nhanh hầu hết nước, đặc biệt nước phát triển khu vực Châu Á- Thái Bình Dương có Việt Nam[1] Theo Liên đoàn đái tháo đường quốc tế (IDF), năm 2015 giới có khoảng 415 triệu người mắc bệnh ĐTĐ, ước tính đến năm 2040 642 triệu người, vượt xa dự báo IDF năm 2003 333 triệu người vào năm 2025 [2] Ở Việt Nam, theo kết khảo sát Bệnh viện Nội tiết trung ương 2013, tỉ lệ mắc ĐTĐ Việt Nam 5,7% [3] Với tốc độ gia tăng bệnh hàng năm từ 8% -10%, Việt Nam quốc gia có tốc độ phát triển ĐTĐ nhanh tồn cầu Điều cho thấy, y học đại (YHHĐ) đạt nhiều tiến việc nghiên cứu phát triển thuốc điều trị ĐTĐ việc quản lý khống chế bệnh thách thức lớn Vì vậy, Tổ chức Y tế giới khuyến cáo, để hạn chế ĐTĐ-căn bệnh trở thành đại dịch kỷ 21- khơng cần phát huy vai trò tích cực YHHĐ với thành tựu to lớn ngăn ngừa điều trị bệnh mà cần phải khai thác, nghiên cứu phát triển tiềm y học cổ truyền (YHCT), kết hợp tinh hoa hai y học, để hy vọng tạo hiệu tốt trình ngăn chặn trị liệu bệnh [4] Cho đến nay, nhà nghiên cứu y học cổ truyền phương Đông cho bệnh đái tháo đường YHHĐ thuộc phạm vi chứng Tiêu khát YHCT, sử dụng phương pháp điều trị chứng Tiêu khát YHCT điều trị bệnh ĐTĐ [5],[6] Bên cạnh đó, kỹ thuật nghiên cứu dược đại làm sáng tỏ chế tác động thảo dược vốn sử dụng hàng trăm năm để điều trị đái tháo đường theo kinh nghiệm cổ truyền Các kết nghiên cứu cho thấy, số thảo dược với ưu kết hợp nhiều nhóm hoạt chất khác làm giảm glucose máu với chế tác động hiệp đồng đem lại hiệu điều trị kèm với tính an tồn cao ngun liệu nguồn gốc thiên nhiên [7],[8] Ở Việt Nam, tiềm thuốc cổ truyền lớn nhiên việc kế thừa, khai thác kinh nghiệm quý nghiên cứu chuyên sâu chế hiệu thuốc YHCT điều trị bệnh đái tháo đường chưa đáp ứng nhu cầu thực tiễn Thuốc “Nhất đường linh” bào chế sở thuốc cổ phương “Nhất quán tiễn” gia giảm [9],[10] Trên lâm sàng thuốc dùng liệu pháp bổ xung để cải thiện chứng trạng mà chưa quan tâm đến hiệu kiểm soát glucose máu điều trị ĐTĐ typ Vì chúng tơi tiến hành nghiên cứu thuốc Nhất đường linh với mục tiêu sau: Nghiên cứu độc tính cấp, bán trường diễn tác dụng hạ glucose máu viên nang cứng Nhất đường linh thực nghiệm Đánh giá tác dụng hỗ trợ hạ glucose máu viên nang cứng Nhất đường linh bệnh nhân ĐTĐ typ CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH ĐÁI THÁO ĐUỜNG THEO QUAN ĐIỂM CỦA YHHĐ 1.1.1 Định nghĩa Theo Tổ chức Y tế giới (WHO) năm 2002: “Đái tháo đường bệnh mạn tính gây thiếu sản xuất insulin tuỵ tác dụng insulin không hiệu nguyên nhân mắc phải và/hoặc di truyền với hậu tăng glucose máu Tăng glucose máu gây tổn thương nhiều hệ thống thể, đặc biệt mạch máu thần kinh” [11] Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA) năm 2004 định nghĩa: “Đái tháo đường nhóm bệnh lý chuyển hố đặc trưng tăng glucose máu khiếm khuyết insulin, khiếm khuyết hoạt động insulin hai Tăng glucose máu mạn tính ĐTĐ gây tổn thương, rối loạn chức hay suy nhiều quan, đặc biệt mắt, thận, thần kinh, tim mạch máu” [12] Năm 2014 ADA áp dụng định nghĩa nhận đồng thuận chuyên gía nội tiết giới 1.1.2 Phân loại đái tháo đường Tổ chức Y tế giới phân loại ĐTĐ thành thể sau [11]: - ĐTĐ typ bệnh tự miễn đa gen chiếm khoảng từ 5-10% tổng số bệnh nhân ĐTĐ, phần lớn xảy trẻ em người trẻ tuổi, đặc trưng tình trạng phá huỷ tiến triển tế bào β tiết insulin tiểu đảo tuỵ, dẫn đến thiếu hụt insulin nghiêm trọng chí hẳn - ĐTĐ typ chiếm 90% tổng số bệnh nhân ĐTĐ, chủ yếu gặp người trưởng thành, bệnh gia tăng gặp người trẻ tuổi chí trẻ em Đặc trưng ĐTĐ typ tình trạng kháng insulin kết hợp thiếu insulin tương đối giảm tiết insulin - ĐTĐ thai kỳ trường hợp rối loạn dung nạp glucose chẩn đốn lần có thai Mặc dù đa số trường hợp khả dung nạp glucose có cải thiện sau thời gian mang thai, có nguy phát triển thành bệnh ĐTĐ typ sau - Một số thể ĐTĐ typ đặc biệt khác đột biến gen tế bào β, bệnh lý tuỵ (viêm tuỵ, xơ tuỵ…), bệnh nội tiết khác (hội chứng Cushing, Basedow, to đầu chi…), thuốc hoá chất (glucocorticoid, thiazide,T3,T4…), di truyền (hội chứng Turner, Down, Klinefelter…) 1.1.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường Theo ADA 2014, chẩn đốn ĐTĐ có tiêu chuẩn [13]: - Glucose máu ≥ 11,1 mmol/l (200mg/dl) có kèm theo triệu chứng tăng glucose máu (khát nhiều, tiểu nhiều, ăn nhiều, gầy sút cân) - Glucose máu lúc đói (nhịn ăn giờ) ≥ 7,0 mmol/l (126mg/dl) định lượng lần - Glucose máu 2h sau uống 75g glucose ≥ 11,1 mmol/l (200mg/dl) (nghiệm pháp tăng glucose máu) -HbA1c (định lượng phương pháp sắc ký lỏng cao áp) ≥ 6,5% 1.1.4 Nguyên nhân chế bệnh sinh đái tháo đường typ 1.1.4.1.Nguyên nhân Bệnh ĐTĐ typ xuất tương tác yếu tố môi trường không thuận lợi yếu tố di truyền, nhiên vai trò đóng góp yếu tố di truyền bệnh sinh ĐTĐ typ không mạnh mẽ yếu tố môi trường Yếu tố môi trường nhóm yếu tố can thiệp để làm giảm tỷ lệ mắc bệnh Yếu tố môi trường không thuận lợi thay đổi lối sống giảm hoạt động thể lực, thay đổi chế độ ăn uống theo hướng tăng tinh bột, nhiều chất béo, giảm chất xơ gây dư thừa luợng, stress tâm lý… Ngoài tuổi thọ ngày tăng, nguy mắc bệnh cao yếu tố can thiệp [14] 1.1.4.2 Cơ chế bệnh sinh đái tháo đường typ ĐTĐ typ bệnh không đồng nhất, bệnh nhất, mà tập hợp hội chứng khác Bệnh sinh ĐTĐ typ nhiều vấn đề chưa rõ ràng người ta thường quan tâm nhiều đến hai chế rối loạn tiết insulin đề kháng insulin [15],[16]  Rối loạn tiết insulin Ở người bình thường, glucose máu tăng xuất tiết insulin sớm đủ để kiểm sốt nồng độ glucose máu Khi bị ĐTĐ typ insulin bình thường tăng lên tốc độ tiết insulin chậm (khơng có pha sớm, xuất pha muộn) khơng tương xứng với mức tăng glucose máu Nếu glucose máu tiếp tục tăng giai đoạn sau tiết insulin đáp ứng với glucose giảm sút Ngộ độc glucose, tăng acid béo tự mạn tính…có vai trò tham gia vào q trình gây rối loạn tiết insulin  Kháng insulin Ở bệnh nhân ĐTĐ typ insulin khơng có khả thực tác động người bình thường Khi tế bào β khơng khả tiết insulin bù vào số lượng kháng insulin, glucose máu lúc đói tăng xuất ĐTĐ Kháng insulin chủ yếu gan, cơ, mô mỡ Hậu đề kháng insulin: - Tăng sản xuất glucose gan - Giảm thu nạp glucose ngoại vi - Giảm thụ thể insulin mô ngoại vi [16] 1.1.5 Các yếu tố nguy bệnh ĐTĐ Béo phì, THA RLLP máu yếu tố nguy ĐTĐ Đây nhân tố thúc đẩy làm xuất bệnh, đồng thời làm cho bệnh nặng lên 1.1.5.1.Tăng huyết áp (THA) ĐTĐ typ THA hai bệnh cảnh thường phối hợp với nhau, làm gia tăng nguy bệnh lý tim mạch thận THA xuất trước sau có biểu lâm sàng bệnh ĐTĐ Tỷ lệ THA gia tăng theo tuổi đời, tuổi bệnh, số khối thể THA người mắc bệnh ĐTĐ nhiều chế, nhiều yếu tố phối hợp làm thúc đẩy biến chứng vi mạch biến chứng mạch máu lớn xuất sớm, tổn thương nặng nề [17] Kiểm soát huyết áp điểm cốt yếu phòng ngừa biến chứng tim mạch bệnh nhân ĐTĐ có đến 3/4 số bệnh nhân ĐTĐ tử vong liên quan đến biến chứng tim mạch THA bệnh nhân ĐTĐ có số đặc điểm tăng nhạy cảm với muối natri, thể tích tuần hồn tăng, thường THA tâm thu đơn thuần, trũng đêm biểu đồ THA, hạ huyết áp tư đứng, tăng đông, tăng ngưng tập tiểu cầu [18] 1.1.5.2 Rối loạn lipid máu (RLLP máu) Các rối loạn chuyển hoá lipid máu làm tăng nguy xơ vữa động mạch bệnh nhân ĐTĐ, thay đổi chức nội mạc mạch máu, tăng nguy biến cố tim mạch bệnh nhân ĐTĐ Người mắc bệnh ĐTĐ typ có tỷ lệ rối loạn chuyển hoá lipid cao gấp 2-3 lần người không bị mắc ĐTĐ [17] Những thay đổi thường gặp tăng triglycerid (TG), giảm HDL-c, tăng LDL-c nhỏ đậm đặc (VLDL) [16] Tăng TG thường gặp bệnh nhân ĐTĐ typ có béo phì, béo bụng tăng lượng glucose máu acid béo tự gan dẫn đến tăng sản xuất mức VLDL triglycerid Ngồi ra, bệnh nhân ĐTĐ typ thường có khiếm khuyết thải VLDL với tình trạng đề kháng insulin, tăng glucose máu làm giảm tác dụng enzym lipoptein lipase (enzym đóng vai trò quan trọng chuyển hoá TG) [19] Giảm HDL-c yếu tố nguy bệnh mạch vành bệnh nhân ĐTĐ Ở bệnh nhân ĐTĐ thường có gia tăng thải nồng độ HDL-c Tăng hoạt tính enzym lipase dẫn đến giảm hình thành HDL-c [24] Nhiều nghiên cứu cho thấy HDL-c4kg, ĐTĐ thai kỳ, gia đình có anh chị em, cha mẹ ruột bị bệnh ĐTĐ, người trung niên cao tuổi từ 45-65 tuổi hoạt động, tiền sử rối loạn dung nạp glucose rối loạn glucose lúc đói [21] 1.1.6 Biến chứng đái tháo đường ĐTĐ gây nhiều biến chứng, đựợc chia thành biến chứng cấp tính biến chứng mạn tính Các biến chứng cấp tính bệnh ĐTĐ thường hậu chẩn đốn muộn, điều trị khơng thích hợp nhiễm khuẩn cấp tính…[22] Biến chứng cấp tính đe doạ tới tính mạng người bệnh  Biến chứng cấp: - Hôn mê tăng áp lực thẩm thấu: Thường gặp bệnh nhân ĐTĐ typ - Hôn mê nhiễm toan ceton: Thường gặp bệnh nhân ĐTĐ typ - Hôn mê nhiễm toan acid lactic tác dụng phụ điều trị metformin - Hạ glucose máu hôn mê hạ glucose máu  Biến chứng mạn tính: ĐTĐ bệnh mạn tính, diễn biến kéo dài, thường sớm xuất biến chứng Biến chứng ĐTĐ thường xảy lúc nhiều quan khác Thời gian tăng glucose máu dài nguy biến chứng mạn tính tăng [17] Bệnh nhân ĐTĐ typ thường có thời gian dài tăng glucose máu mà không phát nhiều BN chẩn đoán ĐTĐ typ xuất nhiều biến chứng số quan đích Biến chứng mạn tính chia làm biến chứng mạch máu biến chứng mạch máu - Biến chứng mạch máu lớn: Tổn thương chủ yếu xơ vữa động mạch Xơ vữa động mạch người ĐTĐ xảy sớm lan rộng gây nên bệnh mạch vành, tai biến mạch máu não, bệnh mạch máu ngoại vi [16] - Biến chứng mạch máu nhỏ bao gồm biến chứng mắt, thận, thần kinh Những biến chứng liên quan tới tình trạng glucose máu tăng cao mạn tính ngăn ngừa glucose máu quản lý chặt chẽ [22] - Một số biến chứng khác bệnh lý thần kinh tự động, biến chứng nhiễm trùng, biến chứng bàn chân… 1.1.7 Điều trị đái tháo đường 1.1.7.1 Mục tiêu điều trị Hiện chưa có phương pháp điều trị khỏi bệnh, biện pháp nhằm giảm triệu chứng lâm sàng, kiểm soát glucose máu mức tối ưu, làm chậm xuất biến chứng Mục tiêu điều trị tuỳ thuộc vào bệnh nhân: - HbA1c < 7% mục tiêu chung cho ĐTĐ typ cần cá thể hoá - Glucose máu lúc đói nên trì mức 3,9-7,2 mmol/l (70-130mg/dl) - Glucose máu gìơ sau ăn