PHÂN LOẠI và NHẬN xét kết QUẢ điểu TRỊ SARCOME cơ vân TRẺ EM

Năm 1995, các nhà mô bệnh học của các nhóm nghiên cứu các u trung mô áctính đã nhất trí công bố phân loại quốc tế sarcom cơ vân theo các nhóm tiên lượng... Theo các nghiên cứu gần đây,

NGHIÊM NGỌC LINH

PHÂN LOẠI VÀ NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐIỂU TRỊ

SARCOME CƠ VÂN TRẺ EM

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2017

NGHIÊM NGỌC LINH

PHÂN LOẠI VÀ NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐIỂU TRỊ

SARCOME CƠ VÂN TRẺ EM

Chuyên ngành: Nhi Khoa

Mã số: 60720135

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

TS Bùi Ngọc Lan

HÀ NỘI - 2017

DANH MỤC BẢNG, BIỂU ĐỒ 6

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 3

TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Dịch tễ học 3

1.1.1 Tỷ lệ mắc bệnh 3

1.1.2 Tuổi 4

1.1.3 Giới và chủng tộc 4

1.2 Nguyên nhân sarcome cơ vân 4

1.2.1 Yếu tố di truyền 4

1.2.2 Yếu tố môi trường 5

1.2.3 Phôi thai học 5

1.2.4 Di truyền sinh học phân tử 6

1.3 Triệu chứng lâm sàng 7

1.3.2 Các khối u vùng niệu sinh dục 8

1.3.3 Các khối u ở các chi 9

1.3.4 Các khối u vị trí khác 9

1.3.5 Di căn của sarcome cơ vân 10

1.4 Triệu chứng cận lâm sàng 10

1.5 Xét nghiệm mô bệnh học và hóa mô miễn dịch 11

Hóa mô miễn dịch giúp chẩn đoán xác định sarcome cơ vân và phân loại các loại sarcome cơ vân 11

1.6 Chẩn đoán 11

1.6.1 Chẩn đoán xác định 11

1.6.2 Phân loại sarcome cơ vân 12

1.6.2.2 Phân loại giai đoạn bệnh 12

1.7 Điều trị 15

CHƯƠNG 2 21

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21

2.1 Đối tượng nghiên cứu 21

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 21

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 21

2.2 Thiết kế nghiên cứu 21

2.3 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu 21

2.4 Công cụ nghiên cứu 21

2.5 Biến số và chỉ số 22

2.5 Sơ đồ nghiên cứu 30

2.6 Phương pháp và công cụ thu thập thông tin 31

2.7 Xử lý số liệu 31

2.8 Đạo đức nghiên cứu 31

CHƯƠNG 3 32

DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 32

3.1 Yếu tố dịch tễ lâm sàng 32

3.1.1 Tuổi 32

3.1.2 Tỷ lệ theo nhóm tuổi 33

3.1.3 Giới 33

3.2 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng 34

3.2.1 Triệu chứng lâm sàng 34

3.2.2 Triệu chứng cận lâm sàng 34

3.3 Phân loại sarcome cơ vân 35

3.3.1 Phân loại mô bệnh học 35

3.3.2 Phân loại mô bệnh học theo nhóm tiên lượng 36

3.3.3 Phân loại nhóm nguy cơ theo EpSSG – RMS 2005 37

DỰ KIẾN BÀN LUẬN 38

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 39 TÀI LIỆU THAM KHẢO 1

Bảng 1.1: Điều trị sarcome cơ vân theo từng nhóm nguy cơ 19

Bảng 2.1: Biến số và chỉ số nghiên cứu 22

Bảng 2.2: Bảng phân loại tiên lượng mô bệnh học 24

Bảng 2.3: Bảng phân loại giai đoạn IRS 24

Bảng 2.4 Bảng phân loại nhóm nguy cơ theo EpSSG – RMS 2005 25

Bảng 2.5: Đánh giá đáp ứng điều trị 26

Bảng 2.6: Bảng phác đồ điều trị sarcome cơ vân 27

Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo tuổi 32

Bảng 3.2 Triệu chứng lâm sàng khi vào viện 34

Bảng 3.3: Phân bố bệnh nhân theo kích thước u 35

Bảng 3.4: Phân bố kích thước u theo vị trí u nguyên phát 35

Bảng 3.5: Đánh giá đáp ứng điều trị sau 3 đợt điều trị 37

Bảng 3.6: Đánh giá đáp ứng điều trị 37

Bảng 3.7: Tóm tắt kết quả điều trị của nhóm bệnh nhân 37

Danh mục biểu đồ Biểu đồ 3.1 Biều đồ phân bố theo nhóm tuổi 33

Biều đồ 3.2: Biểu đồ phân bố theo giới 33

Biều đồ 3.2 Vị trí u tiên phát trên chẩn đoán hình ảnh 35

Biểu đồ 3.3 Biểu đồ phân loại sarcome cơ vân theo mô bệnh học 36

Biều đồ 3.4 Phân loại mô bệnh học theo nhóm tiên lượng 36

Biều đồ 3.5 Phân loại nhóm nguy cơ theo EpSSG 37

Biểu đồ 3.6 EFS ước tính theo Kaplan – Meier 38

Biểu đồ 3.7 EFS theo nhóm mô bệnh học 38

Nguyên nhân mắc bệnh chưa rõ tuy nhiên các kết quả dịch tễ học cho thấy cácyếu tố di truyền có vai trò quan trọng trong một số trường hợp Sarcom cơ vân cóthể gặp với tỷ lệ tăng trong một số dị tật bẩm sinh chủ yếu của hệ thận tiết niệu và

hệ thần kinh trung ương Bệnh có thể phối hợp với nhiều hội chứng di truyền như u

xơ thần kinh tip I, hội chứng gia đình Li Fraumeni

Sự phát hiện gần đây một số các rối loạn NST trong một số sarcom cơ vân đãlàm nảy sinh sự quan tâm đến vai trò của gen trong sự xuất hiện các u này Trongsarcom cơ vân thể nang người ta đã tìm thấy chuyển đoạn đảo (2;13)(q35;q14).Chuyển đoạn này có liên quan đến gen PAX3 trên NST 2 và gen FKHR trên NST

13 điều hòa quá trình sao chép (Bar 1997) Một chuyển đoạn khác cũng được tìmthấy (1;13) liên quan đến gen PAX7 trên NST 1 và gen FKHR Trong sarcom cơvân thể phôi người ta tìm thấy mất dị hợp tử ở mức 11p15 hoặc thêm đoạn NST trêncác NST 2, 8, 12 hay 13 dẫn đến giả thiết là tồn tại ở các vị trí này các gen liên quanđến quá trình biến đổi ác tính (Scrable và cộng sự 1989)

Sarcom cơ vân được phân chia theo mô bệnh học thành hai nhóm chính,sarcom cơ vân phôi (chiếm 80%) và sarcom cơ vân thể nang (15-20%) Về sau sựphân loại được bổ sung thêm các dưới nhóm trong cả hai nhóm này Sarcom thểchùm nho và sarcom tế bào hình thoi là các thể của sarcom phôi, các sarcom thểnang biến thể đặc, sarcom thể nang là các thể của sarcom thể nang cổ điển

Năm 1995, các nhà mô bệnh học của các nhóm nghiên cứu các u trung mô áctính đã nhất trí công bố phân loại quốc tế sarcom cơ vân theo các nhóm tiên lượng

dựa trên kết quả các nghiên cứu (Newton, Jr et al 1995) Phân loại này đưa ra 3

nhóm nguy cơ:

•Nhóm tiên lượng tốt bao gồm các sarcom botryoid và sarcom tế bào hình thoi

•Nhóm tiên lượng trung bình là các sarcom phôi khác

•Nhóm nguy cơ cao bao gồm sarcom thể nang và thể đặc

•Phân loại này không bao gồm sarcom cơ vân thể đa hình (pleomorphic).Các hệ thống phân loại khác nhau đã cùng thống nhất phân loại sarcom cơ vântheo các nhóm tiên lượng với đề xuất các phác đồ điều trị tương ứng Hai hệ thốngphân loại chính được sử dụng gồm hệ thống TNM và IRS Hệ thống TNM (T=khối

u, N=hạch, M=di căn) là hệ thống phân loại quốc tế dựa trên mô tả khối u trướcđiều trị (giai đoạn lâm sàng) và hệ thống phân loại Hoa kỳ IRS (Intergroup RMSstudy, USA) dựa trên đánh giá khả năng phẫu thuật cắt u Sự tiến bộ của điều trị vàkết quả của các nghiên cứu đòi hỏi sự cần thiết một phân loại mới xác định cácnhóm nguy cơ khác với các phân loại cổ điển TNM và IRS Đó là phân loại nhómnguy cơ dựa trên các yếu tố nguy cơ như tuổi và kích thước u, mô bệnh học, vị trí u,phân loại IRS

Điều trị sarcome cơ vân là điều trị đa mô thức: hóa chất, phẫu thuật, tia xạhoặc không tia xạ tùy theo phân loại nhóm nguy cơ Điều trị tại chỗ là chìa khóa đểchữa khỏi sarcome cơ vân thể khu trú Sự phối hợp tối ưu các phương pháp điều trịđược thảo luận dựa trên các nhóm nguy cơ và các biến chứng lâu dài do điều trị.Hiện nay, tại Việt Nam chưa có nghiên cứu nào đánh giá về phân loại và nhậnxét kết quả điều trị sarcome cơ vân ở trẻ em Xuất phát từ thực tế đó chúng tôi thực

hiện đề tài: “Phân loại và nhận xét kết quả điều trị sarcome cơ vân ở trẻ em”

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Dịch tễ học

1.1.1 Tỷ lệ mắc bệnh

Sarcome cơ vân là khối u ác tính có nguồn gốc trung mô nguyên thủy [1].Sarcome cơ vân là loại sarcome mô mềm phổ biến nhất ở trẻ em và chiếm tỷ lệ 3-5%các khối u ác tính [2] Sarcome cơ vân là khối u đặc thường gặp ở trẻ em sau u nguyênbào thận và u nguyên bào thần kinh [3] Tỷ lệ mắc bệnh khoảng 4,3/1.000.000 người

có độ tuổi dưới 20 Đa số các ca bệnh đều phát hiện trước 10 tuổi

Hầu hết các sarcome cơ vân được chẩn đoán ở trẻ nhỏ và thiếu niên, có hơn50% được chẩn đoán trước 10 tuổi Tỷ lệ nam tăng nhẹ so với nữ

Theo các nghiên cứu gần đây, tỷ lệ mắc sarcome cơ vân có xu hướng tăng nhẹtrên thế giới tuy nhiên người ta chưa khẳng định được đây là khả năng tăng thực sựcủa bệnh hay là do khả năng chẩn đoán ngày một tốt hơn[4] Theo tổ chức y tế thếgiới (2002) sarcome cơ vân được chia làm 2 nhóm với đặc điềm dịch tễ khác nhau:

• Sarcome cơ vân phôi: gặp phổ biến hơn Hàng năm, ở Mỹ có khoảng3/1.000.000 trẻ dưới 15 tuổi mắc bệnh Trẻ dưới 10 tuổi chiếm tỷ lệ cao,trong đó 46% gặp ở trẻ dưới 5 tuổi Tuổi trung bình của các bệnh nhân trongnghiên cứu IRS I và IRS -2 là 7,2 tuổi Chỉ 17% xảy ra ở trẻ thanh thiếuniên người lớn trên 40 tuổi rất hiếm gặp Tỷ lệ nam tăng nhẹ hơn nữ

• Sarcome cơ vân thể nang: có thể gặp ở mọi lứa tuổi nhưng thườngxuất hiện nhiều hơn ở tuổi thiếu niên và người trẻ tuổi Rất hiếm xảy ra sausinh Theo hiệp hội ung thư quốc tế (SIOP) và liên nhóm nghiên cứusarcome cơ vân (IRS) tuổi trung bình là 6,8 đến 9,0 Loại này ít gặp hơnloại phôi (chiếm 21% theo IRS, 19% theo SIOP) Tỷ lệ nam nữ là gần nhưnhau Không có liên quan đến địa lý và chủng tộc

Hiện nay, ở Việt Nam chưa có một thống kê đầy đủ về tình hình mắc bệnhsarcome cơ vân ở trẻ em Nhiếu thống kê mới chỉ dừng lại ở tình hình mắc bệnh

sarcome phần mềm Nghiên cứu về tình hình bệnh ung thư vào điều trị tại viện Nhitrong năm 1991 – 1995, Nguyễn Công Khanh và cộng sự cho thấy sarcome mômềm gặp 6/1473 bệnh nhân, chiếm tỷ lệ 0,41% Bùi Mạnh Tuấn (1996,2000)nghiên cứu các khối u phôi ác tính ở trẻ em cho thấy có 15 bệnh nhân chiếm tỷ lệ7,39% các khối u phôi ác tính Khi nghiên cứu giải phẫu bệnh một số sarcome phầnmềm hay gặp tại viện K, Nguyễn Thành Chung (1998), Bùi Thị Mỹ Hạnh (2010)[5]

và Nguyễn Đại Bình (2003) cho thấy sarcome cơ vân chiếm tỷ lệ cao tương ứng là17,68%, 12,14% và 22,7% so tổng với sarcome mô mềm

1.1.2 Tuổi

Sarcome cơ vân thường gặp ở hai lứa tuổi: dưới 6 tuổi và tuổi vị thành niên, ítgặp hơn ở người lớn Gần 2/3 các trường hợp sarcome cơ vân được chẩn đoán ở trẻdưới 6 tuổi Bệnh có thể gặp ở cả giai đoạn sơ sinh và người 80 tuổi

Tuổi trung bình lúc chẩn đoán là 6 tuổi

1.1.3 Giới và chủng tộc

Khối u phổ biến ở trẻ trai hơn trẻ gái, tỷ lệ nam nữ là 1,1/1 đến 1,5/1

Theo các nghiên cứu quốc tế có sự khác biệt về tỷ lệ mắc phải sarcome cơ vângiữa các chủng tộc Ở Mỹ, tỷ lệ này ở phụ nữ da đen chỉ bằng 1/2 so với phụ nữ datrắng, trái lại tỷ lệ ở đàn ông không có sự khác biệt Tỷ lệ mắc sarcome cơ vân ởChâu Á thấp hơn Châu Âu Tỷ lệ mắc bệnh ở trẻ em da trắng 4,3/1.000.000 trongkhi ở trẻ em da đen là 1,3/1.000.000

1.2 Nguyên nhân sarcome cơ vân

chất gia đình, bộc lộ di truyền trội một đột biến dòng tế bào gốc của gen p53 Hộichứng này đặc trưng bởi một tỷ lệ cao của sarcome xương hay sarcome mô mềm(gồm cả sarcome cơ vân), bệnh bạch cầu cấp, u não hoặc tuyến thượng thận và ungthư tuyến vú thời kì tiền mãn kinh của người mẹ Ngoài ra, sarcome cơ vân cũnggặp nhiều hơn ở những bệnh nhân có bệnh u xơ thần kinh tip I và ở bệnh nhân cóhội chứng Beckwith – Wiedermann, một hội chứng tăng trưởng quá mức ở bào thai(lưỡi to, phì đại nội tạng và thoát vị rốn) Hội chứng Beckwith - Wiedemann đượcghi nhận là do sự bất thường ở 11p5, vị trí gen của yếu tố tăng trưởng insulin 2 Sarcome cơ vân còn phối hợp với một số bệnh khác như đa u tuyến phổi, kết hợpvới các dị dạng của hệ thần kinh trung ương hệ tiết niệu, hệ tiêu hóa và hệ tuần hoàn.

1.2.2 Yếu tố môi trường

Không giống người lớn, các loại ung thư trẻ em nói chung và sarcome cơ vânnói riêng thường ít liên quan đến lối sống của trẻ hay các yếu tố nguy cơ từ môitrường bên ngoài

Tuy nhiên, một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng sự phơi nhiễm của mẹ trước vàtrong quá trình mang thai có thể liên quan đến nguy cơ mắc sarcome cơ vân ở trẻnhỏ Theo một nghiên cứu của Mỹ báo cáo năm 1993 và được nghi nhận bởi nhómnghiên cứu sarcome cơ vân liên nhóm lần thứ III (IRS III): việc sử dụng cần sa củangười mẹ trong thời gian trước khi mang thai làm tăng nguy cơ mắc bệnh của đứatrẻ lên 3 lần, còn nếu dùng cocain thì nguy cơ này tăng gấp 5 lần Người bố sử dụngcần sa hay cocain hay bất kì loại thuốc tiêu khiển nào thì cũng làm tăng nguy cơmắc sarcome cơ vân ở con lên gấp đôi Ngoài ra, tia X cũng là yếu tố nguy cơ củacăn bệnh này nếu người mẹ bị phơi nhiễm trong quá trình mang thai

1.2.3 Phôi thai học

Sarcome cơ vân hình thành do sự biệt hóa cơ vân theo một hướng khácthường Những hiểu biết sâu sắc về sarcome cơ vân sẽ giúp ích cho việc xác địnhcác tế bào nguồn sinh ra loại sarcome này

Trong thời kì phôi từ khi các tế bào trung bì sinh ra các tế bào tạo cơ(myogenic cells) là những tế bào sẽ biệt hóa để tạo ra các sợi cơ vân dưới sự kiểm

soát của các yếu tố sao chép tạo cơ như PAX 3 và PAX 7 Tuy nhiên, một số tế bàotrong những tế bào tạo cơ ấy mất khả năng biệt hóa đến cùng trong thời kì phôi màthay vào đó lại tạo ra quá mức các tế bào vệ tinh một nhân và bị bắt giữ lại dưới láđáy của các sợi cơ trưởng thành Những tế bào vệ tinh là những tế bào hoạt động,như yếu tố tiền tạo cơ giúp cho sự duy trì và lớn lên của cơ sau sinh Khi bị hoạt hóatổn thương cơ, các tế bào sẽ tăng sinh cuối cùng biệt hóa và ngăn cản hình thành cácsợi cơ nhiều nhân thông qua quá trình sắp xếp lại một cách thường xuyên và liên tụcbởi các yếu tố thường xuyên tạo cơ (myogenic regulatory factor - MRFs).

Các nhà khoa học qua nhiều thử nghiệm đã chứng minh rằng sarcome cơ vânphôi có thể có nguồn gốc từ những tế bào nguồn sinh cơ (muscle progenitor cells)nằm trong bể tế bào vệ tinh còn sarcome cơ vân nang phần lớn do sự kết hợp genPAX – FKHR gây bất hoạt gen PAX3/PAX7

1.2.4 Di truyền sinh học phân tử

Những bất thường về di truyền và sinh học phân tử của sarcome cơ vân phôi vàsarcome cơ vân nang đã được nhiều nghiên cứu chứng minh và có sự khác biệt khá rõ ràng.Sarcome cơ vân nang có sự chuyển đoạn đặc trưng giúp phân biệt với cácsarcome cơ vân khác đó là có khoảng 70% các trường hợp có sự chuyển đoạn giữanhánh dài nhiễm sắc thể số 2 với nhánh dài nhiễm sắc thể số 13, t(2,13)(q35,q14)liên quan đến sự kết hợp gen PAX 3 và gen FKHR[6] [7] Ngoài ra, một số báo cáolại cho thấy có hiện tượng chuyển đoạn diễn ra ở nhiễm sắc thể số 1 và 13, t(1,13)(q36;q14) gây kết hợp gen PAX 3 và FKHR[6] Hai chuyển đoạn này chưa từngđược kết hợp bất kì loại u nào khác do đó được coi là các dấu ấn đặc hiệu chosarcome cơ vân nang Tuy nhiên, không phải tất cả các trường hợp sarcome cơ vânnang đều có sự kết hợp gen này

Sarcome cơ vân phôi đặc trưng bởi mất đoạn dị hợp tử cho nhiều vị trí liên kếtgần nhau trên nhiễm sắc thể 11p15.5 Mất đoạn dị hợp tử này có thể gây hậu quảtrong hoạt động gen ức chế khối u hoặc những gen như gen tyrosine hydroxylase ởngười, hay GOK Những bất thường của cánh ngắn nhiễm sắc thể số 11 cũng đượctìm thấy trong một số các u tế bào nhỏ ở trẻ em kể cả u nguyên bào thận Ngoài ra,một số trường hợp trisomy 8 được tìm thấy trong sarcome cơ vân phôi

Không có thông tin cần thiết về bất thường di truyền tế bào ở sarcome cơ vânphôi tế bào hình thoi Đối với dạng chùm nho rất ít thông tin mặc dù Plazzo và cộng

sự thông báo về sự mất cánh ngắn nhiễm sắc thể 1 và nhiễm sắc thể 13,18

Số lượng nhiễm sắc thể hoặc mức bội thể có liên quan tới tiên lượng, đặc biệttrong khối u mô học dạng phôi Khối u thể lưỡng bội (u có 46 nhiễm sắc thể) có tiênlượng xấu hơn khối u thể đa bội (u có 51 nhiễm sắc thể)

cơ hay thành cơ thể

Các triệu chứng khác rất đa dạng phụ thuộc vào vị trí khối u tiên phát, thường

là triệu chứng do rối loạn chức năng của cơ thể gây ra bởi sự phát triển khối u hoặccủa hạch bạch huyết

Theo số liệu của ba nghiên cứu sarcome cơ vân liên nhóm (IRSI,II,III) xấp xỉ

35 – 40% các u xuất hiện ở khu vực đầu hoặc cổ, khoảng dưới 25% từ đường niệusinh dục, 20% từ các chi và phần còn lại của khối u xuất phát ở thân người và các vịtrí khác (sau phúc mạc, u cạnh tinh hoàn, u hạ vị…)

1.3.1 Các khối u đầu và cổ

Đây là vị trí khối u hay gặp nhất, khoảng 25% sarcome ở đầu và cổ xuất phát

từ hốc mắt, 50% ở vị trí cạnh màng não và 25% các vị trí khác không phải hốc mắthoặc cạnh màng não Tỷ lệ mắc phải gần tương đương ở hai giới, tuổi trung bình lúcchẩn đoán là 6 tuổi

Các khối u hốc mắt gây lồi mắt, lác mắt hoặc hạn chế vận động nhãn cầu, đôikhi có thể gây liệt mặt Các khối u này thường được chẩn đoán trước khi di căn xa,

ít khi tổn thương hạch bạch huyết tại chỗ, có thể vì hốc mắt có ít hạch bạch huyết.Sarcome cơ vân là u hốc mắt ác tính nguyên phát phổ biến nhất ở trẻ em

Các sarcome cạnh màng não ngoài hốc mắt phổ biến nhất đó là mũi họng,xoang cạnh mũi, tai giữa, xương chũm và hố chân bướm, hố thái dương Các khối unày có thể gây ra các triệu chứng như: nghẹt tắc mũi, khàn tiếng, chảy máu cam,viêm tai giữa Một đặc điểm lâm sàng quan trọng của các khối u đầu cổ cạnh màngnão đó là 35% các trường hợp có tổn thương hệ thần kinh trung ương lúc chẩn đoánvới các triệu chứng như liệt dây thần kinh sọ, nhức đầu, nôn, tăng huyết áp, khó thởnếu có tổn thương thân não Các khối u vùng này có thể di căn xa tới xương vàphổi, tủy xương.

Các sarcome đầu cổ ngoài hốc mắt và cạnh màng não (da đầu, mi mắt, niêmmạc miệng, miệng hầu, thanh quản cổ má tuyến nước bọt mang tai) thường khônggây đau, lớn dần và có xu hướng khu trú hóa

1.3.2 Các khối u vùng niệu sinh dục

Thường gặp nhất là vùng bàng quang niệu đạo và tiền liệt tuyến Các u bàngquang có xu hướng phát triển vào trong gian miệng ống hoặc gần vào tam giác bàngquang, có hình dạng polip trên đại thể hoặc khi nội soi Những triệu trứng về đườngniệu là: đái máu, đái són, đái dắt, đái khó hoặc bí đái, nhiễm trùng đường tiết niệutái phát, đùn ra mô nhày máu, đặc biệt nếu u dạng chùm nho Có thể có biểu hiệndấu hiệu trực tràng: táo bón, mót rặn, hoặc đau bụng vùng hạ vị

U tuyến tiền liệt thường gây ra biểu hiệu của khối u vùng hạ vị lớn, gây táobón, đái són, đái máu, hoặc đau bụng Có thể phát hiện u khi thăm trực tràng U cóthể gặp ở trẻ nhỏ, trẻ lớn hoặc cả người lớn U bàng quang thường có xu hướng khutrú, nhưng u tiền liệt tuyến thướng di căn sớm tới phổi, tủy xương hoặc xương.Đường sinh dục nam hoặc nữ đều có thể bị sarcome U âm đạo thường códạng chùm nho và gần như chỉ gặp ở trẻ nhỏ, có thể bài tiết nhày máu Đôi khi rốiloạn đường niệu (đái khó, đái rắt), rối loạn trực tràng (táo bón) hay đau bụng hạ vị

là những biểu hiện lâm sàng hay gặp Sarcome cổ tử cung và tử cung phổ biến ởtrẻ lớn, xuất hiện với một khối u có thể tiết dịch âm đạo U cạnh tinh hoàn gặp ởtrẻ trai ở quanh tuổi dạy dậy thì, gây sưng bẹn hoặc bìu một bên, có thể đau hoặckhông đau

1.3.3 Các khối u ở các chi

Sarcome ở chi có thể gặp là phát hiện khối ở chi, khối thường không gây đau.Trong thực tế, sarcome có thể được chẩn đoán nhầm do chấn thương Khám lâmsàng có thể thấy một khối u có kích thước khác nhau, từ khối nhỏ đến khối lớn cóthể gây biến dạng chi, u có thể nhẵn, nhiều thùy di động hoặc không di động Dache phủ có thể bình thường hoặc mỏng hơn bình thường, có tăng sinh mạch máu.Một số khối u có thể đau

50 % bệnh nhân có tổn thương hạch vùng, u có xu hướng lan rộng theo mặtphẳng cẳng cân

Các khối u sau phúc mạc thường biểu hiện bằng đau bụng, bụnh chướng, khối

u sau phúc mạc đôi khi có thể biển hiện nôn hay tắc ruột

Các khối u hạ vị: sờ thấy khối vùng hạ vị, táo bón, bí tiểu, đau bụng…

Dạ dày ruột gan mật: hiếm gặp các khối u ở vị trí này nếu gặp có thể gây biểuhiện vàng da tắc mật, đau bụng, tắc ruột

Người ta thấy có sự liên quan giữa tuổi lúc chẩn đoán, vị trí khối u tiên phát và

mô bệnh học của bệnh nhân mắc sarcome cơ vân Các khối u vùng đầu cổ hay gặp ởtrẻ dưới 8 tuổi và hốc mắt thì hầu hết là dạng phôi Các u ở chi, thân mình, cạnh tinhhoàn thường gặp ở vị thành niên và thường là sarcome cơ vân dạng nang Dạngsarcome cơ vân dạng chùm nho ở bàng quang hoặc âm đạo chỉ gặp ở trẻ nhỏ

1.3.5 Di căn của sarcome cơ vân

Sarcome cơ vân thường di căn theo đường máu ít gặp theo đường bạch huyết.Dưới 25% bệnh nhân có bệnh lúc chẩn đoán có các di căn xa Vị trí di căn xathường gặp đó là phổi, tủy xương, xương, hạch bạch huyết

Vị trí khối u di căn tùy thuộc vào vị trí u tiên phát Các khối u đầu, cổ cạnhmàng não thường tổn thương hệ thần kinh trung ương, phổi, xương U tuyến tiềnliệt hay di căn tới phổi, tủy xương và xương, u ở chi lan rộng theo mặt phẳng cân vàhạch vùng, u vùng đáy chậu có tỷ lệ tổn thương hạch vùng cao U di căn nội tạng làhiếm gặp ở những bệnh nhân mới được chẩn đoán mà thường gặp ở những bệnhnhân tái phát sau điều trị

Chụp cắt lớp (CT scan): CT ngực trong những trường hợp nghi ngờ có di cănphổi, tiêu chuẩn di căn phổi theo phác đồ của EpSSG là có một tổn thương ở phổi,màng phổi, cơ hoành kích thước trên 10mm, có 2 hoặc trên 2 nốt tổn thương ranh giớirõ kích thước từ 5 đến 10mm, hoặc có 5 hoặc trên 5 tổn thương có kích thước nhỏ hơn5mm Ngoài để đánh giá tổn thương di căn phổi, CT còn được chỉ định trong các khối

u sau phúc mạc, hạ vị để đánh giá kích thước, tính chất, sự xâm lấn các tổ chức xungquanh, liên quan đến mạch máu và đặc biệt đánh giá hạch vùng Hiện nay một thế hệmáy chụp CT mới đã được sử dụng đó là máy chụp đa dãy đầu dò (multidetector CT –

MD CT) cải thiện đáng kể hình ảnh chụp và hạn chế liều xạ cho bệnh nhân

Chụp cộng hưởng từ (MRI): thường được chỉ định cho các khối u ở chi, thânmình, vùng đầu cổ, u ở âm đạo âm hộ Đặc trưng hình ảnh của sarcome cơ vântương đối không đặc hiệu Giống như khối u mô mềm khác, các khối u tăng tín hiệumức độ trung bình trên T1W Trên T2W tăng tín hiệu từ mức độ trung bình đến cao.Khối tăng mạnh tín hiệu sau tiêm thuốc Chụp cộng hưởng từ động học rất có giá trịtrong đánh giá mạch của khối u, giúp chẩn đoán phân biệt u tồn dư sau phẫu thuậthay xơ sẹo [9] Đối với phẫu thuật viên, việc xác định vị trí tính chất khối u có ýnghĩa quan trọng để lập kế hoạch phẫu thuật, sự liên quan với mạch máu (có hay cóliên quan, bao mạch máu không ?).

Xạ hình xương: nhằm đánh giá di căn xương, theo phác đồ EpSSG xạ hìnhxương là một xét nghiệm bắt buộc và thường quy để đánh giá di căn xương.Cogswell và cộng sự đã ghi nhận một nhóm 40 bệnh nhân người lớn bị sarcome cơvân và có 18/40 bệnh nhân có di căn xương tại thời điểm chẩn đoán Xạ hìnhxương trong nghiên cứu đó có độ nhạy 70% và độ đặc hiệu 95% khi phát hiện dicăn xương[11]

Tủy đồ: xét nghiệm tủy đồ nhằm đánh giá di căn, tủy đồ một bên được chỉđịnh trong hầu hết các trường hợp, những trường hợp di căn hạch, di căn xa hoặcsarcome cơ vân thể nang thì phải làm tủy đồ 2 bên

Tế bào dịch não tủy: được chỉ định trong những trường hợp thâm nhiễm hệthần kinh trung ương

1.5 Xét nghiệm mô bệnh học và hóa mô miễn dịch

Xét nghiệm mô bệnh học có vai trò vô cùng quan trọng để chẩn đoán xác định

và phân loại mô bệnh học Cần tiến hành sinh thiết khối u để làm mô bệnh học.Hóa mô miễn dịch giúp chẩn đoán xác định sarcome cơ vân và phân loại cácloại sarcome cơ vân

1.6 Chẩn đoán

1.6.1 Chẩn đoán xác định

Dựa vào lâm sàng và bằng chứng mô bệnh học qua sinh thiết

Chẩn đoán đầy đủ bao gồm: chẩn đoán bệnh, thể mô bệnh học, giai đoạn, vàchẩn đoán nhóm nguy cơ

1.6.2 Phân loại sarcome cơ vân

1.6.2.1 Phân loại mô bệnh học

Phân loại mô bệnh học sarcome cơ vân theo IRS chia sarcome cơ vân làm 3 nhómTiên lượng tốt Sarcome cơ vân dạng chùm nho (Botryoid RMS)

Sarcome cơ vân tế bào hình thoi (embryonal RMS)Tiên lượng trung bình Sarcome cơ vân phôi, NOS (embryonal RMS, NOS)Tiên lượng xấu Sarome cơ vân nang (Aveolar RMS)

Sarcome không biệt hóa (Undifferentiated sarcoma)Sarcome cơ vân phôi và 2 dưới nhóm của chúng là sarcome cơ vân chùm nho

và sarcome cơ vân tế bào hình thoi thường hay gặp trong khối u vùng đầu và cổ, hệniệu sinh dục và khoang cơ thể Đó là một yếu tố tiên lượng bệnh thuận lợi ở mức

độ trung bình tới cao Sarcome cơ vân nang bao gồm cả sarcome cơ vân nang biếnthể đặc thường hay gặp ở chi có tiên lượng xấu hơn Tiên lượng bệnh phụ thuộc vàophân loại mô bệnh học, giai đoạn, nhóm nguy cơ, tuổi, vị trí ban đầu khối u

Sarcome cơ vân tế bào hình thoi: là loại sarcome cơ vân hiếm gặp chiếm tỷ lệ4,4% của sarcome cơ vân nói chung Loại này thường hay gặp ở những khối u cạnhtinh hoàn, khối u đầu cổ hoặc có thể gặp ở bất kì vị trí nào của cơ thể

1.6.2.2 Phân loại giai đoạn bệnh

Phân loại giai đoạn là yếu tố quan trọng nhất đối với bệnh nhân ung thư để lựachọn và lập kế hoạch điều trị cho bệnh nhân cũng như tiên lượng bệnh Phân loạisarcome cơ bao gồm:

•Phân loại lâm sàng trước điều trị: Liên nhóm nghiên cứu sarcome cơ vân(IRS) chia làm 4 nhóm

- Nhóm I: khối u khu trú cắt bỏ được hoàn toàn, không có hạch vùng

- Nhóm II: khối u được cắt bỏ hoàn toàn trên đại thể nhưng vẫn còn trên vithể, chia ra 2 nhóm nhỏ:

+ II A: khối u cắt bỏ được hoàn toàn về mặt đại thể nhưng vẫn còn trên vithể (diện phẫu thuật còn u) nhưng không có tế bào ung thư ở hạch vùng

+ II B: khối u cắt bỏ toàn bộ đại thể và vi thể, có tổn thương hạch vùng.+ II C: khối u cắt bỏ toàn bộ về mặt đại thể, còn trên vi thể và có tổn thươnghạch vùng

- Nhóm III: khối u không cắt bỏ hết và còn sót lại về mặt đại thể Khối u cóthể chỉ được sinh thiết hoặc cắt bỏ phần lớn khối u

- Nhóm IV: khối u di căn xa tại thời điểm chẩn đoán (di căn phổi, gan, xương,tủy xương, não, hạch và cơ), cần phân biệt với hạch vùng, khối u thâm nhiễm vào

cơ quan lân cận Các trường hợp có tế bào ác tính trong dịch não tủy, màng bụng,màng phổi đều được xếp vào giai đoạn IV

• T1: khối u khu trú trong cơ quan hoặc mô nguyên phát

• T1a: khối u có kích thước lớn nhất ≤ 5 cm

• T1b: khối u có kích thước lớn nhất > 5 cm

• T2: khối u xâm lấn hoặc dính vào tổ chức xung quanh

• T2a: u có đường kính ≤ 5 cm

• T2b: u có đường kính >5 cm

• Tx: không có thông tin về kích thước và sự xâm lấn của khối u

N hạch

• N0: không có xâm lấn hạch vùng

• N1: xâm lấn hạch vùng trên lâm sàng

• Nx: không có thông tin về xâm lấn hạch trên lâm sàng

M: (di căn)

• M0: không có di căn

• M1: có di căn xa

1.6.2.3 Phân loại theo nhóm nguy cơ

Với sự tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị, một phân loại mới đó là phân loạitheo nhóm nguy cơ đã được đề xuất và dựa trên các yếu tô tiên lượng sau:

a Tuổi và kích thước u

• U đầu và cổ nhưng không xâm lấn màng nãoKhông thuận lợi

• U đầu cổ có xâm lấn màng não

• U ở tay chân

• U bàng quang, u tiền liệt tuyến

• Và u các vị trí khác

c. Hạch khu vực

- N0: không có bằng chứng lâm sàng hoặc mô bệnh học về tổn thương hạchkhu vực.

- N1: lâm sàng hoặc mô bệnh học có tổn thương hạch

thể đặc của sarcome cơ vân)

e Giai đoạn sau phẫu thuật (theo phân loại giai đoạn IRS)

• Nhóm I: cắt hết u nguyên phát về mặt đại thể và vi thể (R0)

• Nhóm II: u còn lại về mặt vi thể (R1) hoặc u cắt hết đại thể và vi thểnhưng N1

• Nhóm III: u còn lại về mặt đại thể (R2)

Dựa theo các yếu tố tiên lượng trên Phác đồ EpSSG – RMS 2005 đã chiabệnh nhân sarcome cơ vân không di căn xa thành 4 nhóm nguy cơ: nhóm nguy cơthấp, nhóm nguy cơ chuẩn, nhóm nguy cơ cao và nhóm nguy cơ rất cao (bảng 2.4)

1.7 Điều trị

1.7.1 Nguyên tắc điều trị

Điều trị sarcome cơ vân là điều trị đa mô thức bao gồm hóa trị liệu kết hợp vớiphẫu thuật, tia xạ Điều trị tại chỗ là chìa khóa để điều trị khỏi cho bệnh nhân bịsarcome cơ vân cư trú Điều trị tại chỗ bao gồm phẫu thuật và tia xạ, sự phối hợp tối

ưu các phương pháp điều trị được thảo luận dựa trên nhóm nguy cơ và biến chứnglâu dài do điều trị

Tùy theo từng nhóm nghiên cứu, hóa trị liệu và chỉ định điều trị tại chỗ cónhững điểm khác biệt với mục đích nâng cao tỷ lệ sống cũng như giảm bớt các biếnchứng muộn do điều trị

1.7.1.1 Hóa trị liệu

Sarcome cơ vân là một trong những loại ung thư đáp ứng tốt với hóa trị liệu.Trước khi có sự phối hợp với hóa trị liệu, phẫu thuật đơn thuần mang lại kết quả Tỷ

lệ sống toàn bộ < 20% Sự phát triển của điều trị hóa chất trước phẫu thuật và sauphẫu thuật đã làm tăng tỉ lệ sống của các bệnh nhân sarcome cơ vân khu trú lên tới60% [1] Các hóa chất được sử dụng trong sarcome cơ vân là vincristine (V),Actinomycin D (D), Doxorubicine (Dox), Cyclophosphamide (C), Ifosfamide (I) vàEtoposide (E)[13] Các đơn hóa trị liệu mang lại hiệu quả đáp ứng kém hơn khi phốihợp đa hóa trị liệu[14] [1]

Nhiều hóa trị liệu phối hợp đã được sử dụng điều trị bệnh nhân sarcome cơvân phổ biến là: VAC (vincristine, actinomycin D, cyclophosphamide), VACA(VAC xen kẽ với đợt điều trị có Vincristine, Cyclophosphamide và Adriamycin),IVA (Ifosfamide, vincristine, Actinomycin D) [15], VAIA (IVA xen kẽ với đợt điềutrị có Ifosfamide, vincristine, Adriamycin )[16]

Melphalan và cisplatin được đánh giá là có vai trò trong điều trị các khối uxâm lấn tại chỗ hay di căn xa Tuy nhiên, kết quả điều trị không có sự khác biệt vớinghiên cứu ngẫu nhiên liên quan đến bệnh nhân thuộc nhóm IRS III và IRS IV[17].Gần đây, các thử nghiệm lâm sàng đã chỉ ra vai trò hứa hẹn của irinotecantrong điểu trị sarcome cơ vân có di căn tại thời điểm chẩn đoán hoặc bệnh nhân táiphát, bệnh tiến triển hoặc có các yếu tố tiên lượng xấu Sự phối hợp topotecan,topotecan –cyclophosphamide, Irinotecan, Irrinotecan và vincristine Tuy nhiên tỷ lệsống xót của các nhóm này còn thấp Trong nghiên cứu thử nghiệm Irrinotecan liều20mg/m2/ngày tiêm tĩnh mạch trong 5 ngày vào các tuần 1,2,4,5 phối hợp vớivincristine 1,5mg/m2 vào ngày đầu tiên của các tuần 1,2,4,5 Đánh giá đáp ứng điềutrị sau 6 tuần, kết quả đánh giá tỷ lệ đáp ứng sau 6 tuần không có sự khác biệt [18,19] Hiện nay các nhóm nghiên cứu đang đánh giá hiệu quả của Irrinotecan khi tăngliều lên 50mg/m2 trong phác đồ điều trị trên

Các nghiên cứu của châu Âu về sarcome cơ vân di căn đã đánh giá hiệu quảcủa Melphalan liều cao kèm ghép tế bào gốc tự thân cho các bệnh nhân đạt lui bệnhtoàn bộ sau hóa trị liệu thông thường [20] Tuy nhiên, kết quả sống 3 năm ở nhóm

bệnh nhân điều trị theo phương pháp tăng cường không có sự khác biệt so với nhómbệnh nhân điều trị bằng hóa trị liệu thông thường [21].

Vì vậy, đối với những nhóm bệnh nhân nguy cơ cao, bệnh nhân di căn tại thờiđiểm chẩn đoán cần phải có chiến lược điều trị mới Điều trị đích thông qua nhữngbiểu hiện gen như gen P53 và Met đem lại hứa hẹn lớn trong điều trị sarcome cơvân [22] [23]

1.7.1.2 Phẫu thuật

Trong rất nhiều năm, phẫu thuật cắt bỏ toàn bộ khối u là hi vọng duy nhất để cứusống bệnh nhân Tỷ lệ sống lâu dài rất khác nhau từ 40% đối với khối u âm đạo đến70% những khối u bàng quang Các phẫu thuật thường tàn phá mạnh mẽ bao gồm cắtbỏ khung chậu Điều trị phẫu thuật dù thành công cũng đem lại thương tật rất lớn chobệnh nhân Sự phối hợp với hóa chất và tia xạ đã đem lại kết quả điều trị tốt hơn màkhông gây ra sự tàn phá đối với các cơ quan và tổ chức xung quanh khối u [24]

Ngày nay, mục đích của phẫu thuật là sinh thiết để chẩn đoán xác định và đánhgiá sau điều trị hóa chất tấn công Trường hợp khối u đáp ứng toàn bộ sau hóa chấtdựa trên chẩn đoán hình ảnh thì không có chỉ định sinh thiết hay phẫu thuật để xácđịnh sự tồn tại của khối u [25] Trường hợp khối u đáp ứng một phần, phẫu thuật cắtbỏ khối u nên được tiến hành sau điều trị hóa chất giai đoạn tấn công Tuy nhiên,phẫu thuật phải đảm bảo không gây thương tổn đến chức năng của các cơ quan tạichỗ và lân cận

Ngày nay, phẫu thuật cắt bỏ khối u được khuyến cáo nếu không gây tổnthương các cơ quan lân cận và di chứng nặng nề Trong những trường hợp khôngthể cắt bỏ toàn bộ thì tiến hành sinh thiết khối u để xác định chẩn đoán, sau đó làđiều trị hóa chất và điều trị tại chỗ (phẫu thuật và/ hoặc tia xạ)

Phẫu thuật “second look” được chỉ định nhằm mục đích [26]:

• Kiểm tra trên phương diện mô bệnh học đối với một khối u đã được loạibỏ hoàn toàn trên lâm sàng để đánh giá điều trị tiếp

• Lấy bỏ những tông thương còn lại sau tia xạ và hóa trị liệu

1.7.1.3 Tia xạ

Năm 1950, Stobble và Daregeon đã cho thấy sự cải thiện kết quả điều trịsarcome cơ vân khi phối hợp thêm tia xạ [27] Năm 1960, khi Dritschilo và cộng sựtiến hành điều trị tia xạ cho 27 trẻ em sarcome cơ vân và không biệt hóa, đạt tỷ lệkiểm soát tại vùng lên đến 96% Cho tới nay xạ trị là một trong 3 phương pháp điềutrị chính của sarcome cơ vân

Chỉ định và liều tia xạ phụ thuộc vào mô bệnh học, giai đoạn IRS và phân loạinhóm nguy cơ

Mục đích của tia xạ: là loại bỏ và tiêu diệt các tế bào u còn lại sau phẫu thuật

và hóa chất Tùy từng mức độ, khối u còn lại về mặt đại thể và vi thể mà tổng liềutia xạ có thể thay đổi từ 40 đến 60 Gy [25],[27] Liều tia xạ được chia nhỏ thành 1,5

Gy đến 1,8 Gy một ngày Liều tia xạ cũng thay đổi theo lứa tuổi

Các tác dụng phụ của tia xạ bao gồm những phản ứng cấp tính như đỏ da,sưng nề, tróc vảy vùng tia chiếu Biến chứng muộn thường gặp là giảm chức năng

cơ quan, tổ chức, hoặc bất thường trong phát triển Để giảm bớt tác dụng phụ của tia

xạ một số nghiên cứu gần đây gợi ý giảm liều điều trị trong một số trường hợp đặcbiệt như tổn thương ổ mắt có thể giảm liều Hiện nay, với sự phát triển của chụp cắtlớp và chụp cộng hưởng từ, đã giúp ích nhiều cho việc lập kế hoạch điều trị tia xạ,góp phần giảm chiếu tia xạ vào tổ chức lành Bên cạnh phương pháp chiếu xạ cổđiển từ ngoài vào, xạ trị áp sát cũng được cân nhắc cho một số u nhỏ ở vùng đầumặt cổ, bàng quang tiền liệt tuyến và âm đạo

Bảng 1.1: Điều trị sarcome cơ vân theo từng nhóm nguy cơ

lợi II,III

Thuậnlợi N0 Bất kì

CR và tuổi, kíchthước u thuận lợi

9 IVA

Không

CR và tuổi / kíchthước u khôngthuận lợiHoặc PR>1/3

I,II,III Bất kì N0 Bất kì

Rất cao H

Khôngthuậnlợi

I, II, III Bất kì N1 Bất kỳ 4 IVADo + 5 IVA

+ điều trị duy trì Có

Tùy theo từng nhóm nghiên cứu, hóa trị liệu và chỉ định điều trị tại chỗ cónhững điểm khác biệt với mục đích nâng cao tỷ lệ sống cũng như giảm các biếnchứng muộn do điều trị Sự so sánh đối chiếu kết quả thường xuyên giữa các nhóm

nghiên cứu cũng như các hội nghị từ những năm 90 cho phép xây dựng một phác đồchung và thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên giữa các nhóm nghiên cứu.

Các chiến lược điều trị khác nhau đều nhằm mục đích tối ưu hóa kết quả điềutrị đặc biệt là sử dụng các yếu tố tiên lượng bệnh như giai đoạn bệnh, vị trí u, tuổikích thước u và mô bệnh học

Hiện nay tại khoa ung bướu bệnh viện Nhi trung ương đang sử dụng phác đồEpSSG RMS 2005 đề điều trị các bệnh nhân sarcome cơ vân khu trú tại thời điểmchẩn đoán Phác đồ RMS 2005 là một nghiên cứu quốc tế của nhóm EpSSG (nhómnghiên cứu sarcome mô mềm trẻ em Châu Âu), trong đó có sự tham gia của 3 nhómnghiên cứu Châu Âu nhằm xây dựng một phác đồ chung cho một bệnh lý ít gặp 3nhóm nghiên cứu đó là:

• Nhóm nghiên cứu của Đức CWS bao gồm các trung tâm của Đức, Áo Vàmột số trung tâm của Thụy Điển, Hà Lan, Ba Lan

• Nhóm nghiên cứu của SIOP bao gồm các trung tâm của Pháp, Anh, Ailen,Tây Ban Nha, Đan Mạch, Na Uy, Bỉ cũng như một số trung tâm của Hà Lan,Thụy Sỹ, Arhentina, Úc, Ba lan, Tiệp Khắc

• Nhóm AIEOP STSC bao gồm các trung tâm của Ý

• Nhóm SIOP bao gồm các trung tâm của Pháp, Anh, Ailen, Tây Ban Nha, ĐanMạch, Na Uy, Bỉ, cũng như một số trung tâm của Hà Lan

Các nhóm ngày hợp lại thành nhóm nghiên cứu quốc tế EpSSG, xây dựngphác đồ điều trị sarcome cơ vân khu trú, điều trị theo từng nhóm nguy cơ : nguy cơthấp, nguy cơ chuẩn, nguy cơ cao và nguy cơ rất cao

1.7.2 Điều trị theo từng nhóm nguy cơ theo phác đồ EpSSG RMS 2005