Tóm tắt Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, mô bệnh học và hóa mô miễn dịch ung thư biểu mô tế bào gan có huyết khối tĩnh mạch cửa

Mục tiêu nghiên cứu của luận văn gồm 2 mục tiêu: Tìm hiểu đặc điểm lâm sàng, một số xét nghiệm cận lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có huyết khối tĩnh mạch cửa. Phân tích đặc điểm hình ảnh, mô bệnh học, hóa mô miễn dịch của huyết khối tĩnh mạch cửa, an toàn kỹ thuật sinh thiết, thời gian sống thêm và một số yếu tố liên quan.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 TRỊNH XUÂN HÙNG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG, MƠ BỆNH HỌC VÀ HĨA MƠ MIỄN DỊCH UNG THƯ BIỂU MƠ TẾ BÀO GAN CĨ HUYẾT KHỐI TĨNH MẠCH CỬA Chuyên ngành: Nội tiêu hóa Mã số: 62720143 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Hà Nội – 2019 CƠNG TRÌNH ĐƯỢC HỒN THÀNH TẠI VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 Người hướng dẫn khoa học: GS.TS Mai Hồng Bàng PGS.TS Trịnh Tuấn Dũng Phản biện 1: Phản biện 2: Phản biện 3: Luận án bảo vệ Hội đồng chấm luận án cấp trường tại: Viện Nghiên cứu Khoa học Y Dược Lâm sàng 108 Vào hồi ngày tháng năm 2019 Có thể tìm hiểu luận án tại: Thư viện Quốc gia Việt Nam Thư viện Viện NCKH Y Dược lâm sàng 108 DANH MỤC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ĐÃ ĐƯỢC CÔNG BỐ Trịnh Xuân Hùng, Mai Hồng Bàng, Trịnh Tuấn Dũng, Nguyễn Tiến Thịnh (2019), “Kết sinh thiết huyết khối tĩnh mạch cửa bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan giai đoạn tiến triển”, Tạp chí Y Dược lâm sàng 108, tập 14 (số 4), tr1-7 Trịnh Xuân Hùng, Mai Hồng Bàng, Trịnh Tuấn Dũng, Nguyễn Tiến Thịnh (2019), “Nghiên cứu số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ung thư biểu mơ tế bào gan giai đoạn tiến triển có huyết khối tĩnh mạch cửa”, Tạp chí Y học Việt Nam, tập 480, tr 165-169 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TT Viết tắt Phần viết đầy đủ AFP Alpha -Fetoprotein ALT Alanin amino transferase AST Aspartate amino transferase BCLC Barcelona Clinic Liver Cancer (Viện ung thư gan Barcelona) CHT Cộng hưởng từ CLVT Cắt lớp vi tính CS Cộng ECOG Eastern Cooperative Oncology Group (Nhóm hợp tác ung thư miền Đông Hoa Kỳ) MBH Mô bệnh học 10 GPB Giải phẫu bệnh 11 HBsAg Hepatitis B surface Antigen 12 HBV Hepatitis B virus 13 HCV Hepatitis C virus 14 HE Hematoxylin-Eosin 15 HMMD Hóa mơ miễn dịch 16 TMC Tĩnh mạch cửa 17 PS Performance status (Thang điểm tổng trạng) 18 UBTG Ung thư biều mô tế bào gan 19 Vp Vein portal (Tĩnh mạch cửa) ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư biểu mô tế bào gan (UBTG) bệnh phổ biến giới Theo GLOBOCAN năm 2018, UBTG đứng hàng thứ nam thứ nữ số bệnh lý ác tính Hàng năm ước tính có 841.000 trường hợp mắc 782.000 bệnh nhân tử vong UBTG Tại Việt Nam, theo số liệu từ GLOBOCAN năm 2018, ung thư gan loại ung thư đứng hàng đầu loại ung thư mức độ phổ biến tỷ lệ tử vong Tỷ lệ tử vong gần với tỷ lệ mắc cho thấy bệnh thường phát giai đoạn muộn tiên lượng kiểm sốt bệnh cịn nhiều khó khăn Tiên lượng UBTG xấu, đặc biệt trường hợp UBTG giai đoạn tiến triển có huyết khối tĩnh mạch cửa (TMC) Huyết khối TMC bệnh nhân UBTG từ 30% đến 62,2% trường hợp dấu hiệu dự báo nguy chảy máu giãn vỡ tĩnh mạch thực quản, suy gan Đối với trường hợp UBTG chẩn đốn, việc phát tình trạng có huyết khối TMC, đặc biệt huyết khối lành hay ác tính có ý nghĩa lớn cho việc tiên lượng cân nhắc phương pháp điều trị Trên giới Việt Nam, chưa có cơng trình nghiên cứu cách có hệ thống đặc điểm mơ bệnh học hóa mơ miễn dịch huyết khối TMC bệnh nhân UBTG Xuất phát từ vấn đề trên, tiến hành đề tài với mục tiêu: 1- Tìm hiểu đặc điểm lâm sàng, số xét nghiệm cận lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh bệnh nhân ung thư biểu mơ tế bào gan có huyết khối tĩnh mạch cửa 2- Phân tích đặc điểm hình ảnh, mơ bệnh học, hóa mơ miễn dịch huyết khối tĩnh mạch cửa, an toàn kỹ thuật sinh thiết, thời gian sống thêm số yếu tố liên quan BỐ CỤC CỦA LUẬN ÁN Luận án gồm 124 trang, gồm: Đặt vấn đề mục tiêu nghiên cứu (2 trang), Tổng quan (36 trang), Đối tượng phương pháp nghiên cứu (20 trang), Kết nghiên cứu (28 trang), Bàn luận (35 trang), Kết luận (2 trang) Kiến nghị (1 trang) Luận án có 34 bảng, 16 biểu đồ, 26 mục hình ảnh Luận án có 139 tài liệu tham khảo, 33 tài liệu tiếng Việt 103 tiếng Anh NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN Tại Việt Nam nghiên cứu sinh thiết huyết khối TMC bệnh nhân UBTG, tìm hiểu chất MBH, nhuộm HMMD đánh giá mức độ tăng sinh mạch huyết khối mối liên quan với thời gian sống thêm Huyết khối TMC lành hay ác tính tiêu chuẩn định chống định số phương pháp điều trị UBTG Vì vậy, đề tài có ý nghĩa khoa học thực tiễn thực hành lâm sàng Nghiên cứu đưa kết cụ thể chứng minh cho thấy, việc sinh thiết huyết khối TMC bệnh nhân UBTG kỹ thuật an tồn, biến chứng (điều mà trước nhà chuyên môn ngại ngần đề cập tới) CHƯƠNG I TỔNG QUAN 1.1 Dịch tễ ung thư biểu mô tế bào gan giới Việt Nam UBTG bệnh ác tính phổ biến giới, thường phát muộn, tiên lượng xấu, tỷ lệ tử vong cao thời gian ngắn Tỷ lệ mắc ước tính hàng năm khoảng 500.000 -1.000.000 người, tỷ lệ tử vong khoảng 600.000 ca toàn cầu Theo GLOBOCAN năm 2018, Việt Nam, ung thư gan loại ung thư hàng đầu, vượt qua ung thư phổi ung thư dày tỷ lệ mắc tỷ lệ tử vong, với số mắc khoảng 25.335 ca chiếm 15,4% tổng số loại ung thư tỷ lệ tử vong chiếm 21,5% khoảng 19.568 ca Như vậy, ung thư gan có xu hướng ngày gia tăng thực thách thức lớn y tế nước ta 1.2 Chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan 1.2.1 Lâm sàng Triệu chứng lâm sàng UBTG thường xuất giai đoạn muộn bệnh khả bù trừ tốt gan 1.2.2 Dấu ấn ung thư gan Alpha-Fetoprotein (AFP) dấu ấn ung thư sử dụng nhiều chẩn đốn UBTG 1.2.3 Chẩn đốn hình ảnh 1.2.3.1 Siêu âm: phương tiện hàng đầu sàng lọc tổn thương khu trú gan Gồm có siêu âm B – Mode, siêu âm Doppler, siêu âm cản âm (Contrast - enhanced Ultrasound) 1.2.3.2 Chụp cắt lớp vi tính: phương tiện sử dụng rộng rãi để chẩn đoán UBTG Hiện nay, chụp CLVT đa dãy (thì động mạch, tĩnh mạch cửa muộn) coi kỹ thuật chuẩn chẩn đoán UBTG 1.2.3.3 Chụp cộng hưởng từ: cung cấp tốt đặc điểm tăng sinh mạch điển hình UBTG ,với độ nhạy, độ đặc hiệu lên tới 90-95% Ngồi cịn chụp mạch máu số xóa nền, chụp CLVT phát xạ positron (PET/CT) 1.2.4 Giải phẫu bệnh Độ biệt hóa tế bào UBTG: theo Edmondson Steiner, viện Bệnh học Quân đội Mỹ Tổ chức Y tế giới, thường chia độ biệt hóa tế bào gan ung thư thành độ biệt hóa khác nhau: cao, vừa, thấp khơng biệt hóa dựa tỷ lệ nhân/ bào tương 1.2.5 Tiêu chuẩn chẩn đốn ung thư biểu mơ tế bào gan - Quy trình chẩn đốn theo dõi đơn giản hóa hướng dẫn năm 2011 Hội nghiên cứu gan Mỹ - Theo hướng dẫn Bộ y tế Việt Nam 2012: • Có chứng giải phẫu bệnh UBTG • Hình ảnh điển hình chụp CLVT ổ bụng có cản quang CHT ổ bụng có cản từ + nồng độ AFP > 400 ng/mL • Hình ảnh điển hình chụp CLVT ổ bụng có cản quang CHT ổ bụng có cản từ + nồng độ AFP tăng bình thường (nhưng < 400 ng/mL) + có viêm gan B C 1.3 Huyết khối tĩnh mạch cửa Huyết khối TMC xảy nhiều bệnh lý khác thường gặp UBTG gan xơ Các bệnh lý khác gặp là: bệnh lý ung thư khác, rối loạn sinh tủy, bệnh lý nhiễm khuẩn, sau phẫu thuật, điều trị Estrogen, tăng áp cửa không xơ gan 1.3.1 Tần suất xuất huyết khối tĩnh mạch cửa Đối với bệnh lý xơ gan đơn thuần, tần suất huyết khối TMC từ 10 – 25% Trong nghiên cứu với cỡ mẫu lớn gồm 701 bệnh nhân xơ gan đơn thuần, tỷ lệ huyết khối TMC 11% Trong UBTG tần suất xuất huyết khối TMC cao nhiều, với tỷ lệ phát huyết khối từ 40-90,2% trường hợp UBTG tiến triển Một nghiên cứu hồi cứu 336 bệnh nhân UBTG Thái Lan, tỷ lệ huyết khối TMC 50% Một nghiên cứu khác Mỹ 194 bệnh nhân, tỷ lệ 31% 1.3.2 Cơ chế bệnh sinh Trong xơ gan giảm tốc độ dòng chảy hệ thống TMC, tổn thương nội mạc mạch máu rối loạn đơng máu UBTG ngồi tình trạng xơ gan, cịn có tình trạng xâm lấn trực tiếp tổ chức ung thư vào hệ thống TMC, di tế bào ung thư vào hệ thống cửa coi yếu tố cốt yếu cho hình thành huyết khối TMC ác tính Sự phát triển tổ chức ung thư lòng mạch với kết tập tiểu cầu làm cho huyết khối phát triển lan rộng Ngoài ra, đè ép khối ung thư vào hệ cửa làm tăng cường cản trở dòng chảy yếu tố thúc đẩy cho hình thành huyết khối 1.3.3 Các phương pháp chẩn đốn huyết khối tĩnh mạch cửa Để phát chẩn đốn huyết khối TMC, vai trị phương pháp chẩn đốn hình ảnh vơ quan trọng, nhiên kết chọc hút tế bào kim nhỏ sinh thiết huyết khối cho tiêu chuẩn vàng xác định chẩn đốn 1.3.3.1 Chẩn đốn hình ảnh Để chẩn đoán tổn thương huyết khối TMC ác tính, chẩn đốn hình ảnh có dấu hiệu: xuất hình ảnh xâm lấn rõ u vào lịng TMC, TMC giãn 23 mm huyết khối TMC có mạch tân tạo xuất 1.3.3.2 Xét nghiệm mơ bệnh học hóa mơ miễn dịch Xét nghiệm mô bệnh học bệnh phẩm huyết khối TMC tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán huyết khối lành hay ác tính Độ biệt hóa tế bào huyết khối TMC giống khối u gan chia làm mức độ khác nhau: biệt hóa cao, biệt hóa vừa, biệt hóa khơng biệt hóa Tuy nhiên, số trường hợp nghi ngờ, đặc biệt độ biệt hóa tế bào huyết khối khơng biệt hóa, nhuộm hóa mơ miễn dịch để xác chẩn nguồn gốc có phải từ UBTG hay khơng HMMD cịn có ý nghĩa việc đánh giá mạch máu mức độ tăng sinh mạch bên huyết khối TMC Các phương pháp lấy bệnh phẩm huyết khối TMC: * Chọc hút kim nhỏ hướng dẫn siêu âm * Sinh thiết: lấy bệnh phẩm huyết khối súng sinh thiết FAST.gun * Phẫu thuật: cắt gan lấy huyết khối TMC Hình 3.1 UBTG biệt hóa vừa (nhuộm HE x 100 Hepatocyte) 1.3.4 Điều trị UBTG có huyết khối tĩnh mạch cửa Thuốc điều trị chuẩn cho giai đoạn với chức gan bảo tồn Sorafenib Nghiên cứu gần cho thấy UBTG giai đoạn có huyết khối TMC cịn xem xét phẫu thuật, tiêm cồn tuyệt đối vào huyết khối, điều trị tắc mạch xạ trị với hạt vi cầu gắn YTTRIUM-90, xạ trị lập thể định vị thân CyberKnife CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu Có 101 bệnh nhân chẩn đốn có huyết khối TMC, bệnh viện Trung ương Quân đội 108, thời gian từ tháng 8/2012 đến 12/2017 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn - Các bệnh nhân chẩn đoán xác định UBTG thỏa mãn ba tiêu chuẩn theo Bộ Y tế Việt Nam 12/2012 - UBTG có huyết khối TMC 20, CDx2, Vimentin, Chromogranin, NSE, Synaptophysin…; để đánh giá tăng sinh mạch huyết khối, nhuộm thêm marker CD 31, CD34 * Theo dõi sau sinh thiết: tác dụng phụ hay gặp đau vùng gan sốt Theo dõi biến chứng nặng (chảy máu, thủng, ) 2.2.4.4 Chỉ định điều trị: lựa chọn điều trị can thiệp theo định hội chẩn Hội đồng ung thư chuyên nghành Tiêu hóa - Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 theo nguyện vọng bệnh nhân 2.2.4.5 Theo dõi thời gian sống thêm: Sau điều trị can thiệp hay không can thiệp, bệnh nhân theo dõi thời gian sống thêm 2.2.5 Các tiêu nghiên cứu 2.2.5.1 Lâm sàng cận lâm sàng * Chỉ tiêu lâm sàng: - Tuổi: chia thành nhóm, gồm ≤ 40 tuổi; 41- 60 tuổi > 60 tuổi - Giới: nam, nữ - Các yếu tố nguy cơ, bệnh kết hợp - Triệu chứng thực thể - Lượng hóa tổng trạng bệnh nhân theo số ECOG: độ 0, 1, * Chỉ tiêu cận lâm sàng: - Huyết học, sinh hoá máu, miễn dịch - AFP chia mức độ: AFP ≤ 20 ng/ml, AFP >20 - 200 ng/ml, AFP >200-400 ng/ml, AFP > 400 ng/ml.(quy đổi 1IU/ml = 0,92ng/ml) - Nội soi dày: phân độ giãn tĩnh mạch thực quản (không giãn, giãn độ I, độ II, độ III) 2.2.5.2 Các tiêu chẩn đốn hình ảnh * Đặc điểm khối u gan: vị trí, số lượng, kích thước, tính chất u 10 * Đặc điểm huyết khối TMC: vị trí, kích thước, tính chất - Phân mức độ huyết khối TMC theo Hội nghiên cứu ung thư Nhật Bản (2015), bao gồm: + Mức độ Vp0: khơng có huyết khối lịng TMC + Mức độ Vp1: có diện huyết khối nhánh xa + Mức độ Vp2: diện huyết khối phân nhánh thứ hai + Mức độ Vp3: diện huyết khối nhánh thứ + Mức độ Vp4: có huyết khối thân hệ TMC 2.2.5.3 Chỉ tiêu giai đoạn UBTG - Giai đoạn xơ gan theo Child- Pugh - Giai đoạn UBTG theo Okuda - Giai đoạn UBTG theo hệ thống Barcelona 2.2.5.4 Chỉ tiêu MBH HMMD huyết khối TMC Bệnh phẩm lấy sinh thiết qua da phẫu thuật * Huyết khối lành tính hay ác tính * Độ biệt hóa tế bào huyết khối: có mức độ biệt hóa (cao, vừa, thấp khơng biệt hóa) * Mức độ tăng sinh mạch huyết khối theo quy ước nghiên cứu: - Tăng sinh mạch mức độ ít: tổng diện tích mạch máu tăng sinh 10% diện tích mảnh cắt mơ u - Tăng sinh mạch mức độ vừa: tổng diện tích mạch máu tăng sinh chiếm từ 10%- 20% diện tích mảnh cắt mơ u - Tăng sinh mạch mức độ nhiều: tổng diện tích mạch máu tăng sinh nhiều 20% diện tích mảnh cắt mô u * Đặc điểm HMMD trường hợp nghi ngờ * Mối liên quan huyết khối TMC với đặc điểm u gan, tình trạng xơ gan yếu tố liên quan khác 11 2.2.5.5 Diễn biến sau kỹ thuật sinh thiết Triệu chứng: đau, sốt, mệt mỏi, buồn nôn, nôn - Mức độ đau: nhẹ, vừa, nặng - Biến chứng: chảy máu, tràn dịch-khí màng phổi, thủng tạng rỗng 2.2.5.6 Chỉ tiêu thời gian sống hệ số tương quan - Thời gian sống toàn - Hệ số tương quan Pearson (r) - Phân tích mối liên quan 2.2.6 Phương pháp xử lý số liệu Số liệu đựợc nhập xử lý phần mềm SPSS 22.0 Kết thu coi có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 CHƯƠNG III KẾT QUẢ 3.1 Đặc điểm lâm sàng, số xét nghiệm cận lâm sàng, chẩn đốn hình ảnh u gan bệnh nhân ung thư biểu mơ tế bào gan có huyết khối tĩnh mạch cửa 3.1.1 Đặc điểm chung - Tuổi trung bình 54,8 ± 11,9 Thường gặp 40 tuổi, nhóm tuổi 41-60 chiếm 64,4% 60 tuổi chiếm 27,7% - Nam chiếm chủ yếu (93,1%), tỷ lệ nam/nữ khoảng 13,4/1 - Các yếu tố nguy cơ: viêm gan B (86,1%), viêm gan C (2,0%), viêm gan B + nghiện rượu (38,6%), viêm gan gan B + viêm gan C (2,0%), nghiện rượu (49,5%) Triệu chứng lâm sàng trước điều trị: có 95% số có triệu chứng lâm sàng chủ yếu đau hạ sườn phải, mệt mỏi 28%, chán ăn 80,2%, rối loạn tiêu hóa 20,8%, sút cân 65,3%, gan to 44,6%, lách to 13,9% 12 - Phần lớn bệnh nhân có số ECOG điểm 86,1%, điểm 12,9%, có 1,0% ECOG = điểm 3.1.2 Cận lâm sàng - BN có số lượng hồng cầu huyết sắc tố giới hạn bình thường Tỷ lệ Prothrombin trung bình: 85,4 ± 13,3% - Các số transaminase: AST 101,4 ± 74,8 U/l; ALT 56,2 ± 30,7U/l; GGT 273,7 ± 243,5 U/l; bilirubin 21,6 ± 17,9 µmol/l - AFP bình thường 12,9%; AFP tăng 20-200 ng/ml 24,7%; từ 201-400 ng/ml 23,8% AFP tăng cao 400 ng/ml 38,6% - Có 71,3% bệnh nhân khơng giãn tĩnh mạch thực quản, giãn độ I 5%, độ II 16,8%, độ III 6,9% 3.1.3 Đặc điểm hình thái u gan bệnh nhân UBTG có huyết khối TMC - Trên siêu âm: u chủ yếu thùy phải 68,3%, thùy 22,8%, thùy trái 8,9%; số lượng u 52,5%, u 27,7%; tăng sinh mạch mức độ nhiều 37,6%, vừa 23,8%, 29,7%, khơng tăng sinh 8,9%; tăng âm 55,4%, giảm âm 18,8%, hỗn hợp 25,7%; kích thước trung bình u 9,61 ± 3,37 cm - Chụp CLVT: u thùy phải 59,4%, thùy 31,7%, thùy trái 8,9%; số lượng u 53,5%, u 28,7%; tăng sinh mạch nhiều 47,5%; kích thước trung bình u 10,99 ± 3,7 cm, 10 cm chiếm 59,4% - Có mối liên quan kích thước u gan với nồng độ AFP với p < 0,05 3.1.4 Phân chia giai đoạn bệnh chức gan - Chức gan: Child-Pugh A 96%, Child-Pugh B 4,0% - Theo Okuda: giai đoạn 54,4%, 44,6%, 1,0% - Theo BCLC: 100% giai đoạn tiến triển 13 3.2 Đặc điểm hình ảnh, mơ bệnh học, hóa mơ miễn dịch huyết khối tĩnh mạch cửa, an toàn kỹ thuật sinh thiết, thời gian sống thêm số yếu tố liên quan 3.2.1 Chẩn đốn hình ảnh - Siêu âm: phát 97% có huyết khối TMC, huyết khối thân 56,1%, nhánh phải 66,3%, trái 6,1%, nhánh 27,6%; phát có 12,2% tăng sinh mạch; kích thước huyết khối trung bình 1,58 ± 0,39 cm, 1cm chiếm 5,1%, từ 1- cm 82,7% cm 12,2% - Chụp CLVT: phát 81,2% có huyết khối TMC có trường hợp siêu âm khơng phát được, huyết khối thân 49,1%, nhánh phải 68,3%, trái 8,5%, nhánh 23,2%; phát có 12,2% tăng sinh mạch; kích thước huyết khối trung bình 1,56 ± 0,37 cm, 1cm chiếm 6,1%, từ 1- cm 84,1% cm 9,8% - Có mối liên quan vị trí huyết khối với vị trí u gan, p < 0,05 Bảng 3.20 Phân mức độ huyết khối TMC Mức độ Bệnh nhân (n) Tỷ lệ (%) Vp2 7,0 Vp3 37 36,6 Vp4 57 56,4 Cộng: 101 100 - Khơng có bệnh nhân có mức độ Vp1, bệnh nhân mức độ Vp4 (56,4%) - Có liên quan phân mức độ huyết khối với kích thước u gan, p < 0,05 3.2.2 Đặc điểm huyết khối tĩnh mạch cửa mơ bệnh học hóa mơ miễn dịch - Cách lấy bệnh phẩm huyết khối TMC: có bệnh nhân phẫu thuật, 94 bệnh nhân sinh thiết qua da hướng dẫn siêu âm, 14 92,5% sinh thiết lần, 6,4% lần 1,1% tới lần thứ Tổng số lần sinh thiết 102 lần ’ Bảng 3.1 Độ biệt hóa tế bào ung thư huyết khối TMC Biệt hóa Số lượng (n) Tỷ lệ (%) Thấp 33 32,7 Vừa 59 58,4 Cao 8,9 Tổng 101 100,0 - Tất huyết khối tĩnh mạch cửa bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan huyết khối ung thư Độ biệt hóa vừa tế bào u huyết khối chiếm tỷ lệ cao 58,4%, biệt hóa thấp 32,7%, biệt hóa cao chiếm 8,9% - Tăng sinh mạch huyết khối tĩnh mạch cửa mức độ 5%, mức độ vừa 46,5% mức độ nhiều 48,5% - Tình trạng tăng sinh mạch độ biệt hóa tế bào u huyết khối mơ bệnh học liên quan đến nhau, có ý nghĩa thống kê p < 0,001 - Khơng có mối tương quan đánh giá tăng sinh mạch huyết khối hình ảnh nhuộm HMMD với siêu âm chụp CLVT với số Kappa < 0,2 3.2.3 Tính an tồn kỹ thuật sinh thiết huyết khối tĩnh mạch cửa - Không có biến chứng nặng như: chảy máu, thủng tạng rỗng, hồnh, tràn khí, tràn dịch màng phổi… - Chỉ đau mức độ khác nhau: đau nhẹ chủ yếu chiếm tỷ lệ 66,7%, vừa 20,6%, nhiều 5,8% Có bệnh nhân phẫu thuật khơng có biến chứng nặng 15 3.2.4 Thời gian sống thêm bệnh nhân UBTG có huyết khối TMC Biểu đồ 3.10 Thời gian sống thêm tồn nhóm nghiên cứu - Thời gian sống thêm toàn (OS) đạt trung bình 8,6 ± 7,8 tháng, tháng, lâu 51 tháng Trong tháng 30,7%, từ >3-6 tháng 20,8%, >6-12 tháng 20,8%, >13-24 tháng 23,8% 24 tháng 4,0% - Có mối liên quan độ biệt hóa tế bào, phân mức độ huyết khối, giai đoạn bệnh theo Okuda, điều trị can thiệp với thời gian sống thêm, p < 0,05 CHƯƠNG BÀN LUẬN 4.1 Đặc điểm lâm sàng, số xét nghiệm cận lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh u gan bệnh nhân ung thư biểu mơ tế bào gan có huyết khối tĩnh mạch cửa 4.1.1 Đặc điểm chung Đặc điểm tuổi, giới: kết nghiên cứu cho thấy tuổi 40 chiếm đa số với tỷ lệ 92,1%, tuổi 41-60 cao 64,4% UBTG gặp lứa tuối, tuổi thấp 18, cao 90 tuổi, trung bình 54,8 ± 11,9 tuổi Kết gần tương tự tác giả nước Tỉ lệ mắc UBTG nam giới chiếm ưu thế: 93,1%, tỉ lệ nam/nữ 16 13,4/1 Nghiên cứu Nguyễn Tiến Thịnh có tỷ lệ nam/nữ 11/1, Floridi C CS tỷ lệ nam/nữ 6/1 Yếu tố nguy cơ: thống kê tác giả khác cho thấy khoảng 70 - 90% trường hợp UBTG liên quan đến virus viêm gan B Kết nghiên cứu cho thấy tỷ lệ bệnh nhân UBTG viêm gan B 86,1nghiện rượu 49,5% Nghiên cứu Nguyễn Thị Thu Huyền cho kết gần tương tự với viêm gan B 76,8% Triệu chứng lâm sàng: nghiên cứu, chủ yếu đau hạ sườn phải 95%, chán ăn 80,2%, mệt mỏi 87,1%, sút cân 65,3% 44,6% số bệnh nhân phát gan to Nguyễn Thị Thu Huyền (2017) cho thấy có 73,2% bệnh nhân có biểu lâm sàng, 73,2% mệt mỏi, 28% đau hạ sườn phải, sút cân 18,2%, gan to 15,8% Có khác biệt có lẽ bệnh nhân nghiên cứu giai đoạn có huyết khối TMC với khối u kích thước lớn hơn, nhiều khối nên bệnh giai đoạn muộn triệu chứng biểu rõ 4.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng Xét nghiệm máu: nghiên cứu số công thức máu, đơng máu giới hạn bình thường Số lượng tiểu cầu trung bình nghiên cứu 207 ± 97,7 G/L, tỉ lệ prothrombin trung bình 85,4%, đảm bảo cho tính an tồn thủ thuật sinh thiết huyết khối TMC Xét nghiệm AFP huyết thanh: kết nghiên cứu cho thấy có 12,9% AFP bình thường (≤ 20ng/ml), 20 ng/ml 87,1% có tới 62,4% bệnh nhân có hàm lượng AFP cao 200 ng/ml Nghiên cứu Nguyễn Tiến Thịnh (2011) số AFP mức bình thường 39,7% có 52,9% có mức AFP > 100 ng/ml, nghiên cứu Thái Dỗn Kỳ (2015) có 43,8 % số ca có AFP < 20 ng/ml có 33,3% tăng AFP 200 ng/ml Có khác biệt 17 đối tượng nghiên cứu chúng tơi bệnh nhân ung thư gan giai đoạn muộn Giãn tĩnh mạch thực quản nội soi: nghiên cứu cho thấy có 28,7% số trường hợp có giãn TMTQ có 6,9% giãn TMTQ độ III Kết nghiên cứu gần giống với kết Nguyễn Thị Anh Đào (2012) có 36,2% bệnh nhân giãn TMTQ 7,9% giãn độ III 4.1.3 Đặc điểm khối u gan Vị trí u gan: kết nghiên cứu cho thấy đa phần gan phải (68,3% siêu âm 59,4% chụp CLVT), gan trái 8,9% siêu âm chụp CLVT Cả phương pháp chẩn đốn hình ảnh có độ phù hợp cao khả chẩn đốn vị trí u gan phù hợp với nghiên cứu nhiều tác giả khác nước Theo Mai Hồng Bàng cộng (2005) tỷ lệ u gan phải 84,6%, Dương Minh Thắng (2009) 85,7% Trong nghiên cứu Shi J CS (2011) nhóm UBTG có huyết khối tĩnh mạch cửa, u gan phải chiếm đa số với tỷ lệ 70,1%, thùy trái 25,2% Số lượng u gan: nghiên cứu cho thấy siêu âm chụp CLVT phát phần lớn bệnh nhân có khối u gan (52,5% siêu âm 53,5% chụp CLVT) Kết phù hợp với nghiên cứu Mai Hồng Bàng cộng (2002) 220 bệnh nhân UBTG có 59,5% phát u Nghiên cứu Shi J Và CS (2011) cho thấy có tới 90,7% u Kích thước u gan: phần lớn nghiên cứu có u gan > cm > 10 cm siêu âm 10,9% chụp CLVT có tới 59,4%, khối u có kích thước từ 5-10 cm có 61,4% siêu âm 36,6% chụp CLVT Kích thước u trung bình BN nghiên cứu 9,61 ± 3,37 cm (Siêu âm) 10,99 ± 3,7cm (chụp CLVT) lớn 18 Nghiên cứu Nguyễn Thị Anh Đào (2012) 70% bệnh nhân kích thước khối u ≥ cm, kích thước trung bình 7,96 ± 3,6 cm (siêu âm) 8,96 ± 4,3 (CLVT) Đồng thời phù hợp với nghiên cứu nước ngoài, nghiên cứu Shi J CS (2011) có tới 92% số trường hợp có u gan kích thước ≥ cm 4.1.4 Đánh giá giai đoạn bệnh theo hệ thống phân loại Chức gan theo Child-Pugh: Child A chiếm tỷ lệ 96%, Child B 4% Tỷ lệ phù hợp với nghiên cứu khác để đảm bảo tính an tồn cho nghiên cứu Nghiên cứu Nguyễn Thị Thu Huyền (2017) tỷ lệ Child A 92,7%, Child B 7,3% [95], nghiên cứu Moreno- Luna L.E (2013) 87% 13% 4.2 Đặc điểm hình ảnh, mơ bệnh học, hóa mơ miễn dịch huyết khối tĩnh mạch cửa, an toàn kỹ thuật sinh thiết, thời gian sống thêm số yếu tố liên quan 4.2.1 Đặc điểm hình ảnh huyết khối tĩnh mạch cửa Trong nghiên cứu, huyết khối TMC phát siêu âm 97%, có bệnh nhân khơng phát siêu âm, phát chụp CLVT lấy bệnh phẩm sau phẫu thuật Trong chụp CLVT phát 81,2% số trường hợp Sự khác biệt hầu hết bệnh nhân nghiên cứu sinh thiết huyết khối hướng dẫn siêu âm, huyết khối TMC phải tìm thấy qua siêu âm sinh thiết Nghiên cứu Nguyễn Thị Anh Đào (2012) lại cho thấy chụp CLVT có khả phát huyết khối TMC tốt so với siêu âm: chụp CLVT phát 90,5% trường hợp siêu âm phát 76,2% Vị trí huyết khối TMC có vai trị quan trọng lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp Trong nghiên cứu gặp nhiều huyết khối nhánh phải chiếm 66,3% siêu âm 68,3% chụp 19 CLVT, huyết khối thân TMC 56,1% siêu âm 49,4% chụp CLVT, huyết khối thùy 27,6% siêu âm 23,2% chụp CLVT Dựa theo phân độ huyết khối TMC Hội nghiên cứu ung thư gan Nhật Bản (2015) huyết khối thân TMC (mức độ Vp4) 56,4%, huyết khối nhánh thứ nhánh thứ hai TMC (Vp2, Vp3) 43,6% Nghiên cứu Nguyễn Thị Anh Đào (2012) cho kết gần tương tự huyết khối thân TMC đơn kết hợp nhánh (mức độ Vp4) 42,8% siêu âm 60,3% chụp CLVT, nhánh đơn (Vp2 Vp3) gặp 32,3% siêu âm 33,3% chụp CLVT Nghiên cứu Tublin cộng 46 bệnh nhân UBTG có huyết khối TMC chờ ghép gan, tỷ lệ huyết khối liên quan đến TMC phải 56,5%, thân TMC 41,3% nhánh trái 23,9% Kết cho thấy mối liên quan vị trí huyết khối TMC vị trí u gan p < 0,001, nhiều nghiên cứu cho thấy huyết khối thường liên quan trực tiếp với vị trí khối u Trong nghiên cứu Tublin cho thấy có 32% trường hợp u xâm lấn trực tiếp vào TMC, 62% khối u tiếp giáp với vị trí huyết khối có 3/47 trường hợp khối u cách xa vị trí huyết khối Theo tác giả này, đặc điểm tiếp giáp huyết khối với khối u tình trạng tăng sinh mạch huyết khối có giá trị gợi ý huyết khối TMC ác tính Trong số nghiên cứu cho thấy, có mối liên quan kích thước khối u với tình trạng huyết khối TMC Trong nghiên cứu vậy, với đối tượng nghiên cứu bệnh nhân UBTG giai đoạn tiến triển có huyết khối TMC kích thước trung bình khối u gan lớn 10,99 ± 3,7cm có tới 57,4% có kích thước khối u > 10cm Các nghiên cứu Connolly G.C CS (2008), Sithinamsuwan P CS (2000) cho thấy kích thước u gan có liên quan chặt chẽ với tình trạng huyết khối TMC với p < 0,05 p = 0,0005 nghiên cứu 20 Một nghiên cứu gần Hikmet Akkiz CS năm 2018 cho kết huyết khối thân TMC có mối liên quan đến tình trạng tăng kích thước khối u (ở nhóm UBTG kích thước nhỏ có 13,7% có huyết khối thân TMC, tỷ lệ tăng lên 33,9% nhóm u kích thước trung bình tăng lên 56,4% nhóm u gan kích thước lớn) Nghiên cứu tơi cho thấy vậy, kích thước u gan liên quan đến phân mức độ huyết khối TMC với p = 0,029 4.2.2 Đặc điểm huyết khối tĩnh mạch cửa MBH HMMD Trong nghiên cứu kỹ thuật sinh thiết huyết khối TMC súng sinh thiết FAST.gun hướng dẫn siêu âm dẫn đường 94 bệnh nhân, có trường hợp bệnh nhân phẫu thuật lấy huyết khối Trong 94 bệnh nhân sinh thiết, có bệnh nhân phải sinh thiết lần chiếm 6,4%, bệnh nhân sinh thiết lần chiếm 1,1% Tất trường hợp nghiên cứu cho thấy kết huyết khối TMC tổ chức ung thư Nghiên cứu Osman N M M Samy L A M (2016) thấy tất 33 bệnh nhân mắc huyết khối TMC ác tính bị HCC (100%) xâm lấn khối u huyết khối phát 25 bệnh nhân số 33 bệnh nhân mắc huyết khối TMC ác tính (75,7%) Kết mơ bệnh học lấy từ tổ chức huyết khối TMC cho thấy tế bào biệt hóa vừa chiếm 58,4%, biệt hóa thấp 32,7%, biệt hóa cao chiếm 8,9% Theo số tác giả, mức độ biệt hóa tế bào UBTG có liên quan đến giai đoạn kích thước u gan UBTG giai đoạn sớm kích thước nhỏ thường có độ biệt hóa tế bào cao Khi u gan tăng kích thước, mức độ biệt hóa tế bào đa dạng Trên hình ảnh nhuộm HMMD cho kết tăng sinh mạch tổ chức huyết khối TMC: tăng sinh mạch có 5%, tăng sinh mức độ vừa 46,5% tăng sinh nhiều 48,5% Nghiên cứu chúng tơi 21 tình trạng tăng sinh mạch huyết khối nhuộm HMMD tương xứng với mức độ biệt hóa tế bào huyết khối có ý nghĩa thống kê với p < 0,001, có nghĩa mức độ tăng sinh mạch nhiều độ biệt hóa thấp 4.2.3 An tồn kỹ thuật sinh thiết huyết khối tĩnh mạch cửa Kết nghiên cứu khơng có biến chứng nặng xảy 102 lần sinh thiết Trong 66,7% đau nhẹ, 20,6% đau vừa 5,8% đau nhiều sau sinh thiết cần dùng thuốc giảm đau thông thường Các kết báo cáo nhận định thủ thuật an toàn Gerald D CS từ năm 1993 báo cáo kết sinh thiết huyết khối TMC qua da hướng dẫn siêu âm 14 BN UBTG xơ gan, sử dụng kim sinh thiết hút cho thấy khơng có biến chứng ghi nhận 4.2.4 Thời gian sống thêm Kết cho thấy, thời gian sống thêm trung bình 8,6 ± 7,7 tháng, Thời gian sống thêm thấp nghiên cứu khác Việt Nam giới Nghiên cứu Nguyễn Tiến Thịnh (2012) thời gian sống trung bình sau điều trị 19,2 ± 13,9, Đào Đức Tiến (2018) điều trị tắc mạch xạ trị Yttrium-90 cho thấy thời gian sống thêm toàn 27,5 ± 2,9 tháng Có khác nghiên cứu chọn bệnh nhân giai đoạn muộn Đào Đức Tiến tất bệnh nhân điều trị phương pháp tối ưu Y90 Theo nghiên cứu Garin E CS (2015) thời gian sống thêm trung bình 18 tháng Nghiên cứu Floridi C CS (2017) thời gian sống thêm trung bình 27,7 tháng, nghiên cứu có 13,9% bệnh nhân giai đoạn tiến triển Thời gian sống thêm sau phẫu thuật nghiên cứu Lê Văn Thành (2012) đối tượng bệnh nhân UBTG có huyết khối TMC 21,7 ± 4,7 tháng 22 Nghiên cứu cho kết độ biệt hóa tế bào, phân mức độ huyết khối, giai đoạn bệnh theo Okuda, điều trị can thiệp có liên quan đến thời gian sống thêm với p < 0,05 Nhận định phù hợp với nhiều kết nghiên cứu khác KẾT LUẬN Đặc điểm lâm sàng, số xét nghiệm cận lâm sàng, chẩn đốn hình ảnh u gan bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có huyết khối tĩnh mạch cửa - Tuổi trung bình nhóm bệnh nhân tham gia nghiên cứu 54,8 ± 11,9 Tỷ lệ nam/nữ 13/1 - Viêm gan B chiếm tỷ lệ 86,1%, nghiện rượu 49,5% Phần lớn bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng đau hạ sườn phải 95%, mệt mỏi 87,1%, chán ăn 80,2%, sút cân 65,3% - Có 87,1% bệnh nhân có nồng độ AFP tăng 20 ng/ml Phần lớn u gan thùy phải 91,1%, kích thước trung bình u gan 10,99 ± 3,7 cm, u gan 10 cm chiếm tới 59,4% Đặc điểm hình ảnh, mơ bệnh học, hóa mơ miễn dịch huyết khối tĩnh mạch cửa, an toàn kỹ thuật sinh thiết, thời gian sống thêm số yếu tố liên quan 2.1 Đặc điểm hình ảnh huyết khối tĩnh mạch cửa - Tỷ lệ huyết khối phát siêu âm 97%, phát chụp cắt lớp vi tính 81,2% - Có mối liên quan vị trí u gan vị trí huyết khối tĩnh mạch cửa với p < 0,001 - Phân mức độ huyết khối: huyết khối thân (Vp4) chiếm tỷ lệ 56,4%, nhánh (Vp2, Vp3) chiếm 43,6%, có liên quan đến kích thước khối u (p=0,029) 23 2.2 Đặc điểm huyết khối tĩnh mạch cửa mơ bệnh học hóa mơ miễn dịch - Tất huyết khối tĩnh mạch cửa bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan huyết khối ung thư Độ biệt hóa vừa tế bào u huyết khối chiếm tỷ lệ cao 58,4%, biệt hóa thấp 32,7%, biệt hóa cao chiếm 8,9% Tăng sinh mạch huyết khối tĩnh mạch cửa mức độ 5%, mức độ vừa 46,5% mức độ nhiều 48,5% - Tình trạng tăng sinh mạch độ biệt hóa tế bào u huyết khối mơ bệnh học liên quan đến nhau, có ý nghĩa thống kê (p < 0,001) 2.3 An toàn kỹ thuật sinh thiết huyết khối tĩnh mạch cửa Khơng có biến chứng nặng, gặp triệu chứng đau sau sinh thiết, dùng thuốc giảm đau nhẹ Nghiên cứu nhận định thủ thuật an tồn, biến chứng 2.4 Thời gian sống thêm số yếu tố liên quan - Thời gian sống thêm trung bình bệnh nhân 8,6 ± 7,8 tháng Sống thêm tháng, sống thêm nhiều 51 tháng - Độ biệt hóa tế bào, phân mức độ huyết khối, giai đoạn bệnh theo Okuda có liên quan đến thời gian sống thêm với p < 0,05 KIẾN NGHỊ Nghiên cứu cho thấy, chẩn đốn huyết khối tĩnh mạch cửa bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan ác tính mà khơng cần sinh thiết Như vậy, rút ngắn thời gian chẩn đoán giảm chi phí Tuy nhiên, thủ thuật sinh thiết huyết khối an tồn, biến chứng, trường hợp nghi ngờ sinh thiết huyết khối mà không e ngại biến chứng nặng Cần nghiên cứu tiếp với mẫu lớn để khẳng định chất huyết khối, xác định tỷ lệ huyết khối ung thư ... kích thư? ??c khối u (p=0,029) 23 2.2 Đặc điểm huyết khối tĩnh mạch cửa mô bệnh học hóa mơ miễn dịch - Tất huyết khối tĩnh mạch cửa bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan huyết khối ung thư Độ biệt hóa. .. sàng, số xét nghiệm cận lâm sàng, chẩn đốn hình ảnh bệnh nhân ung thư biểu mơ tế bào gan có huyết khối tĩnh mạch cửa 2- Phân tích đặc điểm hình ảnh, mơ bệnh học, hóa mơ miễn dịch huyết khối tĩnh. .. kết nghiên cứu khác KẾT LUẬN Đặc điểm lâm sàng, số xét nghiệm cận lâm sàng, chẩn đốn hình ảnh u gan bệnh nhân ung thư biểu mơ tế bào gan có huyết khối tĩnh mạch cửa - Tuổi trung bình nhóm bệnh