Nghiên cứu độc tính cấp, bán trường diễn, kích ứng da và tác dụng chống viêm, giảm đau của cao xoa bách xà trên thực nghiệm

MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .3 1.1 BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP THEO Y HỌC HIỆN ĐẠI 1.1.1 Khái niệm 1.1.2 Nguyên nhân 1.1.3 Cơ chế bệnh sinh viêm khớp dạng thấp 1.1.4 Chẩn đoán .6 1.2 BỆNHVIÊM KHỚPDẠNGTHẤPTHEO QUAN ĐIỂM Y HỌC CỔ TRUYỀN 15 1.2.1 Nguyên nhân chế bệnh sinh bệnh VKDT theo YHCT 15 1.2.2 Phân thể lâm sàng điều trị 18 1.3 TỔNG QUAN MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP DẠNG THẤP 24 1.3.1 Một số nghiên cứu điều trị VKDT thuốc YHHĐ 24 1.3.2 Một số nghiên cứu điều trị VKDT thuốc YHCT 27 1.4 TỔNG QUAN VỀ CAO XOA Bách xà .31 1.4.1 Thành phần cao xoa Bách xà 31 1.4.2 Phân tích thành phần chế phẩm cao xoa Bách xà 33 1.8.2 Thuốc uống 37 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38 2.1 NGHIÊN CỨU TRÊN THỰC NGHIỆM 38 2.1.1 Chất liệu nghiên cứu .38 2.1.2 Đối tượng nghiên cứu 39 2.1.3 Địa điểm nghiên cứu .39 2.1.4 Phương pháp nghiên cứu 39 2.2 NGHIÊN CỨU TRÊN LÂM SÀNG 47 2.2.1 Chất liệu nghiên cứu .47 2.2.2 Địa điểm thời gian nghiên cứu 48 2.2.3 Đối tượng nghiên cứu 48 2.2.4 Phương pháp nghiên cứu 50 2.2.5 Phương pháp đánh giá kết nghiên cứu 53 2.2.6 Xử lý số liệu 54 2.2.7 Đạo đức nghiên cứu 54 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 55 3.1 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TRÊN THỰC NGHIÊM 55 3.1.1 Độc tính cấp bán trường diễn cao xoa Bách xà 55 3.1.2 Kích ứng da cao xoa Bách xà thực nghiệm .71 3.1.3 Tác dụng chống viêm, giảm đau cao xoa Bách xà thực nghiệm .72 3.2 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TRÊN LÂM SÀNG 81 3.2.2 Hiệu điều trị 83 3.2.3 Tác dụng không mong muốn cao xoa Bách xà .96 Chương 4: BÀN LUẬN 99 4.1 BÀN LUẬN VỀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TRÊN THỰC NGHIỆM 101 4.1.1 Độc tính cao xoa Bách xà 101 4.1.2 Tác dụng chống viêm, giảm đau cao xoa Bách xà .111 4.2 BÀN LUẬN VỀ ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU 117 4.2.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 117 4.3 BÀN LUẬN VẾ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ TRÊN LÂM SÀNG 123 4.3.1 Tác dụng giảm đau 123 4.3.2 Tác dụng chống viêm 134 4.3.3.Tác dụng cải thiện hoạt động bệnh 139 4.3.4 Tác dụng không mong muốn cao xoa Bách xà .143 KẾT LUẬN 145 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Mối tương quan liều lượng tỷ lệ chuột chết vòng 72 sau tiêm da cao Bách xà .55 Bảng 3.2 Ảnh hưởng cao xoa Bách xà đến thể trọng thỏ 56 Bảng 3.3 Ảnh hưởng cao xoa Bách xà đến số lượng hồng cầu máu thỏ 57 Bảng 3.4 Ảnh hưởng cao xoa Bách xà đến hàm lượng huyết sắc tố máu thỏ 58 Bảng 3.5 Ảnh hưởng cao xoa Bách xà đến hematocrit máu thỏ 58 Bảng 3.6 Ảnh hưởng cao xoa Bách xà đến thể tích trung bình hồng cầu máu thỏ 59 Bảng 3.7 Ảnh hưởng cao xoa Bách xà đến số lượng bạch cầu máu thỏ 60 Bảng 3.8 Ảnh hưởng cao xoa Bách xà đến công thức bạch cầu máu thỏ 60 Bảng 3.9 Ảnh hưởng cao xoa Bách xà đến số lượng tiểu cầu máu thỏ 61 Bảng 3.10 Ảnh hưởng cao xoa Bách xà đến hoạt độ AST máu thỏ 62 Bảng 3.11 Ảnh hưởng cao xoa Bách xà đến hoạt độ ALT máu thỏ .62 Bảng 3.12 Ảnh hưởng cao xoa Bách xà đến nồng độ bilirubin toàn phần máu thỏ 63 Bảng 3.13 Ảnh hưởng cao xoa Bách xà đến nồng độ albumin máu thỏ .64 Bảng 3.14 Ảnh hưởng cao xoa Bách xà đến nồng độ cholesterol toàn phần máu thỏ 64 Bảng 3.15 Ảnh hưởng cao xoa Bách xà đến nồng độ creatinin máu thỏ .65 Bảng 3.16 Mức độ kích ứng da cao xoa Bách xà thực nghiệm 71 Bảng 3.17: Tác dụng chống viêm cấp Cao xoa Bách xà mơ hình gây phù chân chuột cống 72 Bảng3.18: Tác dụng chống viêm cấp Cao xoa Bách xà mơ hình gây phù chân chuột cống 74 Bảng 3.19 Khối lượng tai chuột mức độ ức chế viêm thuốc thử 76 Bảng 3.20: Ảnh hưởng Bách xà lên thời gian phản ứng với nhiệt độ chuột nhắt trắng 77 Bảng 3.21 Tác dụng giảm đau Bách xà chuột nhắt trắng máy rê kim 78 Bảng 3.22 Ảnh hưởng Bách xà lên thời gian phản ứng đau 79 Bảng 3.23 Ảnh hưởng Bách xà lên thời gian phản ứng đau 80 Bảng 3.24: Đặc điểm chung BN nghiên cứu 81 Bảng 3.25 Thời gian mắc bệnh (T) giai đoạn bệnh .81 Bảng 3.26 Mức độ bệnh thời điểm trước điều trị 82 Bảng 3.27: Mức độ bệnh thông qua số miễn dịch RF trung bình thời điểm D0 83 Bảng 3.28: Cải thiện thời gian cứng khớp trung bình 83 Bảng 3.29: Cải thiện số khớp đau trung bình 84 Bảng 3.30: Cải thiện số Ritchie trung bình 85 Bảng 3.31: Cải thiện mức độ đau trung bình theo đánh giá BN thang điểm VAS1 86 Bảng 3.32: Cải thiện mức độ đau trung bình theo đánh giá BN thang điểm VAS2 87 Bảng 3.33: Cải thiện mức độ hoạt động bệnh theo đánh giá thầy thuốc thang điểm VAS3 88 Bảng 3.35: Cải thiện tốc độ máu lắng trung bình 91 Bảng 3.36: Cải thiện CRP trung bình hai nhóm 92 Bảng 3.37: Cải thiện chức vận động trung bình đánh giá theo câu hỏi (HAQ) 93 Bảng 3.38: Mức độ cải thiện số DAS 28 - CRP trung bình 94 Bảng 3.49: Tỷ lệ BN cải thiện DAS 28 - CRP 94 Bảng 3.40: Tỷ lệ BN cải thiện ≥ 20% tiêu đánh giá theo ACR 95 Bảng 3.41: Tỷ lệ BN cải thiện ACR 20%, 50% 70% theo ACR 96 Bảng 3.42: So sánh tần xuất xuất tác dụng không mong muốn hai nhóm BN 96 Bảng 3.43: Thay đổi số huyết học trước sau điều trị 97 Bảng 3.44: Thay đổi số sinh hóa trước sau điều trị 98 Bảng 4.1 Tuổi trung bình bệnh nhân VKDT số nghiên cứu 118 Bảng 4.2 So sánh phân bố giới số nghiên cứu .119 Bảng 4.3 So sánh mức độ cải thiện số Ritchie trung bình số nghiên cứu .130 Bảng 4.4 So sánh mức độ cải thiện đau đánh giá thang điểm VAS1 số nghiên cứu 132 Bảng 4.5 So sánh mức độ cải thiện số khớp sưng số nghiên cứu 135 Bảng 4.6 So sánh mức độ cải thiện TĐLM số nghiên cứu .137 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Tác dụng chống viêm cấp Cao xoa Bách xà mô hình gây phù chân chuột cống 73 Biểu đồ 3.2: Tác dụng chống viêm cấp Cao xoa Bách xà mơ hình gây phù chân chuột cống 75 Biểu đồ 3.3: Tỷ lệ BN cải thiện cứng khớp buổi sáng 84 Biểu đồ 3.4 : Tỷ lệ BN cải thiện số khớp đau trung bình .85 Biểu đồ 3.5: Tỷ lệ BN cải thiện ≥ 20% số Ritchie trung bình .86 Biểu đồ 3.6: Tỷ lệ BN cải thiện mức độ đau theo đánh giá BN thang điểm VAS1 .87 Biểu đồ 3.7: Tỷ lệ BN cải thiện mức độ hoạt động bệnh theo đánh giá BN thang điểm VAS2 88 Biểu đồ 3.8: Tỷ lệ BN cải thiện mức độ hoạt động bệnh theo đánh giá BN thang điểm VAS3 89 Biểu đồ 3.9: Tỷ lệ BN cải thiện ≥ 20% số khớp sưng trung bình 90 Biểu đồ 3.10: Tỷ lệ BN cải thiện ≥ 20% TĐLM trung bình 91 Biểu đồ 3.11: Tỷ lệ BN cải thiện ≥ 20% CRP 92 Biểu đồ 3.12: Tỷ lệ BN cải thiện ≥ 20% chức vận động đánh giá theo câu hỏi HAQ 93 Biểu đồ 3.13: Mức độ cải thiện hoạt động bệnh theo EULAR dựa vào DAS 28 - CRP .95 DANH MỤC HÌNH, SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1: Cơ chế bệnh sinh VKDT .5 Sơ đồ 1.2 Tóm tắt phác đồ điều trị VKDT 14 Ảnh 2.1 Cao xoa Bách xà .32 Hình 3.1 Liều chết LD50 55 Ảnh 3.1: Hình thái vi thể gan thỏ lơ chứng (thỏ số 4) sau tuần bôi thuốc (HE x 400) 66 Ảnh 3.2: Hình thái vi thể gan thỏ lô trị (thỏ số 13) sau tuần bôi thuốc thử (HE x 400) 67 Ảnh 3.3: Hình thái vi thể gan thỏ lô trị (thỏ số 23) sau tuần bôi thuốc thử (HE x 400) ) 67 Ảnh 3.4: Hình thái vi thể thận thỏ lơ chứng (thỏ số 4) (HE x 400): 68 Ảnh 3.5: Hình thái vi thể thận thỏ lô trị (thỏ số 13) sau tuần bôi thuốc thử (HE x 400) 68 Ảnh 3.6: Hình thái vi thể thận thỏ lơ trị (thỏ số 25) sau tuần bôi thuốc thử (HE x 400): 69 Ảnh 3.7: Hình thái vi thể da thỏ lô chứng (thỏ số 5) (HE x 400) 69 Ảnh 3.8: Hình thái vi thể da thỏ lơ trị (thỏ số 15), sau tuần bôi thuốc thử (HE x 400): Viêm da vừa - Trung bì xung huyết 70 Ảnh3.9: Hình thái vi thể da thỏ lô trị (thỏ số 24), sau tuần bôi thuốc thử (HE x 400): Viêm da vừa 70 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm khớp dạng thấp (VKDT - Rhematoid Arthritis, RA) bệnh lý tự miễn điển hình, diễn biến mạn tính với biểu khớp, ngồi khớp toàn thân nhiều mức độ khác nhau, diễn biến phức tạp [1],[2] Bệnh để lại hậu nặng nề với 90% BN tiến triển nặng chức vận động vòng 20 năm [3] Nếu khơng chẩn đoán sớm, điều trị kịp thời, bệnh tiến triển ngày nặng dẫn đến huỷ hoại khớp, ảnh hưởng đến chất lượng sống bệnh nhân (BN) gánh nặng cho gia đình xã hội [1] VKDT gặp quốc gia giới, bệnh chiếm khoảng 1% dân số [4],[5],[6] Ở số nước châu Âu, bệnh chiếm tỷ lệ khoảng 0,5 - 1% dân số, châu Á, bệnh chiếm khoảng 0,17% - 0,3% dân số [7] Tại miền Bắc Việt Nam, theo thống kê năm 2000 bệnh chiếm khoảng 0,28% dân số [8] Bệnh thường gặp nữ giới với tỷ lệ nữ/nam thay đổi từ 2,5 đến Theo nghiên cứu tình hình bệnh tật khoa Cơ xương khớp Bệnh viện Bạch Mai từ năm 1991 - 2000, bệnh VKDT chiếm tỷ lệ 21,94% [9] Mục đích điều trị nhằm kiểm sốt q trình miễn dịch q trình viêm khớp Phòng ngừa phá hủy khớp, bảo tồn chức khớp, giảm thiểu tối đa triệu chứng, cải thiện chất lượng sống người bệnh, tránh biến chứng bệnh thuốc điều trị Giáo dục, tư vấn bệnh nhân, vật lý trị liệu phục hồi chức cho bệnh nhân [4],[10],[11] Ngày đời thuốc chống thấp khớp làm thay đổi bệnh (Disease - modifying antirheumatic drugs: DMARDs), thuốc điều trị sinh học (Biological Therapy) tạo cách mạng điều trị VKDT với hiệu cao, tác dụng nhanh dung nạp tốt Tuy nhiên nhóm thuốc gây số tác dụng không mong muốn nghiêm trọng như: Hạ bạch cầu, suy gan, suy thận, tổn thương phổi mạn tính… Chính việc tìm thuốc có hiệu an toàn cho bệnh nhân mục tiêu nhà khoa học Trong năm gần với việc công nghệ dược bào chế YHCT có bước phát triển vượt bậc, chế phẩm YHCT dùng đưa vào nghiên cứu, sản xuất cung cấp phục vụ cho công tác điều trị Nọc rắn hổ mang thuốc quý Kết số nghiên cứu nọc rắn hổ mang cho thấy nọc rắn hổ mang có tác dụng tiêu viêm, giảm đau thực nghiệm [12], [13], [14] Ở Việt Nam, chưa có nghiên cứu tác dụng dược lý tác dụng lâm sàng chế phẩm cao xoa có thành phần nọc rắn hổ mang kết hợp với số dược chất chế phẩm cao xoa Bách xà điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp Để đánh giá toàn diện hiệu điều trị, khẳng định tính an tồn tìm chứng khoa học tác dụng chế phẩm tiến hành nghiên cứu đề tài với mục tiêu: Nghiên cứu độc tính cấp, bán trường diễn, kích ứng da tác dụng chống viêm, giảm đau cao xoa Bách xà thực nghiệm Đánh giá tác dụng hỗ trợ điều trị viêm khớp dạng thấp giai đoạn I, II cao xoa Bách xà lâm sàng tác dụng không mong muốn Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP THEO Y HỌC HIỆN ĐẠI 1.1.1 Khái niệm Viêm khớp dạng thấp bệnh tự miễn dịch đặc trưng trình viêm mạn tính khớp, bệnh để lại hậu nặng nề, khơng chẩn đốn sớm điều trị kịp thời dẫn tới tổn thương sụn khớp, hủy xương gây dính biến dạng khớp Bệnh diễn biến phức tạp với biểu khớp, khớp toàn thân với nhiều mức độ khác [1], [2].[4],[5] 1.1.2 Nguyên nhân Nguyên nhân gây bệnh chưa rõ ràng, VKDT coi bệnh tự miễn với tham gia nhiều yếu tố nhiễm khuẩn di truyền [3] Một số giả thuyết cho tác nhân gây bệnh số virus hay vi khuẩn tác động vào yếu tố địa thuận lợi (cơ thể suy yếu, mệt mỏi, chấn thương, phẫu thuật, mắc bệnh truyền nhiễm), yếu tố môi trường (lạnh ẩm kéo dài) làm khởi phát bệnh Tuy nhiên, chưa có tác nhân nhiễm khuẩn xác minh chắn [3],[4],[6] Tuổi: Bệnh có liên quan rõ rệt đến giới tính lứa tuổi Trong bệnh VKDT, tỷ lệ nữ cao gấp lần nam giới [15] Tỷ lệ VKDT chiếm 70 - 80% nữ tuổi trung niên chiếm 60 - 70% [15], [16] Hơn bệnh VKDT thường xuất nặng thời kỳ sau sinh đẻ, sau mãn kinh, chứng tỏ có vai trò hormon giới tính [17] 1.1.3 Cơ chế bệnh sinh viêm khớp dạng thấp Sinh lý bệnh học bệnh VKDT chưa rõ Tuy nhiên nghiên cứu cho thấy phản ứng miễn dịch xảy màng hoạt dịch đóng vai trò bệnh viêm khớp dạng thấp Kháng nguyên tác nhân gây bệnh xâm nhập vào thể gây khởi phát chuỗi phản ứng miễn dịch, 17 Andrew B Lemmey, Srinivasa Rao Elamanchi, Samuele M Marcora , et al (2013) Efficacy of Nandrolone Decanoate in Treating Rheumatoid Cachexia in Male Rheumatoid Arthritis Patients Innovative Rheumatology J (10), 5772- 36 18 Lê Anh Thư (2007) Viêm khớp dạng thấp Nhà xuất Y học, Tr 23 99 19 Radner H, Ramiro S, Buchbinder R, et al (2012) "Pain management for inflammatory arthritis (rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis and other spondylarthritis) and gastrointestinal or liver comorbidity" Cochrane database of systematic reviews 20 Macfarlane GJ, El-Metwally A, De Silva V, et al (2011) "Evidence for the efficacy of complementary and alternative medicines in the management of rheumatoid arthritis: a systematic review" Rheumatology, 50 (9): 1672-83 21 Furst DE, Emery P (2014) Rheumatoid arthritis pathophysiology: update on emerging cytokine and cytokine-associated cell targets Rheumatology, 53(9), 1560 - 22 Brenner D, Blaser H, Mak TW (2015) "Regulation of tumour necrosis factor signalling: live or let die." Nat Rev Immunol 15 (6): 362-74 23 Lopez-Olivo, MA (2014) "Methotrexate for treating rheumatoid arthritis" Cochrane Database of Systematic Reviews (6): Art 24 Ankoor Shah; E William St Clair (2016) Rheumatoid Arthritis 19th, chapter 380, pp 1892- 1938 25 Zhang Y, Li Y, Lv TT, Yin ZJ, Wang XB (2015) Elevated circulating Th17 and follicular helper CD4+ rheumatoid arthritis APMIS T cells in patients with 26 Aletaha D, Neogi T, Silman A J et al (2010) Rheumatoid arthritis classification criteria: an American college of Rheumatoilogy/ European League Against Rheumatism collaborative initiative Ann Rheum Dis, 69(9): p 1580- 27 Ozen S, Bilginer Y A (2014) Clinical guide to autoinflammatory diseases: familial Mediterranean fever and next-of-kin Nat Rev Rheumatol ;10:135-47 28 Schneider, M and K Kruger.(2013) Rheumatoid arthritis- early diagnosis and disease mannagement Dtsch Arztebl Int 110(27- 28): p 477- 84 29 Nguyễn Thị Thanh Huyền, (2012) Nghiên cứu áp dụng tiêu chuẩn EULAR/ ACR 2010 chẩn đoán viêm khớp dạng thấp, Trường Đại học Y Hà Nội, Hà Nội 30 Jonathan Kay and Katherine S Upchurch (2012) ACR/EULAR 2010 rheumatoid arthritis classification criteria Rheumatology, 51: VI 5-VI 31 Trần Ngọc Ân (2009) Viêm khớp dạng thấp Bệnh thấp khớp Nhà xuất Y học, Hà Nội, 85 - 100 32 Fransen, J and P.L van Riel (2009) The Disease Activity Score and the EULAR response criteria Rheum Dis Clin North Am, 35(4),745757 33 Các môn Nội (2007) Điều trị viêm khớp dạng thấp Điều trị học nội khoa tập Nhà xuất Y học, Hà Nội, 247 - 278 34 Ankoor Shah; E William St Clair (2013) Rheumatoid Arthritis Harison's Principles of internal Medicine , Edition 18th, Chapter 321 35 Siebert S, Tsoukas A, Robertson J, McInnes I (2015) Cytokines as therapeutic targets in rheumatoid arthritis and other inflammatory diseases Pharmacol Rev;67(2):280-309 36 Borghini S, Tassi S, Chiesa S, et al (2011) Clinical presentation and pathogenesis of cold induced autoinflammatory disease in a family with recurrence of an NLRP12 mutation Arthritis Rheum ; 63:830-9 37 Erik Lubberts and Wim B van den Berg (2013) Cytokines in the Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis and Collagen-Induced Arthritis Landes Bioscience 38 Gerd R Burmester, Eugen Feist, Thomas Dörner (2014) Emerging cell and cytokine targets in rheumatoid arthritis Nature Reviews Rheumatology, (10), 77-88 39 Frleta M, Siebert S, McInnes IB (2014) The interleukin-17 pathway in psoriasis and psoriatic arthritis: disease pathogenesis and possibilities of treatment Curr Rheumatol Rep 16(4):414-21 40 Patterson H, Nibbs R, McInnes I, Siebert S (2014) Protein kinase inhibitors in the treatment of inflammatory and autoimmune diseases Clin Exp Immunol 176(1):1-10 41 Paul P Tak, Joachim R Kalden (2011) Advances in Rheumatology: 42 new targeted therapeutics Arthritis Res Ther, 13 Nguyễn Đình Khoa (2009) Tác nhân sinh học - Lựa chọn điều trị VKDT số bệnh lý tự miễn khác Hội nghị khoa học toàn quốc lần thứ VIII, Hội thấp khớp học Việt Nam, Nội khoa, 4, 711 43 Nguyễn Đăng Dũng, Lê Văn Đông, Phạm Mạnh Hùng (2011) Miễn dịch học điều trị viêm khớp dạng thấp Tạp chíThơng tin Y Dược, Bộ Y tế, 2-7 44 Wright PB, McEntegart A, McCarey D, et al (2016) Ankylosing spondylitis patients display altered dendritic cell and T cell populations that implicate pathogenic roles for the IL-23 cytokine axis and intestinal inflammation Rheumatology ;55(1):120-32 45 Kronisch C, McLernon DJ, Dale J, et al (2016) Brief Report: Predicting Functional Disability: One-Year Results From the Scottish Early Rheumatoid Arthritis Inception Cohort Arthritis Rheumatol 68(7),1596-602 46 Fragoulis GE, Siebert S, McInnes IB (2016) Therapeutic Targeting of IL-17 and IL-23 Cytokines in Immune-Mediated Diseases Annu Rev Med, 67:337-53 47 Zhou SM, Fernandez-Gutierrez F, Kennedy J (2016) Defining Disease Phenotypes in Primary Care Electronic Health Records by a Machine Learning Approach: A Case Study in Identifying Rheumatoid Arthritis PLoS One 2;11-15 48 Lachmann HJ, Papa R, Gerhold K, et al (2013) The phenotype of TNF receptor-associated autoinflammatory syndrome (TRAPS) at presentation: a series of 158 cases form the Eurofever/EUROTRAPS international registry Ann Rheum, 1136- 49 Pelagatti MA, Meini A, Caorsi R, et al (2011) Long-term clinical profile of children with the low-penetrance R92Q mutation of the TNFRSF1A gene Arthritis Rheum, 63:1141-50 50 Ricardo A G Russo1 and Paul A Brogan (2014) Monogenic autoinflammatory diseases Rheumatology, (53):1927-1939 51 Trường Đại học Y Hà Nội, Khoa Y học cổ truyền (2006) Chứng Tý Chuyên đề nội khoa Y học cổ truyền Nhà xuất Y học, 486 495 52 王王 (1963 王) 王王王 王 , 王王 王王王王, 240 Vương Băng (1963) Hoàng đế tố vấn nội kinh, Nhà xuất Vệ sinh Nhân dân, 240 53 Hoàng Bảo Châu (1997) Chứng Tý Nội khoa y học cổ truyền, Nhà xuất Y học, Hà Nội, 574 - 585 54 Nguyễn Nhược Kim (2011) Lý luận Y học cổ truyền Nhà xuất Giáo dục, 88 - 99 55 Kuemmerle-Deschner JB (2015) CAPS pathogenesis, presentation and treatment of an autoinflammatory disease Semin Immunopathol, 37(4):377-85 56 Trường Đại học Y Hà Nội, Khoa Y học cổ truyền (2005) Các bệnh khớp Bài giảng Y học cổ truyền, nhà xuất Y học, tập 2, 160-167 57 Trần Thúy (1994) Nam dược thần hiệu, Giáo trình Tuệ Tĩnh, tập 1, Bộ mơn YHCT, Trường Đại học Y Hà Nội, tr 30-50, 153 58 Hoàng Bảo Châu (1997) Lý luận YHCT, Nhà xuất Y học, Hà Nội, 79-155 59 清杨杨杨杨(1960); 王王王王王 王王王王王王王王127, 113, 135, 146 60 Viện nghiên cứu Trung Y (1996) Chứng tứ chi đau nhức Chẩn đoán phân biệt chứng trạng Đông y Nhà xuất Mũi Cà Mau, 691 708 61 Hải thượng Lãn Ông (2008) Y trung quan kiện Nhà xuất Y học, 2, 13 62 王王 王, 王王王, 王 王 王 (2009) 王 王 王 王王王王王, 王王王王王王 王, 299 - 407 王 Vương Thừa Đức, Thẩm Phi An, Hồ Âm Kỳ (2009) Phong thấp bệnh học Đông y, Nhà xuất Vệ sinh Nhân dân, 299 - 407 63 Nguyễn Nhược Kim (2015) Vai trò YHCT kết hợp YHHĐ điều trị số bệnh xương khớp mạn tính Nhà xuất Y học, 23 - 49 64 清清 (1960), 王王王王王, 112, 115 王 65 王王王王王 (2008 王) 王王王王王王王, 王王王王王王王, 368 - 373 Điền Đức Lộc (2008) Chứng tý Nội khoa Y học cổ truyền Nhà xuất Vệ sinh Nhân dân, 368-373 66 王王, 王王 (2007 王王) 475 王王王王王王王王王王王王王王王王王 王王王王 48 王王 王, 253 - 254 王 Khương Tuyền, Tưởng Hồng (2007) Phân tích chứng hậu YHCT 475 bệnh nhân VKDT Tạp chí Trung Y Quyển 48, Kỳ 3, 253 254 67 Nguyễn Nhược Kim (2013) Phân thể lâm sàng - Biện chứng luận trị điều trị chứng Tý YHCT Tạp chí Đơng Y Việt Nam, 474, 22 24 68 Nguyễn Nhược Kim (2013) Phân thể lâm sàng - Biện chứng luận trị điều trị chứng Tý YHCT Tạp chí Đơng Y Việt Nam, 475, 24 26 69 Nguyễn Nhược Kim (2013) Phân thể lâm sàng - Biện chứng luận trị điều trị chứng Tý YHCT Tạp chí Đơng Y Việt Nam, 476, 21 23 70 Nguyễn Thị Ngọc Lan, Bùi Ngọc Q (2010) Đánh giá hiệu tính an tồn liệu pháp minibolus Methylprednisolone điều trị đợt tiến triển VKDT Tạp chí Y học lâm sàng, 58, 27 - 32 71 Chang C (2013) The pathogenesis of neonatal autoimmune and autoinflammatory diseases: a comprehensive review J Autoimmun, 41:100-10 72 20 73 Goldbach, Mansky R (2012).Immunology in clinic review series; focus on autoinflammatory diseases: update on monogenic autoinflammatory diseases: the role of interleukin (IL)-1 and an emerging role for cytokines beyond IL-1 Clin Exp Immunol 167(3):391-404 74 Evripidis Kaltsonoudis at al (2012) Current and Future Role of Methotrexat in the Therapeutic Armamentarium for Rheumatoid Arthritis, Int J Clin Rheumatol, 7(2), 179 - 189 75 Henrike Van Dongen et al (2007) Eficacy of Methotrexat treatment in patiens with probable Rheumatoid arthristis Arthristis & Rheumatism, vol 56, No 5, pp 1424-32 76 Sanchez GA, de Jesus AA, Goldbach-Mansky R (2013) Monogenic autoinflammatory diseases: disorders of amplified danger sensing and cytokine dysregulation Rheum Dis Clin North Am 77 Tak PP, Kalden JR (2011) "Advances in rheumatology: new targeted therapeutics" Arthritis Research & Therapy 78 Trần Thị Minh Hoa (2012) Hiệu tính an tồn Etanercept (Enbrel) sau 12 tuần điều trị BN VKDT Tạp chí nghiên cứu Y học, 26 30 79 Đỗ Thị Thu Hương, Trần Thị Minh Hoa (2013) Đánh giá hiệu tính an tồn Etanercept phối hợp với Methotrexat điều trị VKDT Tạp chí Y học thực hành, 1, - 80 Đặng Hồng Hoa, Nguyễn Thị Ngọc Lan (2010) Bước đầu đánh giá hiệu Rituximab (Mabthera) điều trị VKDT: nhân trường hợp Tạp chí Y học lâm sàng, 58, - 11 81 Narváez J (2015) Comparative effectiveness of tocilizumab with either Methotrexat or leflunomide in the treatment of rheumatoid arthritis PLoS One, 10 (4) 82 Bosch, Xavier; Ramos-Casals, Manuel; Khamashta, Munther A (2013) Drugs Targeting B-Cells in Autoimmune Diseases Springer Science & Business Media pp 1-4 83 Genovese MC (2008) Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: the tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study Arthritis Rheum, 58(10), 2968 - 80 84 Lê Quang Bách, Hoàng Văn Lương, Nguyễn Hoàng Ngân (2008), “Đánh giá tác dụng giảm đau, chống viêm kem Osapain thực nghiệm”, Tạp chí kiểm nghiệm thuốc, 3, tr 123 - 126 85 Hoàng Thị Quế (2011) Nghiên cứu tác dụng thuốc tam tý thang gia giảm điều trị viêm khớp dạng thấp, Luận án tiến sĩ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội 86 Trần Thị Mai, Đinh Quốc Hưng, Nguyễn Vinh Quốc (2016), “Đánh giá tác dụng chống viêm thuốc Hồn thống thực nghiệm”, Tạp chí Y Dược học cổ truyền Quân sự, (6), tr 32 - 42 87 Vũ Tuấn Anh (2008) Đánh giá tác dụng thuốc Quyên tý thang gia giảm điều trị viêm khớp dạng thấp Luận văn tốt nghiệp bác sĩ CK II, Trường Đại học Y Hà Nội 88 Hoàng Thị Tần (2008) Đánh giá tác dụng hỗ trợ điều trị Osapain cream bệnh nhân viêm khớp dạng thấp giai đoạn I, II Luận văn tốt nghiệp Bác sĩ chuyên khoa cấp II, Trường Đại học Y Hà Nội 89 杨杨杨, 清杨杨 (2010); 王王王王王王王王王王王王王王 68 王, 王王王王王王 31 王王 王王439 王王 90 王王王(2010 王 王).王王王王王王王王王王王 120 王王王王王王, 王王王王, 23 王王 王, 136-137 王 Vĩ Quang Nghiệp (2010) Trung y điều trị 120 bệnh nhân VKDT Tạp chí Trung y Trung dược, Quyển 23, Kỳ 3, 136 - 137 91 Nguyễn Thị Thu Hà, Nguyễn Thị Vân Anh, Lưu Thị Hạnh (2013) Tác dụng hỗ trợ giảm đau chống viêm thuốc Khương hoạt Nhũ hương thang điều trị VKDT Tạp chí nghiên cứu Y học, 81 (1), 90 - 97 92 Nguyễn Thị Thu Hà, Nguyễn Thị Vân Anh, Lưu Thị Hạnh (2013) Tác dụng hỗ trợ cải thiện chức vận động thuốc Khương hoạt Nhũ hương thang điều trị VKDT giai đoạn II Tạp chí nghiên cứu y học, 82 (2), 133 - 139 93 王王王,王王王(2013 王 10 王) 王王王王王王王王王王王王王 70 王 王王王王;王王王,王王王王王 王, 王 11 王王 30 王,26-27 王 Chúc Truyền Tùng, Trần Gia Mẫn (10/2013) Quan sát hiệu điều trị đông tây y kết hợp 70 bệnh nhân VKDT Tạp chí nghiên cứu Y học trung ngoại khoa, Quyển 11, Kỳ 30, 26 - 27 90 王王王(2014 王王) 王王王王王王王王王王王王王王王王王王王王王王王王王 王王王王王王王, 27 王王 王, 107-109 王 Quốc Cường (2014) Quan sát hiệu điều trị Tam tý thang gia giảm kết hợp MTX 48 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp Tạp chí Trung Y dược Tây Bộ 27 ( 3), 107 - 109 91 Scarpioni R, Ricardi M, Albertazzi V (2016) "Secondary amyloidosis in autoinflammatory diseases and the role of inflammation in renal 92 damage" World Journal of Nephrology (1): 66-75 Nguyễn Thị Thanh Tú (2015) Nghiên cứu tính an tồn tác dụng viên nang cứng Hoàng Kinh điều trị viêm khớp dạng thấp Luận 93 án tiến sĩ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội Bao J, Dai SM; Dai (2011) "A Chinese herb Tripterygium wilfordii Hook F in the treatment of rheumatoid arthritis: mechanism, efficacy, 94 and safety" Rheumatol Int 31 (9): 1123-9 Trường Đại học Dược Hà Nội (2000) Nghiên cứu tác dụng thuốc mỡ có thành phần nọc rắn hổ mang điều trị bệnh lý xương khớp, thần kinh Rắn làm thuốc thuốc trị rắn cắn Nhà xuất khoa học kỹ thuật tr 135 - 136 95 Perry, Lisa M.; (2014) "Vaccinations 96 Winthrop, for Kevin L.; Rheumatoid Curtis, Jeffrey R Arthritis" Current Rheumatology Reports Hoàng Ngọc Anh, Đặng Trần Hoàng, Trương Nam Hải (2006) Nghiên cứu thành phần có hoạt tính sinh học nọc rắn hổ mang Naja Naja Tạp chí Dược liệu, 11 (5), Tr 198 - 201 97 Ruan Y, Yao L, Zhang B et al (2013) Anti-inflammatory effects of Neurotoxin-Nna, a peptide separated from the venom of Naja naja atra BMC Complementary and Alternative Medicine, 13:86 98 Bộ Y tế (2009) Dược điển Việt Nam IV Nhà xuất Y học, Hà Nội, 328 - 30; 357-58 99 Soeken, K L; Miller, S A; Ernst, E (2013) "Herbal medicines for the treatment of rheumatoid arthritis: a systematic review" Centre for Reviews and Dissemination National Institute for Health Research 100 Đỗ Tất Lợi (2005) Những thuốc vị thuốc Việt Nam Nhà xuất Yhọc 366-368, 595- 598, 614-618, 666- 668, 768, 858- 868, 878881, 988- 995 101 Trần Đình Toại, Châu Văn Minh (2009) Các hoạt chất sinh học nọc rắn độc Nhà xuất khoa học tự nhiên công nghệ Tr 10 -71 102 Macfarlane GJ, Paudyal P, Doherty M, et al (2012) "A systematic review of evidence for the effectiveness of practitioner-based complementary and alternative therapies in the management of rheumatic diseases: rheumatoid arthritis" Rheumatology 51 (9): 170713Viện Dược liệu (2006) Cây thuốc động vật làm thuốc Việt Nam Nhà xuất Khoa học kỹ thuật, tr 943 - 945 103 Lee F.S., Shapiro R and Vallee B L (1989), Tight - binding inhibition of angiogenin and ribonuclease A by placental ribonuclease inhibitor Biochemistry, 28, 225 - 230 104 S Parasuraman (2011) Toxicological screening J Pharmacol Pharmacother 2(2): 74-79 105 Nile SH, Park SW (2013) Optimized methods for in vitro and in vivo anti-inflammatory assays and its applications in herbal and synthetic drug analysis Mini Rev Med Chem 13(1):95-100 106 James A Duke, Mary Jo Bogenschutz- Godwin, Judi duCellier, PeggyAnn k.Duke (2002) Handbook of Medicinal Herbs Crc Press, pp 303 107 Bretscher L.E., Abel,R.L and Raines,R.T (2000) A ribonuclease A variant with low catalytic activity but high cytotoxicity J Biol Chem., 275, 9893-9896 108 Parveen A, Parveen B, Parveen R, Ahmad S (2015) Challenges and guidelines for clinical trial of herbal drugs J Pharm Bioallied Sci 7(4):329-33 109 Nguyễn Nhược Kim (2009) Phương tễ học, sách đào tạo Bác sỹ chuyên khoa Y học cổ truyền Nhà xuất Y học, 68-69 110 Davyson L, Sabrina S, Maria H, et al (2013) Traditional use and safety of herbal medicines Revista Brasileira de Farmacognosia, 248-257 111 Organisation for Economic Co-operation and Development (2012) “Guideline for testing of chemicals: Acute Demal Irritation/Corrotion” OECD 404 112 World Health Organization (2000) Working group on the safety and efficacy of herbal medicine, Report of regional office for the western pacific of the World Health Organization 113 Hanan Ghantous, Aristidis M Tsatsakis, Wojciech Wąsowicz (2017) Toxicology and Pharmacology 8th World Congress on Communing Toxicology & Pharmacology Investigations for Human Health 114 Ana Gallegos Saliner, Grace Patlewicz & Andrew P Worth (2007) Review of Literature- Based Models for Skin and Eye Irritation and Corrosion European Communities 115 Bộ môn Miễn dịch-Sinh lý bệnh - Trường Đại học Y Hà Nội (2008) Sinh lý bệnh trình viêm, Sinh lý bệnh học Nhà xuất Y học, 209 - 230 116 Necas, L Bartosikova (2013) Carrageenan: a review Veterinarni Medicina, 58 (4): 187-205 117 Satyam.S; Bairy K; Musharraf S et al (2014) Inhibition of croton oilinduced oedema in rat ear skin by topical nicotinamid gel Archives, (3): 22-25 118 Miri A, Sharifi-Rad J, Tabrizian K, Nasiri AA (2015) Antinociceptive and Anti-Inflammatory Activities of Teucrium persicum Boiss Extract in Mice Scientifica 2827-33 119 Hans G Vogel, Wolfgang H Vogel (2013) Drug Discovery and Evaluation Pharmacological Assays Pain in inflamed tissue test 120 Ghanshyam D., Trilochan S., Amit R (2015) Animal Models for Inflammation: A Review Asian J Pharm Res (3) 207-212 121 Ezequiel Paulo Viriato, Erica Silva Bianchetti, Kelém Costa dos Santos et al (2009) Study of high dilutions of copaiba oil on inflammatory process Int J High Dilution Res, 8(26): 9-14 122 Võ Văn Chi, Trần Đức Minh (2000) Rắn làm thuốc thuốc trị rắn cắn Nhà xuất Khoa học Kỹ thuật, tr 133 -137 123 Kalpesh R., Chandragouda R (2017) Anti-inflammatory activity of bartogenic acid containing fraction of fruits of Barringtonia racemosa Roxb in acute and chronic animal models of inflammation Journal of Traditional and Complementary Medicine , 86- 93 ... tính cấp bán trường diễn cao xoa Bách xà 55 3.1.2 Kích ứng da cao xoa Bách xà thực nghiệm .71 3.1.3 Tác dụng chống viêm, giảm đau cao xoa Bách xà thực nghiệm .72 3.2 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TRÊN LÂM... định tính an tồn tìm chứng khoa học tác dụng chế phẩm tiến hành nghiên cứu đề tài với mục tiêu: Nghiên cứu độc tính cấp, bán trường diễn, kích ứng da tác dụng chống viêm, giảm đau cao xoa Bách xà. .. 3.15 Ảnh hưởng cao xoa Bách xà đến nồng độ creatinin máu thỏ .65 Bảng 3.16 Mức độ kích ứng da cao xoa Bách xà thực nghiệm 71 Bảng 3.17: Tác dụng chống viêm cấp Cao xoa Bách xà mơ hình