PHÂN LOẠI MÔ BỆNH HỌC VÀ HÓA MÔ MIỄN DỊCH UNG THƯ DẠ DÀY

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI LÊ THÀNH TRUNG PHÂN LOẠI MƠ BỆNH HỌC VÀ HĨA MƠ MIỄN DỊCH UNG THƯ DẠ DÀY CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI - 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ========== LÊ THÀNH TRUNG PHÂN LOẠI MƠ BỆNH HỌC VÀ HĨA MƠ MIỄN DỊCH UNG THƯ DẠ DÀY Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS.TẠ VĂN TỜ Cho đề tài: Đánh giá kết điều trị ung thư dày người cao tuổi phẫu thuật kết hợp hóa chất phác đồ EOX Chuyên ngành : Ung thư Mã số : 62720149 CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI - 2018 CÁC CHỮ VIẾT TẮT Viết tắt Chữ viết tắt AJCC CA CD CEA CK CT EGC GĐ GIST HIV HP M MRI N NCCN NCI PET T UICC UTDD American Joint Commitee Against Cancer Carcinoma antigen Carcinoembryonic antigen Cytokeratin Computerized Tomography Early gastric cancer Giai Đoạn Gastrointestinal stromal tumors Human immunodeficiency virus Helicobacter pylori Metastases Magnetic Resonance Imaging Node National Cancer Comprehensive Network National Cancer Institute Positron Emission Tomography Tumor Union for International Cancer Control Ung thư dày MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ I CHẨN ĐOÁN Triệu chứng Xét nghiệm .3 Chẩn đoán hình ảnh thăm dò chức 4 Chẩn đoán giải phẫu bệnh .4 4.1 Vị trí ung thư 4.2 Ung thư dày giai đoạn sớm .5 4.2.1 Đại thể 4.2.2 Vi thể 4.3 Ung thư dày tiến triển .7 4.3.1 Đại thể 4.3.2 Vi thể 4.4 Độ biệt hóa 18 Phân loại giai đoạn bệnh ung thư biểu mô dày sau mổ 19 5.1 Phân loại TNM ung thư biểu mô dày theo WHO 2010 5.2 Phân loại TNM ung thư biểu mô dày theo AJCC 2016 5.3 Phân loại TNM ung thư biểu mô dày theo hội ung thư nhật 2010 5.4 Phân loại giai đoạn UTDD theo Duckes Hóa mơ miễn dịch ung thư dày 25 6.1 Điều trị nhắm trúng đích Her2 6.2 Các phương pháp xác định tình trạng HER2 6.3 Các dấu ấn khác II.ĐIỀU TRỊ 33 TÓM TẮT .34 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC HÌNH Hình Ung thư dày sớm Hình Hình ảnh đại thể Hình Hình ảnh vi thể .7 Hình Hình ảnh đại thể phân loại tổn thương theo Bormann Hình Hình ảnh đại thể ung thư dày Hình Hình ảnh vi thể 10 Hình Hình ảnh vi thể 11 Hình Hình ảnh vi thể .12 Hình Hình ảnh vi thể .13 Hình 10 Hình ảnh đại thể 15 Hình 11: Hình ảnh vi thể 16 Hình 12 Hình ảnh đại thể 16 Hình 13 Hình ảnh vi thể 17 Hình 14: Các nhóm hạch UTDD .24 ĐẶT VẤN ĐỀ Theo Globocal 2012, Ung thư Dạ dày phổ biến thứ loại ung thư ba nguyên nhân phổ biến gây tử vong liên quan đến ung thư toàn giới Trong năm 2015 Mỹ, ước tính có khoảng 24.590 người chẩn đốn 10,720 người tử vong UTDD loại ung thư phổ biến thư 15 Tỷ lệ mắc bệnh ung thư dày cao vùng Đông Á, Nam Mỹ Bắc Âu Tại Nhật Bản, UTDD loại ung thư phổ biến nam giới Nước ta nằm vùng có tỷ lệ mắc ung thư dày cao; ghi nhận ung thư Việt Nam công bố 2010, ung thư dày đứng thứ ung thư nam (tỷ lệ mắc 24,5/100.000 dân), đứng thứ nữ(tỷ lệ mắc 12,2/100.000 dân) Ung thư dày (UTDD) gồm có nhiều typ mô học khác Theo phân chia tổ chức y tế giới, UTDD chia làm nhóm chính: ung thư thuộc biểu mơ ung thư không thuộc biểu mô Ung thư biểu mô gồm: ung thư biểu mô tuyến (type ruột type lan tỏa), ung thư biểu mô tuyến nhú, ung thư biểu mô tuyến ống, ung thư biểu mô tuyến nhầy, ung thư tế bào nhẫn, ung thư biểu mô tuyến vảy, ung thư tế bào vảy, ung thư tế bào nhỏ, ung thư biểu mơ tuyến khơng biệt hóa u carcinoid (u nội tiết biệt hóa cao) Ung thư khơng biểu mô gồm: u thần kinh, u tế bào hạt, u cuộn mạch, u trơn, u tổ chức đệm, sarcom Kaposi, u lymphơ ác tính Ngồi có ung thư di từ nơi khác vào dày Trên 90% UTDD phát triển từ lớp niêm mạc dày (ung thư biểu mơ) đề cập tới UTDD, người ta thường hiểu ung thư biểu mô dày (UTBMDD) Để điều trị ung thư dày đạt kết tối ưu, người ta phải dựa vào đánh giá yếu tố tiên lượng Trong yếu tố tiên lượng có giá trị UTDD quan trọng giai đoạn bệnh TNM, đặc biệt giai đoạn bệnh sau có kết mô bệnh học sau mổ Trong năm gần đây, nhờ vào tiến sinh học phân tử, yếu tố gen thụ thể phát hiện, xác định rõ đặc diểm biểu yếu tố loại ung thư, có ý nghĩa lớn tiên lượng điều trị đặc biệt đời liệu pháp nhắm trúng đích phân tử, lĩnh vực phát triển nhanh chóng nhận nhiều quan tâm nhà nghiên cứu lâm sàng Her-2 thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì biểu nhiều loại ung thư biểu mức thụ thể hay khuếch đại gen Her-2 tiêu chuẩn vàng điều trị nhắm trúng đích phân tử với thuốc Trastuzumab Nghiên cứu ToGA cho thấy thuốc Trastuzumab có hiệu điều trị vượt bực việc cải thiện thời gian sống thêm bệnh nhân UTDD giai đoạn tiến triển Mục đích chuyên đề cập nhật kiến thức mơ bệnh học hóa mơ miễn dịch ung thư biểu mô dày, phục vụ cho luận án: “Đánh giá kết điều trị ung thư dày người cao tuổi phẫu thuật kết hợp hóa chất bổ trợ phác đồ EOX” I CHẨN ĐỐN Triệu chứng Chẩn đốn sớm UTDD thường khó có tới 80% bệnh nhân UTDD sớm khơng có triệu chứng triệu chứng mơ hồ, giai đoạn muộn dấu hiệu điển hình Do vậy, cần ý dấu hiệu mà bệnh nhân phải đến khám - Sút cân đau bụng dai dẳng triệu chứng phổ biến thường gặp bệnh nhân đến khám chẩn đốn Sút cân ăn uống kém, đau, buồn nôn, nôn - Đau bụng vùng thượng vị triệu chứng hay gặp nhất, đau thần kinh phế vị, đau nhẹ bệnh giai đoạn sớm, đau nhiều giai đoạn muộn - Buồn nôn, đầy hơi, nôn gặp số bệnh nhân u lan rộng, tổn thương vùng môn vị gây cản trở lưu thông thức ăn - Chảy máu dày kín đáo dẫn đến tình trạng thiếu máu thiếu sắt, chảy máu nặng - Hạch ngoại vi: hạch thượng đòn Biến chứng bệnh ung thư dày giai đoạn muộn: • Tràn dịch màng bụng tràn dịch màng phổi • Tắc nghẽn dày hẹp môn vị, miệng nối dày - ruột non… • Chảy máu dày: Nơn máu, ỉa phân đen • Thủng dày u • Vàng da gan gây nhân di gan • Vàng da ngồi gan • Suy kiệt suy mòn khối u Xét nghiệm • Tổng phân tích tế bào máu: để xác định có thiếu máu không, nguyên nhân thiếu máu gây chảy máu, rối loạn chức gan, dinh dưỡng kém; khoảng 30% số bệnh nhân bị thiếu máu • Xét nghiệm chất điểm khối u CEA CA 19-9, CA72-4: tăng CEA khoảng 45-50% trường hợp; tăng CA 19-9 khoảng 20% trường hợp Chẩn đốn hình ảnh thăm dò chức Chẩn đốn hình ảnh hỗ trợ việc chẩn đoán ung thư dày bác sỹ lâm sàng định bao gồm: • Nội soi thực quản- dày - tá tràng: Để đánh giá thành dày, tình trạng tắc nghẽn dày sinh thiết tổn thương nghi ngờ bao gồm nội soi qua đường miệng hay qua đường mũi Sinh thiết tổn thương dày nên lấy sáu mẫu vùng rìa tổn thương làm xét nghiệm mơ bệnh học • Siêu âm nội soi (EUS): Siêu âm nội soi hữu ích việc đánh giá độ sâu thâm nhập khối u xâm lấn cấu trúc lân cận hạch vùng tạng xung quanh giúp đánh giá xác về)giai đoạn khối u trước phẫu thuật • Chụp X quang ngực: Để đánh giá tổn thương di phổi • CT scan MRI ngực, bụng khung chậu, PET- CT: Để đánh giá mức độ xâm lấn U, di hạch hay tổn thương lan tràn, di xa Chẩn đoán giải phẫu bệnh 4.1 Vị trí ung thư Phần lớn u nằm vị trí hang mơn vị, bờ cong nhỏ, sau tâm vị, gặp hai mặt dày, bờ cong lớn, phình vị Theo thống kê nhiều tác giả, tỷ lệ ung thư vùng hang môn vị 50 - 60%, bờ cong nhỏ 29 - 30%, tâm vị 10 - 20%, bờ cong lớn - 5%, thể lan tỏa toàn dày - 10% Theo nghiên cứu gần Nhật Bản Châu Âu cho thấy năm gần UT vùng tâm vị có chiều hướng tăng lên Tỷ lệ UTDD vùng tâm vị từ 25-55%, UT thân vị hang môn vị từ 45-75% 4.2 Ung thư dày giai đoạn sớm UTDD giai đoạn sớm tác giả Nhật Bản Seeki nêu từ 1938)là ung thư khư trú lớp niêm mạc lớp niêm mạc, tình trạng hạch Hầu hết bờ cong nhỏ, hang môn vị không điều trị, hầu hết tiến triển vài tháng đến vài năm Từ năm 1962, Hiệp hội UTDD Nhật thống tiêu chuẩn xếp loại đánh giá UTDD giai đoạn sớm 4.2.1 Đại thể 4.2.1.1 Phân loại Hiệp hội nội soi tiêu hóa Nhật Bản Năm 1962, Hiệp hội nội soi tiêu hóa Nhật dựa sở kinh nghiệm soi dày ống mềm nghiên cứu bệnh phẩm dày qua phẫu thuật phân loại UTDD sớm thành 03 typ tỷ lệ gặp nhiều typ phẳng lõm 61,7% thể loét 10,1% - Typ I (Typ lồi): U phát triển lồi bề mặt dày dạng polyp, dạng cục hay nhú nhung mao - Typ II (Typ phẳng): chia 03 nhóm nhỏ + Typ IIa (Typ phẳng lồi): U phát triển niêm mạc tạo thành mảng gồ lên chút so với niêm mạc xung quanh, ranh giới rõ + Typ IIb (Typ phẳng dẹt): U phát triển niêm mạc tạo thành mảng nhỏ tương đối phẳng so với niêm mạc xung quanh, thường khó phát + Typ IIc (Typ phẳng lõm): Vùng u lõm xuống so với niêm mạc xung quanh - Typ III (Typ loét): Tổn thương có độ sâu tương đối rõ so với niêm mạc xung quanh 26 bệnh nhân nghiên cứu lên đến 3807 bệnh nhân ung thư dày lựa chọn ngẫu nhiên làm xét nghiệm HMMD HER2 (Her- cepTest, Dako) FISH (HER2 FISH pharmDx, Dako) phòng xét nghiệm trung tâm Theo 584 bệnh nhân dương tính với HER2 chọn ngẫu nhiên điều trị hóa trị đơn với 5-FU capecitabine cisplatin hóa trị kết họp trastuzumab Kết cho thấy, tỉ lệ sống tồn tăng nhóm có điều trị bổ túc Trastuzumab lên 2,7 tháng (11,1 tháng với điều trị hóa trị kinh điển so với 13,8 tháng có bổ túc Trastuzumab) Kết thấp so với kết nghiên cứu Slamon ung thư vú tiến triển xa (thời gian sống tồn trung bình ung thư vú tăng 4,8 tháng có điều trị trastuzumab) Tuy nhiên ToGA nghiên cứu nhóm nhỏ gồm 446 bệnh nhân ung thư dày có HMMD 3+ HMMD 2+ FISH + ghi nhận thời gian sống tồn nhóm đạt 16 tháng có bổ túc trastuzumab so với 11,8 tháng hóa trị liệu đơn Như đạt kết tương tự ung thư vú Kết nghiên cứu khẳng định Trastuzumab giúp giảm nguy tử vong nhóm bệnh nhân carcinơm tuyến dày tiến triển carcinôm tuyến dày phẫu thuật có HER2 dương tính 26% thời gian sống trung bình kéo dài đến 16 tháng so với nhóm bệnh nhân không dùng thuốc , 6.2 Các phương pháp xác định tình trạng HER2 Trong ung thư dày tiến triển ung thư biểu mô tuyến đoạn nối dày - thực quản, tỷ lệ khuyếch đại biểu mức từ 12 đến 27% từ đến 23% Tỷ lệ HER2 (+) thay đổi theo typ mô bệnh học (Typ ruột lớn typ lan tỏa) mức độ biệt hóa (Biệt hóa tốt lớn biệt hóa kém) Ở nước phương tây, tỷ lệ HER2 (+) ung thư dày di < 20% với tỷ lệ cao typ ruột 33% so với 8% typ lan tỏa hay typ hỗn 27 hợp Hoa kỳ tỷ lệ Tỷ lệ HER2 (+) 12% lớn typ ruột 19% so với typ lan tỏa 6% Trong nhiên cứu ToGA đánh giá việc bổ xung Tratuzumab vào phác đồ hóa trị bệnh nhân ung thư dày tiến triển có HER2 - neu dương tính tỷ lệ HER2 - neu (+) 33%, 21%, 32% 6% tương ứng nhóm ung thư biểu mơ tuyến đoạn nối dày - thực quản, ung thư biểu mô tuyến dày, typ ruột typ lan tỏa hay hỗn hợp, phân typ nhóm ung thư biểu mô tuyến dày typ ruột hay typ lan tỏa liên quan tới điều trị Có nhiều phương pháp đánh giá tình trạng HER2, phương pháp đánh giá mức độ khác Để phát tình trạng khuếch đại gen HER2 sử dụng phương pháp (1) Lai chỗ; (2) PCR; (3) Southern Blot, phương pháp lai chỗ sử dụng phổ biến Các phương pháp lai chỗ FDA chứng nhận sử dụng để đánh giá tình trạng gen HER2 lai chỗ huỳnh quang, lai chỗ gắn bạc hai màu lai chỗ gắn màu Ngồi phát RNA gen HER2 (1) Định lượng RT-PCR, (2) Northern Blot phát mức độ protein hay phát biểu mức thụ thể HER2 phương pháp hóa mơ miễn dịch; hay Westem blot Những phương pháp khác phát mảnh vỡ thụ thể phương pháp ELISA sử dụng rộng rãi Hiện hai phương pháp phổ biến dùng đánh giá tình trạng gen HER2 chuẩn hóa quốc tế phương pháp hóa mơ miễn dịch lai chỗ Phương pháp HMMD phương pháp đơn giản dễ sử dụng, giá thành thấp phương pháp đáng tin cậy để xác định biểu mức thụ thể HER2 bề mặt tế bào u Chính đặc tính trên, HMMD phương pháp thường quy xét nghiệm HER2 mơ u Trong đó, lai chỗ có kỹ thuật phức tạp hơn, giá thành tương đối cao, 28 đáng tin cậy việc xác định trực tiếp tình trạng khuếch đại gen nhân tế bào Tương quan HMMD lai chỗ carcinôm tuyến dày cao thay đổi từ 86,9% đến 98,5% , Trong trường hợp HMMD 3+ cho kết lai chỗ dương tính từ 98% - 100% , trường hợp HMMD 2+ nằm nhóm nghi ngờ lại cho tỉ lệ lai chỗ dương tính thấp nhiều từ 30 - 50% , , Chính lý này, lai chỗ cần thiết trường hợp HMMD 2+ để xác định xác tình trạng gen nhân tế bào u 6.2.1 Phương pháp hóa mơ miễn dịch Hóa mơ miễn dịch (HMMD) kết hợp phản ứng miễn dịch kháng nguyên - kháng thể đánh giá biểu kháng nguyên diện mô (bào tương, màng bào tương, nhân tế bào) Phương pháp HMMD giúp đánh giá gián tiếp biểu gen HER2 thơng qua việc phát tình trạng biểu q mức thụ thể HER2 bề mặt tế bào u Biểu HER2 HMMD đánh giá dựa bắt màu màng bào tương Đối với carcinôm tuyến vú, biểu HER2 dương tính HMMD cho hình ảnh bắt màu màng bào tương hình tròn bầu dục; carcinôm tuyến dày, biểu HER2 dương tính HMMD cho hình ảnh bắt màu màng đáy bên hình chữ u Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến kết đánh giá biểu HER2 hóa mơ miễn dịch, bao gồm yếu tố khách quan chủ quan Yếu tố chủ quan liên quan kinh nghiệm người đọc Yếu tố khách quan liên quan với dung dịch cố định, thời gian cố định, kỹ thuật xử lý mô, loại kháng thể, kỹ thuật bộc lộ kháng nguyên, pH dung dịch đệm hệ thống phát kháng nguyên Do cần đảm bảo quy trình xử lý mơ chuẩn trước thực nhuộm hóa mơ miễn dịch HER2 29 Tất quy trình từ khâu cố định bệnh phẩm, thời gian cố định dung dịch cố định ảnh hưởng đến kết xét nghiệm HER2 Do quy trình cố định mẫu chuẩn cho xét nghiệm HER2 yêu cầu - Thời gian cố định: cố định tức khắc, tối đa sau lấy u khỏi thể Thời gian cố định không 48 (đối với mô vú mô dày) - Dung dịch cố định: Dung dịch chấp nhận sử dụng cố định bệnh phẩm xét nghiệm HER2 dung dịch Formol đệm trung tính 10% - Tỉ lệ thể tích mơ/ dung dịch cố định 1/10 Ngồi ra, trình nhuộm HMMD HER2 yêu cầu: - Bộc lộ kháng nguyên (BLKN): Nhiệt độ thích hợp 100°c 10 phút với dung dịch citrate pH 6,0 90°c 45 phút với citrate pH 7,5 - Kháng thể: Hiện hai kháng thể chấp nhận Cục Quản lý Thuốc Thực phẩm Mỹ cho xét nghiệm HER2 kháng thể đa dòng A0485 (Herceptest Dako) kháng thể đơn dòng 4B5 (Ventana) 6.2.2 Phương pháp lai chỗ Lai chỗ viết tắt ISH, phương pháp bán định lượng giúp phát tình trạng khuếch đại gen cách xác định số lượng gen/ tế bào u Phép lai dùng đoạn dò có gắn màu (huỳnh quang, bạc, chất màu) gen HER2 lai với đoạn gen HER2 tế bào u Mỗi có tín hiệu/ nhân, số lượng số lượng tín hiệu/ nhân tế bào Đánh giá tình trạng gen HER2 dựa tỉ lệ tín hiệu HER2 với tín hiệu tâm động nhiễm sắc thể 17 gọi CEP17 có nhân tế bào u Phương pháp ISH có gắn với chất huỳnh quang gọi FISH quan sát kính hiển vi huỳnh quang Phương pháp lai chỗ có gắn với chất màu gọi CISH gắn bạc gọi dual - ISH (SISH), hai phương pháp quan sát kính hiển vi quang học 30 Nguyên tắc Phương pháp bao gồm biến tính (tách đơi) DNA RNA nhiệt Một đoạn dò (sợi đơn bổ sung có đánh dấu) kết hợp với sợi DNA/RNA Khi làm lạnh, sợi đơn gắn với nhờ liên kết nucleotit bổ sung với đoạn tương đồng Một số nucleotit gắn với đoạn ban đầu, số gắn lai ghép với đoạn dò Khả đoạn dò tìm thấy chuỗi tương đồng chuỗi mục tiêu giảm tăng số lượng nucleotit đoạn dò Đoạn dò dài lai đặc hiệu so với đoạn dò ngắn Kích thước đoạn dò tối ưu cho ISH đoạn nhỏ khoảng 200-300 nucleotit Tuy nhiên, đoạn dò nhỏ khoảng 20-40 cặp bazơ lớn khoảng 1000 cặp bazơ ISH cho phép xác định trình tự cụ thể acid nucleic (RNA, DNA virus nhiễm sắc thể DNA) tế bào, mô * Phương pháp lai chỗ gắn bạc hai màu Lai tạo chỗ gắn bạc hai màu (SISH/ dual -ISH) phương pháp lai cho mẫu mô vùi nến cố định bàng Formalin Hiệu SISH tương tự FISH đánh giá tình trạng gen Ưu điểm CISH SISH khả lưu trữ tiêu lâu Các chất màu tín hiệu bạc khơng hủy theo thời gian Dual ISH FDA chấp nhận xét nghiệm HER2 năm 2010 Nguyên tắc sử dụng INFORM HER2 Dual ISH DNA Probe Cocktail giúp phát tình trạng gen HER2 tâm động nhiễm sắc thể 17 kính hiển vi quang học HER2 gắn với đoạn dò dinitrophenyl (DNP) phát thông qua phép lai với ultraview SISH DNP kit Tâm động nhiễm sắc thể 17 gắn với digoxingenin (DIG) phát thơng qua hệ thống ultraview SISH DIG kit Tín hiệu gen HER2 bắt màu đen tâm động bắt màu đỏ 31 Ngồi có lai chỗ gắn màu (CISH) phương pháp cho phép phát biểu gen nhân cách sử dụng phản ứng hóa mơ thường qui mẫu mô vùi nến, sử dụng để phát gen bất thường xác định hướng điều trị liệu pháp gen CISH FDA chấp nhận xét nghiệm HER2 năm 2010 * Phương pháp lai chỗ huỳnh quang FISH phương pháp đánh giá tình trạng gen tế bào, cho phép chẩn đoán tiên lượng bệnh mức độ phân tử, FDA chấp nhận xét nghiệm HER2 năm 2001 Nhược điểm FISH tín hiệu huỳnh quang bị hủy thời gian ngắn, không lưu trữ phải sử dụng kính hiển vi huỳnh quang Nguyên tắc phương pháp lai chỗ gắn huỳnh quang bao gồm bước cố định DNA, kỳ phân bào kỳ trung gian Sau DNA bị biến tính để trở thành hai chuỗi đơn Quá trình lai xảy đoạn DNA đích đoạn dò DNA đặc hiệu có gắn chất huỳnh quang để quang sát kính hiển vi huỳnh quang Theo nghiên cứu ToGA, tương đồng FISH SISH 95,3% carcinôm tuyến dày, 95% ung thư vú Hiện nay, HMMD FISH/SISH dùng song hành để xác định tình trạng HER2 ung thư vú ung thư dày ủy ban Châu Âu khuyến cáo sử dụng HMMD phương pháp sàng lọc đầu tiên, theo trường hợp có HMMD 3+ nhóm có đủ điều kiện tham gia trị liệu với trastuzumab Những trường hợp HMMD 2+ xem nhóm trung gian cần xác định lại trình trạng HER2 phương pháp lai chỗ(Sơ đồ 1.1) Tuy nhiên nay, FDA chấp nhận việc điều trị trastuzumab bệnh nhân ung thư dày giai đoạn tiến triển, có di có HMMD 3+ HMMD 2+ có FISH + 32 \ Sơ đồ Các bước xét nghiệm HER2 , 6.3 Các dấu ấn khác Hóa mơ miễn dịch nói chung khơng cần thiết để đánh giá tính chất lành tính hay ác tính khối u biểu mơ hầu hết tiêu chuẩn dựa vào mơ bệnh học Tuy nhiên hóa mơ miễn dịch sử dụng trường hợp ung thư biểu mô di dày không rõ nguồn gốc Ung thư biểu mô Các ung thư biểu mô tuyên dày phản ứng với nhiều kháng thể kháng keratin bao gồm CKAE1/AE3, CK18, CK19, CK7 CK20 Khi sử dụng kết hợp cặp CK7 CK20, nhiều trường hợp ung thư biểu mô tuyến bộc lộ đồng thời CK7 CK20 Khoảng 25% trường hợp lại dương tính với dấu ấn âm tính với dấu ấn lại (CK7+/CK20-, CK7-/CK20+), ngồi có số trường hợp âm tính với dấu ấn CDX2, ban đầu cho đặc hiệu cho ung thư biểu mô đại tràng, bộc lộ 50% trường hợp HepPar-1, dấu ấn hữu ích với tế bào gan, dương tính 50% ung thư dày, bao gồm típ tế bào nhẫn Số lượng tính chất chế nhầy ung thư dày đánh giá hóa mơ miễn dịch, 33 có giá trị tiên lượng quan trọng Sự bộc lộ MUC2 liên quan đến tỉ lệ sống thêm Về sản phẩm protein đột biến gen p53, Chỉ số tăng sinh nhân bất thường (mức độ bộc lộ Ki67 (+)) ung thư dày tăng Sự bộc lộ Ki-67 p53 xu hướng chiếm tỷ lệ cao giai đoạn IV thấp giai đoạn I (IA IB) CK7 CK20 khơng có khác biệt với giai đoạn lâm sàng II.ĐIỀU TRỊ ER (EMR ESD) lựa chọn điều trị cho bệnh nhân giai đoạn Tis T1a Phẫu thuật với vét hạch lựa chọn điều trị cho bệnh nhân giai đoạn T1b, T2 cao hơn, N Hóa trị trước sau mổ đề xuất (loại 1) sau cắt R0 cho bệnh nhân giai đoạn T1b, T2 cao hơn, N Hóa xạ trước phẫu thuật xem xét cho bệnh nhân (loại 2B) Đối với bệnh nhân không điều trị trước phẫu thuật, hóa xạ sau phẫu thuật khuyến cáo sau cắt bỏ R0 cho tất bệnh nhân có khối u T3-T4 hạch dương tính, cho bệnh nhân với T2, N0 có nguy cao Hóa trị hậu phẫu định sau cắt bỏ R0 vét hạch D2 bệnh nhân T2, T3-T4 hạch dương tính 34 Fluoropyrimidine với hóa xạ sau phẫu thuật khuyến khích cho tất bệnh nhân có diện cắt dương tính sau phẫu thuật Bệnh nhân khơng thể cắt bỏ và)hoặc di xa nhằm mục đích triệu chứng (điều trị tồn thân, chăm sóc hỗ trợ tốt nhất, thử nghiệm lâm sàng) phương pháp điều trị nhắm đích đạt kết đáng khích lệ việc điều trị bệnh nhân ung thư dày giai đoạn tiến triển Trastuzumab cộng hóa trị khuyến cáo điều trị bước cho bệnh nhân bị ung thư dày tiến triển di có HER2 dương tính Ramucirumab, đơn trị kết hợp với paclitaxel khuyến cáo lựa chọn cho điều trị bước hai bệnh nhân ung thư dày tiến triển vùng di chăm sóc hỗ trợ phần khơng thể thiếu điều trị, đặc biệt bệnh nhân bị ung thư dày tiến triển di TĨM TẮT Ung thư dày (UTDD) có nhiều typ mô học khác Theo phân chia tổ chức y tế giới, UTDD chia làm nhóm chính: ung thư thuộc biểu mơ ung thư không thuộc biểu mô Ung thư biểu mô gồm: ung thư biểu mô (type ruột type lan tỏa), ung thư biểu mô tuyến nhú, ung thư biểu mô tuyến ống, ung thư biểu mô tuyến nhầy, ung thư tế bào nhẫn, ung thư biểu mô tuyến vảy, ung thư tế bào vảy, ung thư tế bào nhỏ, ung thư biểu mơ tuyến khơng biệt hóa u carcinoid (u nội tiết biệt hóa cao) Trong ung thư Dạ dày chẩn đốn mơ bệnh học có vai trò chẩn đoán xác định, chẩn đoán giai đoạn bệnh sau mổ, mức độ triệt phẫu 35 thuật để giúp bác sĩ lâm sàng tiên lượng bệnh xác lựa chọn kế hoạch điều trị sau mổ phù hợp nhằm đạt hiệu điều trị tối ưu Nhờ có tiến hóa mơ miễn dịch giúp xác định nguồn gốc U trường hợp không rõ nguồn gốc mức độ biểu thụ thể HER2/neu (giúp nhà khoa học phát minh thuốc) nhắm trúng đích trastuzumab mang lại kết điều trị đầy hứa hẹn điều trị ung thư dày giai đoạn tiến triển, có di có HMMD 3+ HMMD 2+ có FISH (+), lĩnh vực phát triển nhanh chóng nhận nhiều quan tâm nhà nghiên cứu lâm sàng TÀI LIỆU THAM KHẢO GLOBOCAN (2012) Gastric Cancer Incidence and Mortality Worldwide in 2012 Siegel RL, Miller KD, Jemal A, Cancer statistics (2015) CA Cancer J Clin Surveillance, Epidemiology, and End Results Program (2015) SEER Stat Fact Sheets: Stomach Cancer National Cancer Institute Bùi Diệu cộng (2010) “Gánh nặng bệnh ung thư chiến lược phòng chống ung thư quốc gia đến năm 2020”, Tạp chí ung thư học Việt Nam, Nhà xuất Y học, 01/2010, p13-19 Hoàng Trọng Thảng (2014), Bệnh loét dày tá tràng, Nhà xuất Đại học Huế, tr 1-19, 115-120 Đỗ Đức Vân (1994) Điều trị phẫu thuật ung thư dày bệnh viện Việt Đức 1970 - 1992 Tài liệu hội thảo Hà Nội, Tr 1- Pisters PWT, Kelsen DP, Tepper JE(2008), " Cancer of the)Stomach" Cancer: Principles and practice of oncology, 8th edition, Lippincott William and Wilkins Tsukuma H, Mishima T, Oshima A (1983) Prospective study of "early" gastric cancer Int J cancer 31: 421-426 Murakami (1971) Pathomorphological diagnosis Definition and gross classification of early gastric cancer In Early Gastric Cancer, Gann Monograph on Cancer Research 11 Murakami, T., editor Tokyo, University of Tokyo Press, 1971, pp 53–66 10 WHO(2010) Pathology and Genetics of Tumours of the Digestive System 11 Phạm Duy Hiển (2007), “Ung thư dày”, Nhà xuất Y học 12 Borrmann R (1926) Geshwulste des Magens und Duodenums In: Handbuch der Speziellen pathologischen Anatomie und Histologie Henke F, Lubarsch O, eds Springer - Verlag: Berlin, pp 865 13 WHO (2010)Classification of Tumours of the Digestive System, Fourth Edition 14 Endoh Y, Tamura G, Motoyama T, Ajioka Y, Watanabe H (1999) Welldifferentiated adenocarcinoma mimicking complete-type intestinal metaplasia in the stomach Hum Pathol 30: 826-832 15 Minamoto T, Mai M, Watanabe K, Ooi A et al (1990) Medullary carcinoma with lymphocytic infiltration of the stomach Clinicopathologic study of 27 cases and immunohistochemical analysis of the subpopulations of infiltrating lymphocytes in the tumor Cancer 66: 945-952 16 Carvalho B, Buffart TE, Reis RM, Mons T, Silva P et al (2006) Mixed gastric carcinomas show similar chromosomal aberration in both their diffuse and glandular components Cell Oncol 28: 283-294 17 Inagawa S, Shinmazaki J, Hori M, Yoshimi F, Adachi S, Kawamoto T et al (2001) Hepatoid adenocarcinoma of the stomach Gastric Cancer 4: 43-52 18 Muray G, Pfeiffer R, Camargo MC, Rabkin CS (2009) Meta-analysis shows thatprevalence of Epstien-Barr virus-positive gastric cancer differs based on sex and anatomic location Gastroenterology 137: 824-833 19 Willems S, Cameiro F, Geboes K (2005) Gastric carcinoma with osteoclast-like giant cells and lymphoepithelioma-like carcinoma of the stomach: two of a kind? Histopathology 47: 331-333 20 Imai Y, Kawabe T, Takahashi M, Matsumura M, Komatsu Y, Hamada E et al)(1994) A case of primary gastric choriocarcinoma and a review of the Japanese literature J Gastroenterol 29: 642-646 21 Lauren T (1965) The two histologic main types of gastric carcinoma Acta Pathol Microbiol Scand 64: 34 22 Japanese Gastric Cancer Association (1998), Japanese classification of gastric carcinoma, 2nd English Edition, Gastric Cancer, 1998; 1, 10-24 23 Goseki N, TakizawaT, Koike M (1992) Differences in the mode of the extension of gastric cancer classified by histological type: new histological classification of gastric carcinoma Gut 33: 606-612 24 Ming SC (1977) Gastric carcinoma A pathobiological classification Cancer 39: 2475-2485 25 Nakamura K, Sugano H, Takagi K (1968) Carcinoma of the stomach in incipient phase: its histogenesis and histological appearances Gann 59: 251-258 26 Mulligan RM (1972) Histogenesis and biologic behavior of gastric carcinoma Pathol Annu 7: 349-415 27 Carneiro F (1997) Classification of gastric carcinomas Cur Diagn Pathol 4: 51-59 28 Shiroshita H, Watanabe H, Ajioka Y et al (2004) Reevaluation of mucin phenotypes of gastric minute well-differentiated-type adenocarcinomas using a series of HGM, MUC5AC, MUC6, MGGMC, MUC2 and CD10 stains Pathol Int 54: 311-321 29 Implementation of AJCC (2017) 8th Edition Cancer Staging System American Joint Committee on Cancer 30 Japanese Gastric Cancer Association (2010) Japanese classification of gastric carcinoma: 3rd English edition Gastric Cancer (2011) 14:101–112 31 Komada Y, S.K., Soejima K et coll)(1981), "Evaluation of extensive lymph node dissection for carcinoma of the stomach" World J Surg, (5); 241-248 32 Suematsu T Adachi Y, Yasuda K, Shiromizu a, Shiraishi N, Kitano S (1999) Clinicopathologic study of gastric cancer based on Dukes' classification World J Surg 23(5): tr 499-502 33 Niederhuber JE, Armitage JO, Doroshow JH, Kastan MB, Tepper JE (2014) Abeloffs Clinical Oncology, fifth edition, Saunders, pp.22-38 34 Van Cutsem E, Moiseyenko VM, Tjulandin S, et al (2006) Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: a report of the V325 Study Group, J Clin Oncol ;24:4991-4997 35 Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, Levin WJ, Ullrich A, McGuire WL (1987) Human breast cancer: correlation of relapse and survial with amplification of the HER-2/neu oncogene Science., 235, pp.177-182 36 Albarello L, P)ecciarini L, Doglioni C (2011), "HER2 testing in gastric cancer" Adv Anat Pathol., 18(1), pp.53-59 37 Croxtall JD, McKeage K (2010), "Trastuzumab in HER2-positive metastatic gastric cancer" Drugs; 70(17), pp.2259-2267 38 Janjigian YY, Werner D, Pauligk C, et al (2012) Prognosis of metastatic gastric and gastroesophageal junction cancer by HER2 status: a European and USA International collaborative analysis Ann Oncol 2012;23:2656-2662 39 Kunz PL, Mojtahed A, Fisher GA, et al (2012) HER2 expression in gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma in a US population: clinicopathologic analysis with proposed approach to HER2 assessment Appl Immunohistochem Mol Morphol 2012;20:13-24 40 Bang Y, Chung H, Xu J, et al (2009) Pathological features of advanced gastric cancer (GC): Relationship to human epidermal growth factor receptor (HER2) positivity in the global screening programme of the ToGA trial [abstract] J Clin Oncol 2009;27 (Suppl 15):Abstract 4556 41 Burgess AW, Garrett TPJ (2008) EGF receptor family extracellular domain structures and functions Cancer drug discovery and development: EGFR signaling networks in cancer therapy, pp.3-14 42 Owen DA (2004) The Stomach - Sternberg's Diagnostic Surgical Pathology 4th edition Lippincott Williams & Wilkins, pp.1436-60 43 Jorgensen JT (2010) "Targeted HER2 treatment in advanced gastric cancer" Oncology 78, pp.26-33 44 Shan L, Jianming Y, Lu N (2013), "HER2 expression and clinicopathological features in gastric and gastroesophaeal junction adenocarcinoma in a Chinese population" Diagnostic pathology, 8, pp.76 45 Cho J, Jeong J, Sung J et al (2013) "A large cohort of consecutive patients confirmed frequent HER2 positivity in gastric carcinomas with advanced stages" Ann Surg Oncol; 20, pp.477-84 46 Park YS, Hwang HS, Park HJ, Ryu MH et al (2012) "Comprehensive analysis of HER2 expression and gene amplification in gastric cancer using immunohistochemistry and in situ hybridization: which scoring system should we use" Human pathology; 43, pp.413-422 47 Yan SY, Hu Y, Fan JD, et al (2011), "Clinicopathologic significance of HER-2/neu protein expression and gene amplification in gastric carcinoma" World J Gastroenterol; 17(11), pp.1501-1506 48 Hứa Thị Ngọc Hà (2014), Hóa mơ miễn dịch chẩn đoán, tiên lượng điều trị bệnh, Nxb Y học 49 Bancroft JD, Suvarna SK, Layton C (2013) Bancroft's Theory and Practive of Histological Techniques, the edition, Elsevier Limited, pp.455-491 50 Grogan TM, McElhinny AS et al (2011) Interpretation guide ventana INFORM HER2 Dual ISH DNA probe cocktail assay 51 Bang YCH, Xu J et al (2009), "Pathological features of advanced gastric cancer (GC): relationship to human epidermal growth factor receptor (HER2) positivity in the global screening programme of the ToGA trial" J Clin Oncol, 27, pp.15 52 Wolff AC, Hammond ME, et al (2013), "Recommendations for human epidermal growth factor receptor testing in breast cancer: Amrican Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline update" J Clin Oncol 31, pp.3997-4013 53 Nguyễn Văn Chủ, Trần Văn Hợp, Lê Đình Roanh, Trần Đức Hưởng(2007) nghiên cứu bộc loojck7, ck20, ki 67, p53 giai đoạn lâm sàng ung thư dày Y Học TP Hồ Chí Minh tập 11 số ... gồm ung thư tuyến vảy, ung thư biểu mô vảy, ung thư biểu mô dạng tế bào gan, ung thư dạng chửa trứng, ung thư trung biểu mô, ung thư tế bào nhỏ, ung thư dạng vân, ung thư biểu mô chế nhầy, ung thư. .. chia ung thư biệt hóa tốt bao gồm nhóm biệt hóa tốt nhóm biệt hóa trung bình Nhóm biệt hóa nhóm biệt hóa Phân loại giai đoạn bệnh ung thư biểu mô dày sau mổ 5.1 Phân loại TNM ung thư biểu mô dày. .. Độ biệt hóa 18 Phân loại giai đoạn bệnh ung thư biểu mô dày sau mổ 19 5.1 Phân loại TNM ung thư biểu mô dày theo WHO 2010 5.2 Phân loại TNM ung thư biểu mô dày theo