HIỆU QUẢ điều TRỊ BẠCH BIẾN THỂ KHU TRÚ BẰNG bôi TACROLIMUSKẾT hợp CHIẾU UVB dải hẹp

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI LÊ THỊ HỒI THU HIƯU QUả ĐIềU TRị BạCH BIếN THể KHU TRú BằNG BÔI TACROLIMUSKếT HợP CHIếU UVB DảI HẹP LUN VN THC S Y HỌC HÀ NỘI - 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NI Lấ TH HOI THU HIệU QUả ĐIềU TRị BạCH BIếN THể KHU TRú BằNG BÔI TACROLIMUSKếT HợP CHIếU UVB D¶I HĐP Chun ngành : Da liễu Mã số : 60720152 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học PGS.TS PHẠM THỊ LAN HÀ NỘI - 2018 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT BB-UVB CD CMV Gm-CSF HLA Ig IL MCH NB-UVB PUVA TCN TCR Th UVA UVB Broad band- Ultraviolet B Cluster of differentiation : Cytomegalovirus : Granulocyte-monocyte colony stimulating factor : Human Leucocyte Antigen Immunoglobulin : Interleukine Major histocompatibility complex : Narrowband Ultraviolet B : Psoralen plus Ultraviolet A : Trước Công Nguyên T cell receptor T help : Ultraviolet A Ultraviolet B MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Cấu trúc thượng bì da 1.2 Melanocyte trình tạo sắc tố melanin 1.3 Lịch sử bệnh bạch biến thuật ngữ .7 1.4 Tình hình dịch tễ 1.5 Cơ chế bệnh sinh yếu tố liên quan 1.6 Phân loại .11 1.7 Lâm sàng 13 1.8 Chỉ số hoạt động bệnh bạch biến 14 1.9 Xét nghiệm mô bệnh học hóa mơ miễn dịch bệnh bạch biến 15 1.9.1 Tiêu nhuộm HE .15 1.9.2 Kỹ thuật hóa mơ DOPA chia tách 15 1.9.3 Nhuộm Masson-Fontana .16 1.9.4 Kỹ thuật hóa mơ miễn dịch 16 1.10.Chẩn đoán 17 1.10.1 Chẩn đoán xác định 17 1.10.2 Chẩn đoán phân biệt 17 1.11 Điều trị 18 1.11.1 Các liệu pháp gây tái nhiễm sắc 18 1.11.2 Điều trị gây sắc tố 19 1.12 Điều trị bạch biến tacrolimus NB-UVB 19 1.12.1 Tacrolimus 19 1.12.2 NB-UVB điều trị bạch biến .23 1.13 Các nghiên cứu Việt Nam giới 26 1.13.1 Việt Nam 26 1.13.2 Thế giới .26 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28 2.1 Đối tượng nghiên cứu 28 2.1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán bạch biến 28 2.1.2 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 28 2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ .28 2.2 Phương pháp nghiên cứu 29 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu .29 2.2.2 Vật liệu nghiên cứu .29 2.2.3 Cỡ mẫu 29 2.2.4 Các bước tiến hành 30 2.3 Địa điểm thời gian nghiên cứu 33 2.3.1 Địa điểm nghiên cứu 33 2.3.2 Thời gian nghiên cứu 33 2.3.3 Xử lý số liệu 33 2.4 Sai số cách khống chế sai số nghiên cứu .33 2.5 Đạo đức nghiên cứu 33 2.6 Hạn chế nghiên cứu .34 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .35 3.1 Hiệu điều trị bạch biến thể khu trú bôi tacrolimus chiếu NB-UVB 35 3.1.1 Một số đặc điểm đối tượng nghiên cứu 35 3.1.2 Hiệu điều trị bạch biến thể khu trú bôi tacrolimus chiếu NB-UVB 42 3.2 Khảo sát thay đổi melanocyte tổn thương trước sau điều trị 49 3.2.1 Một số đặc điểm chung nhóm nghiên cứu 49 3.2.2 Sự thay đổi mật độ tế bào melanocyte tổn thương trước sau 12 tuần điều trị .52 Chương 4: BÀN LUẬN .55 4.1 Hiệu điều trị bạch biến thể khu trú bôi tacrolimus chiếu NB-UVB 55 4.1.1 Một số đặc điểm đối tượng nghiên cứu 55 4.1.2 Hiệu điều trị bạch biến thể khu trú bôi tacrolimus chiếu NB-UVB 63 4.2 Khảo sát thay đổi melanocyte tổn thương trước sau điều trị 72 4.2.1 Một số đặc điểm chung nhóm nghiên cứu 72 4.2.2 Sự thay đổi mật độ tế bào melanocyte tổn thương trước sau 12 tuần điều trị 74 KẾT LUẬN 78 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi, giới .35 Bảng 3.2 Phân bố bệnh nhân theo địa dư 36 Bảng 3.3 Phân bố bệnh nhân theo thời gian mắc bệnh .36 Bảng 3.4 Phân bố bệnh nhân theo type da 37 Bảng 3.5 Tiền sử gia đình bị bệnh bạch biến 37 Bảng 3.6 Quan hệ phả hệ số bệnh nhân bạch biến có tiền sử gia đình bị bệnh bạch biến 37 Bảng 3.7 Tiền sử bệnh liên quan bệnh nhân 38 Bảng 3.8 Vị trí phân bố tổn thương .38 Bảng 3.9 Đặc điểm phân bố VIDA 39 Bảng 3.10 Liên quan giới vị trí tổn thương 39 Bảng 3.11 Liên quan giới mức độ hoạt động bệnh 40 Bảng 3.12 Liên quan vị trí tổn thương tuổi bệnh nhân 40 Bảng 3.13 Liên quan tuổi mức độ hoạt động bệnh bạch biến 41 Bảng 3.14 Phương pháp điều trị 42 Bảng 3.15 Sự tái nhiễm sắc sau tuần, tuần 12 tuần điều trị .42 Bảng 3.16 Thay đổi VASI sau tuần, tuần 12 tuần điều trị 43 Bảng 3.17 Sự tái nhiễm sắc theo vị trí tổn thương sau 12 tuần điều trị 43 Bảng 3.18 Liên quan tái nhiễm sắc với giai đoạn bệnh 44 Bảng 3.19 Liên quan tái nhiễm sắc thời gian bị bệnh .45 Bảng 3.20 Liên quan tái nhiễm sắc type da 45 Bảng 3.21 Liên quan tái nhiễm sắc giới tính .46 Bảng 3.22 Phân bố dạng tái nhiễm sắc tổn thương 46 Bảng 3.23 Phân bố dạng tái nhiễm sắc tổn thương theo vị trí .47 Bảng 3.24: Liều chiếu trì tổng liều chiếu bệnh nhân 47 Bảng 3.24 Tác dụng phụ sau điều trị 48 Bảng 3.25: Phân bố theo tuổi, giới, vị trí tổn thương (n=10) 49 Bảng 3.26: Phân bố theo thời gian mắc bệnh giai đoạn bệnh (n=10) .49 Bảng 3.27 Sự tái nhiễm sắc sau tuần, tuần, 12 tuần điều trị 50 Bảng 3.28 Sự thay đổi VASI sau tuần, tuần, 12 tuần điều trị .50 Bảng 3.29 Phân bố dạng tái nhiễm sắc tổn thương 51 Bảng 3.30: Liều chiếu trì tổng liều chiếu bệnh nhân 51 Bảng 3.31: Sự thay đổi số lượng melanocyte trước sau 12 tuần điều trị .52 Bảng 3.32: Sự cải thiện tái nhiễm sắc thay đổi số lượng melanocyte bệnh nhân 52 Bảng 3.33: Tác dụng phụ phương pháp điều trị 54 Bảng 3.34: Sự hài lòng bệnh nhân 54 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Melanocyte Hình 1.2: Đơn vị melanin-thượng bì .5 Hình 1.3: Tổng hợp melanin Hình 1.4: Cấu trúc phân tử tacrolimus 20 Hình 1.5: Cơ chế tác dụng tacrolimus .21 Hình 2.1: Thang ước lượng chuẩn độ màu tổn thương bạch biến .30 10 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh bạch biến (vitiligo) bệnh thông thường, với biểu lâm sàng dát trắng to nhỏ khác da thiếu vắng tế bào hắc tố (melanocyte) Bệnh có tỷ lệ từ 0,5-2% dân số [1] gặp lứa tuổi nào, khoảng 50% trường hợp khởi phát lứa tuổi từ 10 đến 30 tuổi Một vài trường hợp xuất sau sinh người già Bệnh gặp giới tất chủng tộc Bệnh gây ảnh hưởng nhiều tới tâm lý thẩm mỹ bệnh nhân, tổn thương xuất vùng mặt Nguyên nhân chế bệnh sinh bạch biến nhiều tác giả nghiên cứu Cho đến nay, có nhiều giả thuyết khác chế bệnh sinh bệnh giả thuyết liên quan đến địa di truyền gen, giả thuyết tự miễn dịch, giả thuyết thần kinh thể dịch, giả thuyết yếu tố hóa sinh, giả thuyết tự phá hủy, giả thuyết liên quan đến Cytomegalo virus (CMV) [2] Dựa theo chế bênh sinh tính chất, phân bố tổn thương thể, người ta chia bênh bạch biến thành hai type type A type B Type A bạch biến thể không phân đoạn (non-segmental vitiligo) chiếm đa số bệnh bạch biến, có chế bênh sinh gần với giả thuyết tự miễn dịch, bao gồm thể như: thể khu trú (local vitiligo), thể lan toả (general vitiligo), thể đầu chi đầu chi mặt (acral or acrofacial vitiligo) thể toàn thân (universal vitiligo) Type B bạch biến thể phân đoạn (segmental vitiligo), chế bênh sinh gần với giả thuyết thần kinh bênh thường xuất hiên sớm từ tuổi trẻ [3] Có nhiều phương pháp điều trị bệnh bạch biến, tác giả đưa nhóm điều trị liệu pháp gây tái nhiễm sắc (repigmentation) liệu pháp gây nhiễm sắc (depigmentation) [4] Các liệu pháp gây tái nhiễm sắc bao gồm: thuốc corticoid chỗ, corticoid tồn thân, ức chế calcineurin, calcipotriol, tacacitol bơi chỗ, khellin, UVB dải rộng 83 không đáp ứng, bệnh nhân đáp ứng mức trung bình, bệnh nhân đáp ứng mức tốt Sự thay đổi VASI sau tuần, tuần, 12 tuần điều trị Qua bảng 3.28 cho thấy, sau tuần 10 bệnh nhân khơng có thay đổi số VASI, sau tuần, có 6/10 bệnh nhân cho thấy đáp ứng tốt Sau 12 tuần điều trị, có bệnh nhân cho thây đáp ứng tốt tốt, bệnh nhân đáp ứng tốt (thay đổi VASI từ 50% trở lên) Sở dĩ sử dụng số VASI để đánh giá hiệu điều trị, thấy so với đánh giá thay đổi tái nhiễm sắc tổn thương số bệnh nhân đáp ứng cao hơn, cần thay đổi VASI ≥25% coi đáp ứng tốt, số VASI tích diện tích tổn thương thay đổi tái nhiễm sắc, thể thay đổi tái nhiễm sắc tính theo cấp số nhân Phân bố dạng tái nhiễm sắc tổn thương Qua bảng 3.29 số 10 bệnh nhân, có bệnh nhân tái nhiễm sắc dạng quanh nang lông, bệnh nhân tái nhiễm sắc quanh nang lông từ bờ viền, trường hợp tái nhiễm sắc từ bờ viền tổn thương Theo Anbar cộng năm 2014, 25 bệnh nhân nghiên cứu có dạng tái nhiễm sắc: quanh nang lơng có 17 bệnh nhân chiếm 68%, kết hợp quanh nang lơng từ viền tổn thương có bệnh nhân chiếm 28%, từ viền tổn thương chiếm 4% với bệnh nhân [61] Liều chiếu trì tổng liều chiếu bệnh nhân Qua bảng 3.30 cho thấy, sau 12 tuần chiếu với tổng 36 buổi chiếu, liều trì bệnh nhân dao động từ 1000 J/cm đến 1800 J/cm2, trung bình 1525±245 (J/cm2), tổng liều tích lũy trung bình 34500±1200 (J/cm2) 84 4.2.2 Sự thay đổi mật độ tế bào melanocyte tổn thương trước sau 12 tuần điều trị 4.2.2.1 Sự thay đổi số lượng melanocyte trước sau 12 tuần điều trị Sự thay đổi số lượng melanocyte trước sau 12 tuần điều trị Bảng 3.31 cho thấy, tuần trước điều trị tất bệnh nhân khơng có melanocyte tổn thương, sau 12 tuần điều trị, số lượng melanocyte tăng lên 35±15 tế bào 10 vi trường vật kính 40, thấp tế bào, cao 48 tế bào Theo Zahra cộng năm 2015, bệnh nhân điều trị chiếu NBUVB sau tháng, nhuộm HMB-45 đếm số lượng tế bào melanocyte/100 tế bào đáy vi trường vật kính (x40) quy định: 50% dương tính 3+., sau tháng điều trị 72,4% đáp ứng tái nhiễm sắc từ 40% trở lên, 16/29 bệnh nhân chiếm 55,2% dương tính 1+ tức số lượng tế bào 5-25/100 tế bào đáy; 13/29 bệnh nhân chiếm 44,8% dương tính + tức số lượng tế bào 26-50/100 tế bào đáy [62] Theo Yang cộng năm 2010 tái nhiễm sắc hay gặp quanh nang lơng nhóm điều trị NB-UVB laser excimer, từ ngoại vi vào kết hợp từ nang lông [63] Njoo cộng năm 2000, quan sát thấy tái nhiễm sắc tố từ nang lông quan sát điều trị NB-UVB [64] Theo Falabella giải thích đơn vị nang lơng nguồn dự trữ melanocyte vùng viền tổn thương nơi hoạt động melanocyte bình thường [65] 4.2.2.2 Sự cải thiện tái nhiễm sắc thay đổi số lượng melanocyte bệnh nhân Theo bảng 3.32 10 bệnh nhân, bệnh nhân đáp ứng kém, số lượng melanocyte 14 10 vi trường, bệnh nhân đáp ứng trung 85 bình, số lượng melanocyte dao động từ 20 đến 42 tế bào 10 vi trường, bệnh nhân đáp ứng tốt, số lượng melanocyte 32,35 48 10 vi trường Nghiên cứu tương đồng theo Anbar cộng năm 2014, sau 180 ngày điều trị NB-UVB số lượng melanocyte từ đến 31 tế bào 10 vi trường [61] Mối liên quan mức độ tái nhiễm sắc số lượng melanocyte/10VT Sự thay đổi tái nhiễm sắc số lượng melanocyte/10 vi trường có tương quan chặt chẽ với với p