ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư biểu mô tế bào gan (UBTG) là bệnh phổ biến trên thế giới. Theo GLOBOCAN năm 2018, UBTG đứng hàng thứ 5 ở nam và thứ 9 ở nữ trong số các bệnh lý ác tính. Hàng năm ước tính có 841.000 trường hợp mới mắc và 782.000 bệnh nhân tử vong do UBTG [1]. Số liệu này tăng hơn so với thống kê năm 2008 của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) với số ca mới mắc 748.000 và số ca tử vong khoảng 696.000. Tần suất xuất hiện bệnh khác nhau tùy theo khu vực địa lý, liên quan tới sự khác biệt về các yếu tố nguy cơ mà trực tiếp nhất là do nhiễm virus viêm gan B và C mạn tính [2]. Tại Việt Nam, cũng theo số liệu từ GLOBOCAN năm 2018, ung thư gan là loại ung thư đứng hàng đầu trong các loại ung thư cả về mức độ phổ biến và tỷ lệ tử vong, nằm trong vùng dịch tễ có tỷ lệ mắc cao nhất liên quan chặt chẽ với tình trạng nhiễm virus viêm gan B [1]. Tỷ lệ tử vong gần bằng với tỷ lệ mới mắc cho thấy bệnh thường phát hiện ở giai đoạn muộn tiên lượng và sự kiểm soát bệnh này còn nhiều khó khăn. Hiện nay, đã có những tiến bộ đáng kể trong chẩn đoán cũng như điều trị, tuy nhiên tiên lượng của UBTG cho tới nay vẫn xấu. Đặc biệt đối với các trường hợp UBTG giai đoạn tiến triển có huyết khối mạch máu mà hay gặp là huyết khối tĩnh mạch cửa (TMC). Huyết khối TMC ở bệnh nhân UBTG từ 30% đến 62,2% các trường hợp, đây là dấu hiệu dự báo nguy cơ chảy máu do giãn vỡ tĩnh mạch thực quản, suy gan (đặc biệt là huyết khối thân chính TMC) và tiên lượng xấu. Huyết khối TMC cũng được chứng minh có liên quan đến sự phát sinh các khối di căn trong gan và tình trạng tái phát sớm sau điều trị. Thời gian sống trung bình của bệnh nhân UBTG có huyết khối TMC nếu không được điều trị là rất thấp (2,7-4 tháng), trong khi đó UBTG không có huyết khối và cũng không được điều trị trung bình là 24,4 tháng [3]. Điều trị UBTG có huyết khối TMC còn nhiều tranh luận, ở bệnh nhân có huyết khối TMC là dấu hiệu gợi ý chuyển phương pháp điều trị toàn thể. Tuy nhiên, ngày nay với những tiến bộ trong chẩn đoán hình ảnh, gây mê hồi sức và đặc biệt là phẫu thuật, cũng như hóa xạ trị kết hợp thì UBTG có huyết khối TMC đã được điều trị với tỉ lệ sống sau 3 năm và 5 năm khá cao [4], [5], [6]. Mặt khác, UBTG thường xuất hiện trên nền gan xơ, cũng là một trong những yếu tố nguy cơ hình thành huyết khối TMC. Do đó, đối với các trường hợp UBTG mới chẩn đoán, việc phát hiện tình trạng có huyết khối TMC, đặc biệt huyết khối lành hay ác tính có ý nghĩa rất lớn cho việc tiên lượng cũng như cân nhắc các phương pháp điều trị. Trên thế giới cũng như ở Việt Nam, còn ít công trình nghiên cứu một cách có hệ thống về đặc điểm lâm sàng cũng như các xét nghiệm cận lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh, đặc biệt là mô bệnh học và hóa mô miễn dịch huyết khối TMC của các bệnh nhân UBTG. Xuất phát từ những vấn đề trên chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, mô bệnh học và hóa mô miễn dịch ung thư biểu mô tế bào gan có huyết khối tĩnh mạch cửa”, với 2 mục tiêu: 1. Tìm hiểu đặc điểm lâm sàng, một số xét nghiệm cận lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có huyết khối tĩnh mạch cửa. 2. Phân tích đặc điểm hình ảnh, mô bệnh học, hóa mô miễn dịch của huyết khối tĩnh mạch cửa, an toàn kỹ thuật sinh thiết, thời gian sống thêm và một số yếu tố liên quan.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 ===***=== TRỊNH XUÂN HÙNG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG, MÔ BỆNH HỌC VÀ HĨA MƠ MIỄN DỊCH UNG THƯ BIỂU MƠ TẾ BÀO GAN CĨ HUYẾT KHỐI TĨNH MẠCH CỬA LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2019 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư biểu mô tế bào gan (UBTG) bệnh phổ biến giới Theo GLOBOCAN năm 2018, UBTG đứng hàng thứ nam thứ nữ số bệnh lý ác tính Hàng năm ước tính có 841.000 trường hợp mắc 782.000 bệnh nhân tử vong UBTG [1] Số liệu tăng so với thống kê năm 2008 Tổ chức Y tế giới (WHO) với số ca mắc 748.000 số ca tử vong khoảng 696.000 Tần suất xuất bệnh khác tùy theo khu vực địa lý, liên quan tới khác biệt yếu tố nguy mà trực tiếp nhiễm virus viêm gan B C mạn tính [2] Tại Việt Nam, theo số liệu từ GLOBOCAN năm 2018, ung thư gan loại ung thư đứng hàng đầu loại ung thư mức độ phổ biến tỷ lệ tử vong, nằm vùng dịch tễ có tỷ lệ mắc cao liên quan chặt chẽ với tình trạng nhiễm virus viêm gan B [1] Tỷ lệ tử vong gần với tỷ lệ mắc cho thấy bệnh thường phát giai đoạn muộn tiên lượng kiểm sốt bệnh nhiều khó khăn Hiện nay, có tiến đáng kể chẩn đốn điều trị, nhiên tiên lượng UBTG xấu Đặc biệt trường hợp UBTG giai đoạn tiến triển có huyết khối mạch máu mà hay gặp huyết khối tĩnh mạch cửa (TMC) Huyết khối TMC bệnh nhân UBTG từ 30% đến 62,2% trường hợp, dấu hiệu dự báo nguy chảy máu giãn vỡ tĩnh mạch thực quản, suy gan (đặc biệt huyết khối thân TMC) tiên lượng xấu Huyết khối TMC chứng minh có liên quan đến phát sinh khối di gan tình trạng tái phát sớm sau điều trị Thời gian sống trung bình bệnh nhân UBTG có huyết khối TMC không điều trị thấp (2,7-4 tháng), UBTG khơng có huyết khối khơng điều trị trung bình 24,4 tháng [3] Điều trị UBTG có huyết khối TMC nhiều tranh luận, bệnh nhân có huyết khối TMC dấu hiệu gợi ý chuyển phương pháp điều trị toàn thể Tuy nhiên, ngày với tiến chẩn đốn hình ảnh, gây mê hồi sức đặc biệt phẫu thuật, hóa xạ trị kết hợp UBTG có huyết khối TMC điều trị với tỉ lệ sống sau năm năm cao [4], [5], [6] Mặt khác, UBTG thường xuất gan xơ, yếu tố nguy hình thành huyết khối TMC Do đó, trường hợp UBTG chẩn đốn, việc phát tình trạng có huyết khối TMC, đặc biệt huyết khối lành hay ác tính có ý nghĩa lớn cho việc tiên lượng cân nhắc phương pháp điều trị Trên giới Việt Nam, cơng trình nghiên cứu cách có hệ thống đặc điểm lâm sàng xét nghiệm cận lâm sàng, chẩn đốn hình ảnh, đặc biệt mơ bệnh học hóa mơ miễn dịch huyết khối TMC bệnh nhân UBTG Xuất phát từ vấn đề tiến hành đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, mơ bệnh học hóa mơ miễn dịch ung thư biểu mơ tế bào gan có huyết khối tĩnh mạch cửa”, với mục tiêu: Tìm hiểu đặc điểm lâm sàng, số xét nghiệm cận lâm sàng, chẩn đốn hình ảnh bệnh nhân ung thư biểu mơ tế bào gan có huyết khối tĩnh mạch cửa Phân tích đặc điểm hình ảnh, mơ bệnh học, hóa mơ miễn dịch huyết khối tĩnh mạch cửa, an toàn kỹ thuật sinh thiết, thời gian sống thêm số yếu tố liên quan CHƯƠNG I TỔNG QUAN 1.1 Dịch tễ ung thư biểu mô tế bào gan giới Việt Nam 1.1.1 Thế giới UBTG bệnh ác tính phổ biến giới, thường phát muộn, tiên lượng xấu, tỷ lệ tử vong cao thời gian ngắn kể từ phát bệnh Tỷ lệ mắc ước tính hàng năm khoảng 500.000 - 1.000.000 người, tỷ lệ tử vong khoảng 600.000 ca toàn cầu [7], [8] Theo báo cáo Tổ chức đăng ký ung thư toàn cầu GLOBOCAN năm 2012, ung thư gan đứng thứ mức độ phổ biến loại ung thư nam giới, với số mắc 554.000 người (chiếm tỷ lệ 7,5% tổng số loại ung thư nam giới); đứng hàng thứ nữ giới với số mắc 228.000 người (chiếm tỷ lệ 3,4% tổng số loại ung thư nữ giới), tỷ lệ nam/nữ 2,4/1 Ung thư gan nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ (chỉ sau ung thư phổi) số nguyên nhân có liên quan đến ung thư với số lượng ước tính khoảng 746.000 người năm 2012, chiếm tỷ lệ 9,1% số ca tử vong ung thư toàn cầu [7] Tần suất mắc bệnh Thế giới chia thành khu vực: nước có tần suất mắc bệnh thấp Bắc Âu, Tây Âu, Mỹ, Canada, Úc với tỷ lệ mắc từ - 3/100.000 dân/năm Các nước có tần suất mắc bệnh trung bình Nhật Bản, nước quanh Địa Trung Hải với tỷ lệ mắc từ - 30/100.000 dân/năm Khu vực có tần suất mắc bệnh cao gồm nhiều quốc gia châu Á, châu Phi như: Trung Quốc, Đài Loan, Singapore, Senegal (Dakar) với tỷ lệ mắc 30/100.000 dân/năm, gấp 10 - 30 lần so với châu Âu [7], [8] Hơn thế, tỷ lệ bệnh có xu hướng tăng hàng năm khu vực Sự khác biệt tỷ lệ UBTG có liên quan mật thiết với yếu tố nguy bệnh vùng giới Các quốc gia với tỷ lệ nhiễm virus viêm gan B (HBV) virus viêm gan C (HCV) mạn tính cao thường có tỷ lệ UBTG cao Điều phù hợp với thực tế khoảng 80% số bệnh nhân UBTG nhiễm HBV HCV mạn tính [7] Ngày nay, tỷ lệ mắc bệnh toàn giới có xu hướng gia tăng có liên quan đến tình trạng nhiễm virus viêm gan B, C Hình 1.1 Xu hướng dịch tễ ung thư gan giới (tỷ lệ mắc theo tuổi) *Nguồn: theo GOLOBOCAN 2012 [7] 1.1.2 Việt Nam Nước ta số quốc gia có tỉ lệ mắc UBTG cao nhất, chưa có thống kê đầy đủ tỷ lệ mắc bệnh ung thư toàn quốc, thống kê dịch tễ bệnh viện số khu vực cho thấy UBTG bệnh phổ biến nước mang tính thời thách thức y học Điều tra dịch tễ Hà Nội, Bắc Giang cho thấy tỷ lệ nhiễm virus viêm gan B C 8,0 % 2,7% Tại thành phố Hồ Chí Minh, ung thư gan đứng thứ số 10 loại ung thư thường gặp nam giới (với tần suất 38,2 trường hợp 100.000 dân năm), thứ sáu nữ (với tần suất 8,3 trường hợp 100.000 dân năm) Tại Hà Nội, ung thư gan đứng hàng thứ ba nam giới thứ bảy nữ giới [9], [10] Trong cơng trình nghiên cứu phòng chống ung thư gan nguyên phát năm 1991 - 1992 Hà Văn Mạo CS thực khám 1.251 bệnh nhân có tiền sử bệnh gan mạn tính Bệnh viện lớn Hà Nội (Bệnh viện Trung ương Quân đội 108, Bệnh viện 19-8, Bệnh viện Hữu Nghị Việt-Xô, Bệnh viện Bưu Điện, Bệnh viện K, Bệnh viện E) Ban bảo vệ sức khoẻ Hà Nội, kết phát 193 bệnh nhân UBTG (15,4%); sàng lọc 5.677 người quần thể phát ca UBTG (43/100.000 dân) [9] Theo số liệu từ GLOBOCAN năm 2018, Việt Nam, ung thư gan loại ung thư hàng đầu, vượt qua ung thư phổi ung thư dày tỷ lệ mắc tỷ lệ tử vong, với số mắc khoảng 25.335 ca chiếm 15,4% tổng số loại ung thư tỷ lệ tử vong chiếm 21,5% khoảng 19.568 ca [1] Như vậy, ung thư gan có xu hướng ngày gia tăng thực thách thức lớn y tế nước ta Trong phần lớn số trường hợp phát bệnh giai đoạn muộn làm cản trở đến lựa chọn điều trị tiên lượng xấu Điều đặt yêu cầu cấp bách cơng tác dự phòng, chẩn đốn điều trị nhằm làm giảm thiểu tỷ lệ mắc tỷ lệ tử vong bệnh 1.2 Chẩn đốn ung thư biểu mơ tế bào gan Có nhiều phương pháp chẩn đoán áp dụng để phát đánh giá UBTG khía cạnh khác Các phương pháp chia thành nhóm: lâm sàng, xét nghiệm dấu ấn ung thư, chẩn đốn hình ảnh giải phẫu bệnh 1.2.1 Lâm sàng Triệu chứng lâm sàng UBTG thường xuất giai đoạn muộn bệnh khả bù trừ tốt gan Ở giai đoạn sớm triệu chứng thường mờ nhạt không đặc hiệu nên việc chẩn đốn sớm khó khăn khơng có chương trình sàng lọc đối tượng nguy Khi biểu lâm sàng rõ ràng UBTG thường giai đoạn muộn: tổ chức u to, chức gan kém, thể trạng bệnh nhân suy giảm biểu tam chứng kinh điển UBTG (đau hạ sườn phải, gầy sút cân gan to) 1.2.2 Dấu ấn ung thư gan Alpha-Fetoprotein (AFP) AFP dấu ấn ung thư sử dụng nhiều chẩn đoán UBTG [11], [12] Tuy nhiên, tăng hàm lượng AFP khơng hồn tồn đặc hiệu cho ung thư biểu mơ tế bào gan, AFP tăng nhiều trường hợp khơng phải bệnh lý ác tính khác, chẳng hạn viêm gan mạn, xơ gan viêm gan tối cấp, chấn thương cắt bán phần gan Việc chọn ngưỡng giá trị AFP để chẩn đốn bệnh UBTG chưa hồn toàn thống Theo Trevisani F CS (2001), nồng độ AFP ≥ 100ng/ml gần chắn ung thư gan [11] Tại Nhật Bản, Okuda K cộng lấy mức AFP > 200 ng/ml ngưỡng chẩn đốn UBTG độ nhạy 77,6% Cũng với mức AFP > 200 ng/ml mức chẩn đốn nghiên cứu Okada S CS (2000) độ nhạy 52,6%, nhiên độ đặc hiệu đạt 99,6% [13] Hiện nay, giá trị AFP huyết 200ng/ml coi mốc giá trị chẩn đoán bệnh UBTG hướng dẫn thực hành chẩn đoán bệnh Hiệp Hội Gan Mật Mỹ châu Âu Gần đây, tìm đồng phân đặc hiệu AFP AFP có lực với lectin (AFP-L3, AFP-P4) AFP tăng UBTG, giúp phân biệt với bệnh gan mạn tính Hiệp hội ung thư Nhật Bản lấy tỷ lệ AFP-L3/AFP >15% AFP-P4/AFP > 12% mốc chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan Tại Việt Nam, Vũ Văn Khiên cộng định lượng AFPL3 cho 65 bệnh nhân UBTG, kết cho thấy độ nhạy, độ đặc hiệu, tỷ lệ dự báo dương tính 96,9%; 92% 96,9% [14], [15] Des-gamma-carboxy prothrombin (DCP) DCP phân tử prothrombin bất thường tạo kết khiếm khuyết trình carboxyl hóa sau sau dịch mã tiền chất prothrombin tế bào ác tính Hiện DCP chưa đủ tin cậy để chẩn đoán sớm giúp sàng lọc trường hợp UBTG kích thước nhỏ Alpha – L- Fucosidase Đây enzym thuộc họ hydrolase, đặc biệt glucosidase thủy phân hợp chất O S-glycosyl, chúng có lysosom tế bào tất lồi động vật có vú Độ nhạy, độ đặc hiệu Alpha - L- Fucosidase chẩn đoán UBTG tương ứng là: 76% 90,9% [16] 1.2.3 Chẩn đốn hình ảnh 1.2.3.1 Siêu âm Siêu âm coi phương tiện hàng đầu sàng lọc tổn thương khu trú gan, kỹ thuật phổ biến, không xâm phạm, giá thành rẻ, tiện lợi sử dụng Gồm có siêu âm B – Mode, siêu âm Doppler, siêu âm cản âm (Contrast - enhanced Ultrasound) Siêu âm hai chiều (siêu âm 2D hay siêu âm kiểu B) Là kiểu siêu âm phổ biến nhất, cho phép đánh giá vị trí, hình dạng, kích thước, cấu trúc khối u, phát huyết khối, di vào hạch Đây phương pháp chẩn đoán cho độ nhạy cao (tức dễ dàng phát tổn thương khu trú hình khối) độ đặc hiệu không cao (việc xác định chất khối u lành tính hay ác tính khó khăn) Kích thước tổn thương tối thiểu phát siêu âm 0,5cm Hình ảnh siêu âm UBTG giảm âm, tăng âm, hỗn hợp, đồng âm, thể khảm, mắt trâu Ngồi thấy dấu hiệu chèn ép, đè đẩy nhu mô gan, mạch máu xung quanh [17] Siêu âm Doppler màu (Colour Doppler) Là phương pháp siêu âm mã hóa màu, xác định dòng chảy khối u, xung quanh khối u, tăng sinh mạch phân bố mạch máu khối u Các dòng chảy có tốc độ lớn cho dòng màu khảm, sáng Trong UBTG có 75% khối u có tăng sinh mạch máu, siêu âm màu cho phép nhận biết hình ảnh động mạch gan dễ dàng [18] Với phương pháp này, hình ảnh dòng máu động mạch u thấy 95% số UBTG, có 28% số u gan lành tính Tuy nhiên, siêu âm Doppler màu có độ nhạy chưa cao, phát dòng chảy có tốc độ > 5cm/s, khó khảo sát mạch máu khối UBTG kích thước nhỏ 2cm [19] Ngồi phương pháp siêu âm Doppler xung (Pulse Doppler), siêu âm Doppler lượng (Power Doppler) Hình 1.2 Hình ảnh siêu âm B Mode siêu âm Doppler ung thư gan * Nguồn: theo Allan P L (2011) [20] Siêu âm cản âm Những năm gần đây, siêu âm cản âm (Contrast enhanced Ultrasound) thực hành lâm sàng bệnh lý gan mật làm thay đổi giá trị siêu âm chẩn đốn mơ tả đặc điểm UBTG [21], [22], [23] Siêu âm cản âm sử dụng vi bóng khí tiêm vào tĩnh mạch Kỹ thuật thực sở tương tác phức hợp bóng khí giải sóng âm, cho phép đánh giá đặc điểm tưới máu khối u gan Đặc điểm điển hình UBTG siêu âm cản âm ổ tăng âm mạnh sau tiêm chất cản âm (15-20 giây) giảm âm rõ muộn (2-3 phút) so sánh với nhu mô gan xung quanh Sử dụng siêu âm cản âm UBTG làm tăng khả phát mô tả đặc điểm siêu âm lên nhiều Độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị dự báo dương tính siêu âm cản âm 89-96%, 60-67% 96% [24] Tuy nhiên, giá trị phụ thuộc vào kích thước tổn thương Siêu âm cản âm sử dụng Sonazoid, chất cản âm mới, giúp nâng cao khả chẩn đốn xác UBTG [25] Hình 1.3 Hình ảnh khối u gan siêu âm cản âm A – Hình ảnh khối u trước tiêm chất cản âm B – Hình ảnh khối u pha động mạch (tăng âm) C – Hình ảnh khối u pha TMC (đồng âm) D - Hình ảnh khối u pha muộn (giảm âm) * Nguồn: theo Martie A (2011) [26] 1.2.3.2 Chụp cắt lớp vi tính Chụp cắt lớp vi tính (CLVT) phương tiện sử dụng rộng rãi để chẩn đoán UBTG Chụp CLVT đa dãy (Multislice Computed Tomography) gần thay hoàn toàn chụp CLVT đơn dãy chẩn đốn khối u gan Hình 1.4 Hình ảnh chụp CLVT khối UBTG STT Họ tên SN Khoa Số hồ sơ Tiêu Năm 26 Nguyễn Văn Th 1947 NT 15548201 B970 28/12/2015 27 Dương Minh H 1970 NT 16220984 B6418 02/06/2016 28 Nguyễn Đăng Kh 1968 A3 1578 A8134 04/07/2015 29 Lã Hồng S 1960 A3 1471 A7429 22/06/2015 30 Nguyễn Văn H 1961 NT 15232948 A7427 22/06/2015 31 Hoàng Văn S 1962 NT 15372660 A10595 10/09/2015 32 Dương Văn T 1944 A3 2486 A13126 09/11/2015 33 Vương Văn G 1967 A3 K 987 B671 14/12/2015 34 Nguyễn Văn T 1932 A1 679 B1345 06/01/2016 35 Phan Thanh S 1974 NT 16050658 B2170 18/02/2016 36 Ngô Văn Đ 1965 A3 K 121 B2785 07/03/2016 37 Mai Văn Th 1974 A3 K 106 B6972 06/06/2016 38 Nguyễn Văn Đ 1949 NT 16257566 B6676 07/06/2016 39 Vũ Tuấn V 1965 A3 K 378 B6554 06/06/2016 40 Bùi Văn D 1968 A3 K 266 B7045 16/06/2016 41 Ngô Quang V 1955 A3 K 108 B7460 23/06/2016 42 Lê Quang S 1967 A3 1411 B7614 29/06/2016 43 Trần Văn L 1979 NT 16365104 B9571 28/07/2016 44 Nguyễn Hữu Ch 1953 A3 K 347 B9031 27/07/2016 45 Trần Minh S 1962 NT 16619707 C3403 16/11/2016 46 Lê Thị T 1958 NT 16366490 B9041 28/07/2016 47 Dương Chí Th 1958 NT 15125 Q5429 07/06/2014 48 Phạm Văn B 1946 NT 16374690 Z3131 05/08/2016 49 Hoàng Hồng Th 1960 A3 K 354 Z3146 08/08/2016 50 Phạm Xuân A 1961 A3 K 562 B10271 08/08/2016 51 Nguyễn Xuân B 1964 A3 16445235 C262 05/09/2016 52 Đỗ Văn Ch 1950 A3 K 439 C261 06/09/2016 53 Nguyễn Văn H 1985 A3 K 461 C763 10/09/2016 STT Họ tên SN Khoa Số hồ sơ Tiêu Năm 54 Đặng Thị L 1971 A3 K 551 C1405 20/09/2016 55 Nông Quang H 1966 A3 K 464 C1148 26/09/2016 56 Trần Văn S 1961 A3 1700 C1406 26/09/2016 57 Nguyễn Văn H 1952 NT 16510815 C1402 30/09/2016 58 Nguyễn Việt Ph 1963 A3 K 548 Z3487 21/10/2016 59 Đỗ Văn V 1961 A3 1975 C2986 01/11/2016 60 Nguyễn Văn S 1963 NT 16606786 C3086 10/11/2016 61 Đặng Thành V 1960 NT 16609568 C3096 11/11/2016 62 Đoàn Việt Đ 1948 A3 K 547 C3210 14/11/2016 63 Đỗ Ngọc O 1962 A3 K 601 C4217 24/11/2016 64 Khổng Quốc V 1988 A3 K 567 C3848 29/11/2016 65 Nguyễn Văn L 1974 A3 K 381 B9371 01/08/2016 66 Phạm Đình H 1966 NT 16296466 B7457 27/06/2016 67 Cao Khả V 1961 A3 K 553 C2906 07/11/2016 68 Hoàng Ngọc Đ 1962 NT 16186325 Z3556 16/11/2016 69 Vũ Nam C 1957 A3 K 31 C5568 01/03/2017 70 Đinh Thị B 1956 A3 K 167 C8496 23/03/2017 71 Đỗ Khắc T 1976 A3 K 210 C9858 22/04/2017 72 Phạm Ngọc Ch 1940 A3 17273947 C9956 27/04/2017 73 Nguyễn Mạnh T 1932 A3 17282523 D120 08/05/2017 74 Phạm Văn Ch 1955 NT 17319766 D481 15/05/2017 75 Lã Xuân Th 1969 A3 K 441 D1256 24/05/2017 76 Vũ Xuân M 1978 NT 17343561 D1251 29/05/2017 77 Phạm Ngọc H 1973 A3 K 527 D3402 18/07/2017 78 Nguyễn Duy H 1970 A3 17535140 D3875 26/07/2017 79 Quách Thị Th 1950 A3 1615 D4006 01/08/2017 80 Nguyễn Văn B 1965 A3 K 272 D4335 09/08/2017 81 Lê Xuân O 1960 NT 17593159 D4596 11/08/2017 STT Họ tên SN Khoa Số hồ sơ Tiêu Năm 82 Nguyễn Đức B 1946 NT 17602277 D4645 15/08/2017 83 Nguyễn Văn M 1963 NT 17207800 C8883 05/04/2017 84 Hoàng Quốc L 1940 A3 K 474 D4740 17/08/2017 85 Nguyễn Duy C 1950 A3 K 483 D4779 18/08/2017 86 Nguyễn Quốc Tr 1975 A3 K 523 D5967 19/09/2017 87 Phạm T 1948 A3 1898 D4603 15/08/2017 88 Nguyễn Văn Đ 1926 NT 17118482 C7316 01/03/2017 89 Lê Bá A 1982 NT 17120464 C7308 01/03/2017 90 Trần Văn T 1962 A3 K 345 D1949 18/06/2017 91 Đậu Văn L 1971 NT 17598604 D4735 16/08/2017 92 Lê Thị H 1940 NT 17725989 D6252 25/09/2017 93 Hoàng Hữu S 1960 A3 K 525 D6436 28/09/2017 94 Nguyễn Tiến D 1957 A3 17772376 D7130 11/10/2017 95 Đoàn Duy C 1953 B3-b 565 B 5936 24/05/2016 96 Đào Xuân M 1953 B3-b 745 B7512 28/06/2016 97 Hồng Đình Kh 1964 B3-b 16316500 B8121 13/07/2016 98 Lê Đình D 1947 B3-b 997 B9519 11/08/2016 99 Trương Thanh B 1963 B3-b 303 C6720 20/02/2017 100 Lưu Đình Kh 1969 B3-b 74 D4719 17/08/2017 101 Nguyễn Đăng S 1966 B3-b 73 D5180 29/08/2017 BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG QUÂN ĐỘI 108 XÁC NHẬN: Nghiên cứu sinh …………… nghiên cứu nội dung: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, mơ bệnh học hóa mơ miễn dịch ung thư biểu mơ tế bào gan có huyết khối tĩnh mạch cửa” 101 bệnh nhân danh sách Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 Bệnh viện đồng ý cho nghiên cứu sinh sử dụng số liệu có liên quan bệnh án để cơng bố cơng trình luận án Hà Nội, ngày 20 tháng 02 năm 2019 TL GIÁM ĐỐC PHÒNG KẾ HOẠCH TỔNG HỢP LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu thân hướng dẫn thầy GS TS Mai Hồng Bàng thầy PGS TS Trịnh Tuấn Dũng Các số liệu, kết nghiên cứu đề tài xác, trung thực khách quan Cơng trình không chép chưa công bố cơng trình nghiên cứu khác Tác giả luận án Trịnh Xuân Hùng LỜI CẢM ƠN Tôi xin chân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám đốc Viện Nghiên cứu Khoa học Y dược lâm sàng 108, Phòng sau đại học, Bộ mơn Nội tiêu hóa tạo điều kiện thuận lợi cho học tập - nghiên cứu Bộ môn Viện hồn thành cơng trình luận án Tơi xin chân thành cảm ơn Bộ môn - Khoa Nội tiêu hóa Phòng sau đại học Học viện Qn Y tạo điều kiện thuận lợi cho học tập chứng chuyên ngành Với lòng biết ơn sâu sắc, xin chân thành cảm ơn GS.TS Mai Hồng Bàng PGS.TS Trịnh Tuấn Dũng hai người Thầy trực tiếp hướng dẫn, giúp đỡ tơi hồn thành cơng trình nghiên cứu hồn thiện luận án Tôi xin chân thành cảm ơn Thầy anh chị Bộ mơn - Khoa Nội tiêu hóa đặc biệt PGS.TS Nguyễn Tiến Thịnh, Khoa Giải phẫu bệnh, Khoa Chẩn đốn hình ảnh, Phòng Kế hoạch tổng hợp - Bệnh viện TƯQĐ 108 Khoa Chẩn đốn hình ảnh - Bệnh viện Việt Xô tạo điều kiện giúp đỡ học tập lấy số liệu nghiên cứu Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Thầy Bộ mơn - Khoa Nội tiêu hóa Bệnh viện TƯQĐ 108, Thầy Hội đồng chấm luận án cấp đóng góp ý kiến q báu để hồn thiện luận án Tơi xin chân thành cảm ơn tất người bệnh hỗ trợ, hợp tác gửi gắm niềm tin tới đội ngũ thầy thuốc Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến Bố Mẹ - Vợ con, người thân, bạn bè đồng nghiệp sát cánh, dành cho yêu thương hỗ trợ tơi suốt q trình thực đề tài Hà Nội, ngày 20 tháng 08 năm 2019 Tác giả Trịnh Xuân Hùng MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC HÌNH DANH MỤC BẢNG DANH MỤC BIỂU ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1.1 Dịch tễ ung thư biểu mô tế bào gan giới Việt Nam 1.1.1 Thế giới 1.1.2 Việt Nam 1.2 Chẩn đốn ung thư biểu mơ tế bào gan 1.2.1 Lâm sàng .5 1.2.2 Dấu ấn ung thư 1.2.3 Chẩn đốn hình ảnh 1.2.4 Giải phẫu bệnh 13 1.2.5 Tiêu chuẩn chẩn đốn ung thư biểu mơ tế bào gan 18 1.2.6 Một số xếp loại giai đoạn ung thư biểu mô tế bào gan 20 1.3 Huyết khối tĩnh mạch cửa 23 1.3.1 Giải phẫu sinh lí bệnh hệ tĩnh mạch cửa 24 1.3.2 Tần suất xuất huyết khối tĩnh mạch cửa 27 1.3.3 Cơ chế bệnh sinh huyết khối tĩnh mạch cửa bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan 28 1.3.4 Các phương pháp chẩn đoán huyết khối tĩnh mạch cửa 29 1.3.5 Sinh thiết huyết khối tĩnh mạch cửa 35 1.3.6 Điều trị ung thư biểu mơ tế bào gan có huyết khối tĩnh mạch cửa 37 CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39 2.1 Đối tượng nghiên cứu 39 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 39 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 39 2.2 Phương pháp nghiên cứu 40 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 40 2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 40 2.2.3 Phương tiện nghiên cứu 40 2.2.4 Các bước tiến hành nghiên cứu 42 2.2.5 Các tiêu nghiên cứu 428 2.2.6 Phương pháp xử lý số liệu 56 2.2.7 Đạo đức nghiên cứu 57 CHƯƠNG III: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 59 3.1 Đặc điểm lâm sàng, số xét nghiệm cận lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh u gan bệnh nhân ung thư biểu mơ tế bào gan có huyết khối tĩnh mạch cửa 59 3.1.1 Đặc điểm chung 59 3.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng 63 3.1.3 Đặc điểm hình thái u gan bệnh nhân UBTG có huyết khối TMC 65 3.1.4 Đặc điểm giai đoạn bệnh theo hệ thống phân loại 67 3.2 Đặc điểm hình ảnh, mơ bệnh học, hóa mơ miễn dịch huyết khối tĩnh mạch cửa, an toàn kỹ thuật sinh thiết, thời gian sống thêm số yếu tố liên quan 69 3.2.1 Chẩn đoán hình ảnh 69 3.2.2 Đặc điểm huyết khối TMC mơ bệnh học hóa mơ miễn dịch 76 3.2.3 An toàn kỹ thuật sinh thiết huyết khối tĩnh mạch cửa 81 3.2.4 Thời gian sống thêm bệnh nhân UBTG có huyết khối TMC 81 CHƯƠNG IV: BÀN LUẬN 87 4.1 Đặc điểm lâm sàng, số xét nghiệm cận lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh u gan bệnh nhân ung thư biểu mơ tế bào gan có huyết khối tĩnh mạch cửa 87 4.1.1 Đặc điểm chung 87 4.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng 93 4.1.3 Đặc điểm khối u gan 97 4.1.4 Đánh giá giai đoạn bệnh theo hệ thống phân loại 102 4.2 Đặc điểm hình ảnh, mơ bệnh học, hóa mơ miễn dịch huyết khối tĩnh mạch cửa, an toàn kỹ thuật sinh thiết, thời gian sống thêm số yếu tố liên quan 104 4.2.1 Đặc điểm hình ảnh huyết khối tĩnh mạch cửa 104 4.2.2 Đặc điểm huyết khối tĩnh mạch cửa mơ bệnh học hóa mơ miễn dịch 111 4.2.3 An toàn kỹ thuật sinh thiết huyết khối tĩnh mạch cửa 114 4.2.4 Thời gian sống thêm nhóm bệnh nhân ung thư biểu mơ tế bào gan có huyết khối tĩnh mạch cửa 116 KẾT LUẬN 122 KIẾN NGHỊ 124 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC ĐÃ CƠNG BỐ CĨ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO HỒ SƠ BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TT Phần viết tắt AASLD Phần viết đầy đủ American Association for the Study of Liver Diseases (Hội nghiên cứu bệnh lý gan Hoa Kỳ) AFP Alpha -Fetoprotein ALT Alanin amino transferase APASL Asian Pacific Association for the Study of the Liver (Hội gan học châu Á Thái Bình Dương) AST Aspartate amino transferase BCLC Barcelona Clinic Liver Cancer (Viện ung thư gan Barcelona) CHT Cộng hưởng từ CLIP Cancer of the Liver Italian Program (Chương trình ung thư gan Italia) CLVT Cắt lớp vi tính 10 CT Computed Tomography (Cắt lớp vi tính) 11 CS Cộng 12 EASL European Association for the Study of the Liver 13 ECOG Eastern Cooperative Oncology Group (Nhóm hợp tác ung thư miền Đông Hoa Kỳ) 14 HbsAg Hepatitis B surface Antigen 15 HBV Hepatitis B virus 16 HCV Hepatitis C virus 17 HE Hematoxylin-Eosin 18 HMMD Hóa mơ miễn dịch 19 JSH Japan Society of Hepatology (Hội gan học Nhật Bản) 20 KN Kháng nguyên 21 KT Kháng thể 22 GPB Giải phẫu bệnh 23 MBH Mô bệnh học 24 PET/CT Positron Emision Tomography/Computed Tomography (Chụp cắt lớp vi tính phát xạ positron) 25 PS Performance status (Thang điểm tổng trạng) 26 TACE Transarterial Chemoembolization 27 TMC Tĩnh mạch cửa 28 TMTQ Tĩnh mạch thực quản 29 TNM Tumor Node Metastasis (Hệ thống phân chia giai đoạn TNM) 30 UBTG Ung thư biều mô tế bào gan 31 Vp Vein portal (Tĩnh mạch cửa) 32 WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế giới) DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Tên hình Trang Xu hướng dịch tễ ung thư gan giới (tỷ lệ mắc theo tuổi) 1.2 Hình ảnh siêu âm B Mode siêu âm Doppler ung thư gan 1.3 Hình ảnh khối u gan siêu âm cản âm 1.4 Hình ảnh chụp CLVT khối UBTG 1.5 Hình ảnh UBTG phim chụp cộng hưởng từ 11 1.6 Hình ảnh khối u gan tăng sinh mạch chụp động mạch thân tạng hình ảnh TMC chụp động mạch mạc treo tràng 12 1.7 Tổn thương ung thư biểu mô tế bào gan 13 1.8 Hình ảnh tế bào học mơ bệnh học UBTG 17 1.9 Phác đồ chẩn đoán UBTG theo Hội nghiên cứu gan Mỹ 2011 19 1.10 Phân loại giai đoạn điều trị theo hệ thống BCLC (2016) 22 1.11 Giải phẫu hệ tĩnh mạch cửa 25 1.12 Hình ảnh TMC DSA CLVT 320 25 1.13 Hình ảnh huyết khối tĩnh mạch cửa siêu âm 32 1.14 Hình ảnh huyết khối TMC chụp CLVT 33 1.15 Hình ảnh huyết khối TMC phẫu thuật 35 2.1 Hình ảnh kim sinh thiết 42 2.2 Kính hiển vi quang học Axioskop 42 2.3 Kíp kỹ thuật 44 2.4 3.5 Kim sinh thiết vào huyết khối TMC 45 2.5 Phân mức độ huyết khối tĩnh mạch cửa 51 2.6 Hình ảnh MBH mức độ tăng sinh mạch huyết khối TMC 54 3.1 Hình ảnh huyết khối TMC siêu âm 71 3.2 Hình ảnh huyết khối TMC chụp CLVT 74 3.3 Hình ảnh UTBG biệt hóa cao (nhuộm HE x100) 80 3.4 UBTG biệt hóa vừa (nhuộm HE x 100 Hepatocyte) 80 UBTG biệt hóa thấp (Nhuộm HE x 200 nhuộm AFP) 80 DANH MỤC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 2.1 Chỉ số tổng trạng ECOG 49 2.2 Đánh giá chức gan theo Child-Pugh 52 2.3 Bảng phân chia giai đoạn theo Okuda 52 2.4 Phân chia giai đoạn bệnh theo BCLC 53 3.1 Đặc điểm tuổi, giới 59 3.2 Một số yếu tố nguy 60 3.3 Bệnh kết hợp 61 3.4 Triệu chứng lâm sàng 62 3.5 Chỉ số tổng trạng ECOG 63 3.6 Một số xét nghiệm cận lâm sàng 63 3.7 Xét nghiệm nồng độ AFP huyết 64 3.8 Một số đặc điểm u gan siêu âm 65 3.9 Một số đặc điểm u gan chụp CLVT 66 3.10 Mối liên quan kích thước với tình trạng tăng sinh mạch u gan 67 3.11 Mối liên quan kích thước u gan với nồng độ AFP 67 3.12 Phân loại điểm Child-Pugh đối tượng nghiên cứu 67 3.13 Phân loại giai đoạn theo OKUDA đối tượng nghiên cứu 68 3.14 Phân loại giai đoạn theo BCLC đối tượng nghiên cứu 68 3.15 Tính chất huyết khối TMC siêu âm 70 3.16 Kích thước huyết khối TMC siêu âm 71 3.17 Mối liên quan vị trí u gan với vị trí huyết khối TMC 73 3.18 Tính chất huyết khối TMC chụp CLVT 74 3.19 Kích thước huyết khối TMC chụp CLVT 74 3.20 Phân mức độ huyết khối TMC 75 3.21 Mối liên quan mức độ huyết khối TMC với nồng độ AFP 75 3.22 Mối liên quan mức độ huyết khối TMC với kích thước u gan 75 3.23 Mối liên quan mức độ huyết khối TMC với độ giãn TMTQ 76 Bảng Tên bảng Trang 3.24 Mối liên quan mức độ huyết khối TMC với giai đoạn bệnh theo OKUDA 76 3.25 Cách lấy bệnh phẩm huyết khối TMC 76 3.26 Độ biệt hóa tế bào ung thư huyết khối TMC 77 3.27 Mối liên quan phân độ huyết khối TMC với độ biệt hóa tế bào huyết khối 77 3.28 Mức độ tăng sinh mạch huyết khối TMC nhuộm HMMD 78 3.29 Mối liên quan độ biệt hóa tế bào với tình trạng tăng sinh mạch huyết khối TMC nhuộm HMMD 78 3.30 Mối tương quan tăng sinh mạch huyết khối TMC nhuộm HMMD siêu âm 79 3.31 Mối tương quan tăng sinh mạch huyết khối TMC nhuộm HMMD chụp CLVT 79 3.32 Biến chứng sau sinh thiết huyết khối TMC 81 3.33 Thời gian sống thêm 81 3.34 Một số yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm 83 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ Tên biểu đồ Trang 3.1 Phân loại bệnh nhân theo giới 60 3.2 Tỷ lệ bệnh kết hợp 61 3.3 Mức độ giãn TMTQ hình ảnh nội soi 64 3.4 Tỷ lệ phát huyết khối TMC siêu âm 69 3.5 Vị trí huyết khối TMC siêu âm 69 3.6 Tỷ lệ tăng sinh mạch huyết khối TMC siêu âm 70 3.7 Tỷ lệ phát huyết khối TMC chụp CLVT 72 3.8 Vị trí huyết khối TMC chụp CLVT 72 3.9 Tỷ lệ phát tăng sinh mạch huyết khối TMC chụp CLVT 73 3.10 Thời gian sống thêm toàn nhóm nghiên cứu 82 3.11 Thời gian sống thêm theo nhóm AFP huyết 84 3.12 Thời gian sống thêm theo nhóm số lượng u 84 3.13 Thời gian sống thêm theo giai đoạn Okuda 85 3.14 Thời gian sống thêm theo phân mức độ huyết khối 85 3.15 Thời gian sống thêm theo độ biệt hóa huyết khối 86 3.16 Thời gian sống thêm theo nhóm bệnh nhân điều trị chăm sóc giảm nhẹ ... Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, mơ bệnh học hóa mơ miễn dịch ung thư biểu mơ tế bào gan có huyết khối tĩnh mạch cửa , với mục tiêu: Tìm hiểu đặc điểm lâm sàng, số xét nghiệm cận lâm. .. nghiệm cận lâm sàng, chẩn đốn hình ảnh bệnh nhân ung thư biểu mơ tế bào gan có huyết khối tĩnh mạch cửa Phân tích đặc điểm hình ảnh, mơ bệnh học, hóa mơ miễn dịch huyết khối tĩnh mạch cửa, an toàn... triển có huyết khối mạch máu mà hay gặp huyết khối tĩnh mạch cửa (TMC) Huyết khối TMC bệnh nhân UBTG từ 30% đến 62,2% trường hợp, dấu hiệu dự báo nguy ch y máu giãn vỡ tĩnh mạch thực quản, suy gan