Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nhận xét kết quả điều trị bệnh ruột viêm trẻ em tại bệnh viện nhi trung ương

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh ruột viêm (IBD) bệnh lý ruột mãn tính nguyên nhân miễn dịch gây ra, bao gồm nhóm bệnh lý viêm đại tràng chảy máu (UC), bệnh Crohn (CD) nhóm bệnh lý ruột viêm không phân loại (IBD-U) Các biểu lâm sàng chủ yếu bệnh lý ruột viêm phân máu, đau bụng, gầy sút cân UC bệnh lý viêm lớp niêm mạc, giới hạn đại tràng [1] CD bệnh lý viêm với tổn thương dạng gián đoạn tất lớp đường tiêu hóa từ miệng đến hậu mơn Rất khó khăn để phân biệt nhóm bệnh lý ruột viêm khơng phân loại với UC CD Khoảng 25% trường hợp bệnh ruột viêm biểu trước 18 tuổi [2] tỷ lệ mắc bệnh trẻ em trước 10 tuổi có xu hướng ngày gia tăng [3] Tỷ lệ mắc bệnh lý ruột viêm nước phát triển cao nước phát triển, nhiên số liệu cho thấy bệnh có xu hướng tăng dần toàn giới trẻ em người lớn, tỷ lệ mắc bệnh thay đổi theo vùng địa dư khác [4,5] Có nhiều giả thiết đưa để lý giải vấn đề này, nhiên với phát triển khoa học đại, hai yếu tố quan trọng đóng vai trò sinh bệnh học bệnh lý ruột viêm di truyền tác động môi trường ghi nhận nhiều nghiên cứu [6–10] Trong thập kỷ qua, nhiều tiến chẩn đoán điều trị bệnh lý ruột viêm người lớn mang lại cải thiện đáng kể tiếp cận chẩn đoán, quản lý bệnh lý ruột viêm nâng cao chất lượng sống cho nhóm đối tượng Ở trẻ em, liệu biểu lâm sàng, cận lâm sàng hiệu phương pháp điều trị bệnh lý ruột viêm hạn chế Năm 2014, Hội nghị đồng thuận Tổ chức bệnh lý Crohn’s viêm đại tràng châu Âu Hội Tiêu hoá, gan mật dinh dưỡng Châu Âu (ECCO/ESPGHAN) đưa khuyến nghị, hướng dẫn bác sỹ chuyên khoa tiêu hoá Nhi cách thức tiếp cận bệnh nhân từ đánh giá ban đầu, theo dõi mức độ hoặt động bệnh, đến định xét nghiệm để chẩn đoán, theo dõi định biện pháp điều trị phù hợp cho trẻ [11] Năm 2018, ECCO/ESPGHAN lại tiếp tục bổ sung số khuyến cáo điều trị CD UC nhằm cải thiện quy trình tiếp cận chẩn đốn quản lý bệnh lý ruột viêm cho trẻ em [12,13] Tại Việt Nam, bệnh lý ruột viêm chưa quan tâm nhiều, nghiên cứu hạn chế dừng lại mức độ mô tả trường hợp bệnh lẻ tẻ người lớn [14–16] Thông tin bệnh lý ruột viêm trẻ em nghèo nàn Bệnh viện Nhi trung ương bệnh viện Nhi khoa lớn nước, hàng năm nhận nhiều bệnh nhân mắc bệnh lý tiêu hố mạn tính nhập viện đến từ tất tỉnh phía Bắc nhiều tỉnh miền Trung Việt Nam Trong năm vừa qua, nhiều bệnh nhi chẩn đoán bệnh lý ruột viêm bước đầu áp dụng phương pháp điều trị theo khuyến cáo Hội chuyên ngành giới mang lại hiệu đáng kể quy trình tiếp cận chẩn đốn điều trị bệnh lý ruột viêm trẻ em Tuy nhiên chưa có nghiên cứu vấn đề trẻ em Việt Nam Xuất phát từ vấn đề này, tiến hành nghiên cứu “Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nhận xét kết điều trị bệnh ruột viêm trẻ em Bệnh viện Nhi Trung Ương” với hai mục tiêu: Mô tả đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh ruột viêm trẻ em bệnh viện Nhi Trung Ương Nhận xét kết điều trị bệnh lý ruột viêm trẻ em bệnh viện Nhi Trung Ương CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Định nghĩa bệnh ruột viêm - Bệnh ruột viêm tình trạng viêm đường ruột mãn tính, khơng rõ ngun nhân, có tương tác phức tạp yếu tố di truyền, miễn dịch môi trường IBD gồm nhóm bệnh với biểu viêm ruột mạn tính: viêm đại tràng chảy máu (UC), bệnh Crohn (CD) bệnh ruột viêm không phân loại (IBD-U) - Bệnh viêm đại tràng chảy máu biểu đại tràng, đặc trưng tình trạng viêm lớp niêm mạc có tính chất lan tỏa, ln kèm tổn thương trực tràng - Bệnh Crohn ảnh hưởng đến tất lớp đường tiêu hóa, từ miệng đến hậu mơn với tổn thương thường gặp có dạng nhảy cóc phân đoạn [17–19] Hình 1.1 Tổn thương đường tiêu hóa bệnh CD UC - Bệnh ruột viêm không phân loại (IBD-U): Theo đồng thuận Montreal 2005, thuật ngữ IBD-U sử dụng để miêu tả bệnh nhân có đặc điểm lâm sàng viêm ruột mãn tính, nhiên khơng thể chẩn đốn xác định UC CD không đáp ứng tiêu chuẩn cận lâm sàng, bao gồm: nội soi đại tràng, sinh thiết, chẩn đốn hình ảnh xét nghiệm máu phân [20] 1.2 Lịch sử nghiên cứu 1.2.1 Bệnh viêm đại tràng chảy máu (UC) - Viêm đại tràng chảy máu (UC) phát trước bệnh Crohn với triệu chứng mô tả từ thời Hy Lạp cổ đại phân máu, đau bụng, mót rặn [21] - Năm 1923, Helmholz người báo cáo case lâm sàng trẻ em từ đến 15 tuổi [22] - Năm 1959, Sir Samuel Wilks người sử dụng thuật ngữ viêm đại tràng chảy máu (ulcer colitis) để miêu tả trường hợp bệnh có biểu lâm sàng giống với triệu chứng bệnh UC mà biết đến ngày [23] - Năm 1988, Sir William Hale White tiếp tục sử dụng thuật ngữ UC để miêu tả trường hợp bệnh có tổn thương loét đại tràng mà nguyên nhân xác định (lao ruột, lỵ, thương hàn, …) [24] Từ thuật ngữ UC sử dụng cách rộng rãi y văn - Từ năm 1930, phương pháp can thiệp phẫu thuật sử dụng ngày với trường hợp không đáp ứng với phương pháp điều trị nội khoa như: mở thơng hồi tràng, cắt phần tồn đại tràng [25] - Năm 1838, Nanna Svartz khám phá vai trò Salazopirin điều trị viêm khớp bệnh nhân UC [26] Nhiều năm sau, nghiên cứu lâm sàng có đối chứng cho thấy thành phần 5-ASA sulfasalazine có hiệu điều trị UC [27] - Năm 1955, Truelove tiến hành thử nghiệm mù đơi có đối chứng cho thấy corticoid cải thiện triệu chứng làm giảm tỷ lệ tử vong bệnh nhân UC so sánh với nhóm chứng [28] - Kỹ thuật phân tử tìm vai trò quan trọng TNF-α chế bệnh sinh IBD, kháng thể kháng TNF-α infliximab adalizumab bắt đầu sử dụng để điều trị UC từ năm 1957 [29] - Năm 1960, Bean CS tìm thấy chất ức chế miễn dịch 6-MP (mercaptopurin) có hiệu điều trị bệnh [30] Năm 1970, thuốc khác thuộc họ thiopurine phát Azathioprin [31] 1.2.2 Bệnh Crohn’s (CD) - Bệnh Crohn lần mô tả Giovani Battista Morgagni vào năm 1761 bệnh nhân nam 20 tuổi tử vong sau sốt kéo dài, đau bụng tiêu chảy phân máu Kết pháp y thấy loét tất lớp từ cuối hồi tràng đến đại tràng ngang kèm viêm hạch, lách to [32] - Trong vòng 50 năm qua, hiểu biết miễn dịch, gen sinh học phân tử làm sáng tỏ thêm nhiều điều bệnh CD Phương pháp ngân hàng hệ gen (GWAS) tìm 50 đa hình gen liên quan đến bệnh CD [33] - CD điều trị nhiều loại thuốc giống bệnh UC như: 5ASA, corticosteroid, chất ức chế miễn dịch thuốc sinh học Methotrexat thuốc dùng điều trị CD [25] - Nuôi ăn đường miệng protein toàn phần (EEN) xem phương pháp điều trị quan trọng có hiệu với bệnh CD vòng vài thập kỷ qua Năm 1974, nhà khoa học thấy bệnh nhân CD điều trị suy dinh dưỡng trước mổ có kết tốt [34] Kể từ đến nay, dinh dưỡng khơng điều trị bổ trợ mà trở thành phương pháp điều trị bệnh CD [35] - Năm 2014, Hội nghị đồng thuận Tổ chức bệnh lý Crohn’s viêm đại tràng châu Âu Hội Tiêu hoá, gan mật dinh dưỡng Châu Âu (ECCO/ESPGHAN) đưa khuyến nghị, hướng dẫn bác sỹ chuyên khoa tiêu hoá Nhi cách thức tiếp cận bệnh nhân từ đánh giá ban đầu, theo dõi mức độ hoặt động bệnh, đến định xét nghiệm để chẩn đoán, theo dõi định biện pháp điều trị phù hợp cho trẻ [11] Các hướng dẫn điều trị lại tiếp tục chỉnh sửa bổ sung vào năm 2018 nhằm cải thiện quy trình tiếp cận chẩn đoán quản lý bệnh lý ruột viêm cho trẻ em [12,13] 1.3 Dịch tễ học bệnh lý ruột viêm trẻ em - Khoảng 25% bệnh nhân IBD khởi phát triệu chứng trước 18 tuổi [2] tỷ lệ mắc bệnh trẻ 10 tuổi tăng rõ rệt [3] Kết từ nghiên cứu cho thấy tuổi khởi phát thường gặp IBD khoảng từ 15 đến 30 tuổi [36] [37] Gần 20% bệnh nhân Crohn 12% bệnh nhân UC khởi phát trước 20 tuổi [38] - IBD phân loại theo tuổi khởi phát: khởi phát tuổi thiếu niên (trước 17 tuổi), khởi phát sớm (trước 10 tuổi), khởi phát sớm (trước tuổi), khởi phát tuổi bú mẹ (0-2 tuổi) khởi phát sơ sinh Có khoảng 1% trẻ khởi phát sớm 0,2% khởi phát trước tuổi [39] - Tỷ lệ mắc IBD nước phát triển cao nước phát triển tỷ lệ lưu hành có xu hướng tăng trồn giới người lớn trẻ em [4,40] phân bố khơng khu vực [5] - Gen môi trường ảnh hưởng đến sinh bệnh học IBD Nguy IBD gia đình có bố mẹ mắc IBD dao động từ 7-30% gia đình có bố mẹ mắc IBD lên tới 35% Tỷ lệ mắc UC nam cao nữ, ngược lại tỷ lệ mắc Crohn nữ cao nam [39] 1.4 Sinh bệnh học IBD có chế bệnh sinh tương tác gen, môi trường hệ vi sinh vật dẫn đến phản ứng miễn dịch niêm mạc ruột chống lại vi khuẩn đường ruột [41] 1.4.1 Gen Nghiên cứu gen bệnh nhân IBD xác định 150 gen ảnh hưởng đến nguy mắc IBD [42] Những nghiên cứu gen tìm gen, đường bệnh sinh bệnh Một số chế bệnh sinh biết trước số đường phát [43] Bảng 1.1 Các đường bệnh sinh IBD Con đường bệnh sinh biết Con đường bệnh sinh phát − Hàng rào biểu mơ ruột − Tự thực bào − Vai trò nhóm tế bào − Điều hòa tín hiệu IL23, phát triển lympho T − Cytokine thụ thể − − cytokine − Th17 Các chất oxy hóa gốc tự do, IL1β CARD9, NOD2 miễn dịch bẩm sinh Tế bào miễn dịch bẩm sinh dòng lympho (Innate Lymphoid Cells ILCs) − Các gen liên quan đến suy giảm miễn dịch − Các gen liên quan đến mức độ nhạy cảm với trực khuẩn lao Các đột biến gen CARD15 - mã hóa cho vùng lặp lại giàu Leucin liên quan mật thiết với tổn thương đoạn cuối hồi tràng bệnh Crohn [44] Vùng lặp lại giàu Leucin gen CARD15 có vai trò hoạt hóa q trình dịch mã, tổng hợp phân tử bảo vệ, tăng khả diệt vi khuẩn tế bào biểu mô ruột Gen CARD15 có mặt tế bào Paneth – giúp ruột tiết peptid kháng khuẩn Khi gen bị đột biến dẫn đến suy giảm đáp ứng miễn dịch gia tăng bám dính vi khuẩn ruột 1.4.2 Môi trường Yếu tố môi trường tham gia vào đường gây bệnh IBD Thứ nhất, nghiên cứu trẻ sinh đôi trứng mắc CD cho thấy tỷ lệ mắc bệnh cặp sinh đôi trứng 50%, tỷ lệ nhỏ UC [45] Thứ hai, tỷ lệ mắc IBD tăng nhanh 60 năm, điều khơng phù hợp có biến đổi gen đơn [40] Thứ ba, IBD gặp nhiều nước phát triển nước phát triển Trẻ em nhập cư từ nước phát triển đến nước phát triển có tỷ lệ mắc bệnh tương tự trẻ em nước phát triển [46] Vì vậy, lối sống phương Tây có liên quan đến sinh bệnh học bệnh: đẻ mổ, thiếu sữa mẹ, chế độ ăn nhiều chất béo, sử dụng kháng sinh sớm [47–50] 1.4.3 Thuốc Nhiều nghiên cứu việc sử dụng thuốc chống viêm non-steroid (NSAID) liều cao, kéo dài, làm tăng nguy UC Crohn [51], nguy mắc Crohn tăng gấp lần người sử dụng aspirin [52] Ngoài NSAID, việc tiếp xúc sớm với kháng sinh có liên quan đến nguy mắc IBD trẻ em, đăc biệt kháng sinh chống vi khuẩn kỵ khí làm thay đổi hệ vi sinh đường ruột thúc đẩy trình viêm [53] 1.4.4 Hệ vi sinh vật Hệ vi sinh đường ruột với 10 nghìn tỷ vi khuẩn nấm sống hòa bình đường tiêu hóa mơi thể người Hệ vi khẩn chí đường ruột đóng vai trò quan trọng với phát triển hệ miễn dịch thể thông qua tương tác tế bào lympho T với vi khuẩn chí ruột Niêm mạc ruột bình thường có cân tác nhân nhiễm trùng đáp ứng hệ miễn dịch thể Bất kỳ khiếm khuyết hàng rào niêm mạc dẫn đến tăng tính thấm ruột, gây phản ứng viêm tổn thương ruột thông qua cytokin Một số loại vi sinh vật chứng minh có liên quan đến bệnh sinh IBD, có Mycobacterium avium paratuberculosis, E.coli bám dính, Clostridium difficile Những nghiên cứu chuột thực nghiệm cho thấy không phát sinh bệnh IBD chuột đươc nuôi môi trường vô khuẩn Người lớn trẻ em bị bệnh có rối loạn hệ vi khuẩn chí đường ruột [54] 1.4.5 Hệ miễn dịch Cơ chế bệnh sinh bệnh IBD phức tạp chưa hoàn toàn rõ ràng, số nghiên cứu chứng minh vai trò IL-17, tế bào T hỗ trợ (Th17) tế bào miễn dịch bẩm sinh dòng lympho (ILCs) liên quan đến phát triển IBD Hình 1.2 Các tế bào phân tử tham gia chế bệnh sinh IBD (nguồn: Duk Hwan Kim, Jae Hee Cheon, Immune Network 2017) 1.4.5.1 Cytokines chemokines - Các tế bào miễn dịch tiết sản phẩm tham gia vào hình thành trì phản ứng viêm, dẫn đến tổn thương mô ruột Cho đến nay, số cytokine gây viêm liên quan đến tiến triển bệnh IBD làm sáng tỏ - Các interleukin có vai trò sinh bệnh học IBD [55] Trong UC, IL-1β bạch cầu đơn nhân đại thực bào tiết ra, tăng lên niêm mạc đại tràng thúc đẩy phản ứng viêm [56] Trong CD, IL-18 tăng lên niêm mạc ruột bệnh nhân, làm tăng tính phản ứng Th-1 [57,58], giảm giải phóng IL-10 từ tế bào lympho T IL-33, thành viên họ 10 IL-1, kích thích tiết chất nhầy để bảo vệ biểu mô điều chỉnh biểu IL-5, IL-13 (liên quan đến Th2) Có tăng nồng độ IL-33 thụ thể ST2 bệnh nhân UC IL-6 kích hoạt đầu dò tín hiệu tăng cường phiên mã yếu tố phiên mã STAT3, có chức quan trọng phản ứng viêm Nồng độ IL-6 tăng lên bệnh nhân UC CD [59] IL-8 chất hóa ứng động bạch cầu trung tính tiết kích thích di chuyển bạch cầu trung tính từ máu ngoại vi vào mơ bị viêm Có gia tăng sản xuất IL-8 bệnh nhân UC so với người khỏe mạnh bình thường - Yếu tố hoại tử khối u (TNF-α) có vai trò quan trọng chế bệnh sinh IBD TNF-α làm tăng tổng hợp giải phóng IL-1β, IL-6, IL-33 Mức độ nặng bệnh có liên quan mật thiết với nồng độ TNF-α huyết bệnh nhân IBD [60,61] - Yếu tố tăng trưởng β (TGF-β) có vai trò kép chế bệnh sinh bệnh IBD TGF-β thúc đẩy tăng sinh biểu mơ q trình xơ hóa, gây dung nạp cân nội môi [62] Trong lớp niêm mạc, nồng độ TGF-β tế bào bạch cầu mono tăng cao bệnh UC giảm bệnh CD [63] TGF-β cải thiện tình trạng viêm ruột cách giảm biểu IL-33 [64] - Ngồi ra, có nhiều chemokins tăng cao niêm mạc bệnh nhân UC như: CCL2 (MCP-1: monocyte chemoattractant protein 1), CCL3 (MIP-1: Macrophage inflammatory proteins 1α), CCL4 (MIP 1β), CCL20 (MIP 3α), CX-C, CXCL-8, CXCL-10 1.4.5.2 Tế bào Th17 - Các tế bào T non biệt hóa thành dòng tế bào T khác Th1, Th2, Th17, T điều hòa (Treg) thơng qua đường kiểm sốt cytokine Các tế bào Th17 biệt hóa từ tế bào T non chúng tương tác với chất trung gian viêm khác ruột như: IL1β, IL-6, IL-21, IL-23 TGF-β Mục Đau bụng Không Đau bụng bỏ qua Đau bụng khơng thể bỏ qua Chảy máu trực tràng* Không Lượng máu ít, có < 50% số lần ngồi Lượng máu có hầu hết số lần ngồi Lượng máu nhiều (>50% phân) Tính chất phân Khn bình thường Thành khn phần Hồn tồn khơng thành khn Số lần ngồi ngày** 0-2 3-5 6-8 >8 Đi đêm (bất kỳ lần gây thức giấc) Khơng Có Khả hoạt động*** Không giới hạn hoạt động Hạn chế hoạt động nhẹ Hạn chế hoạt động nặng Tổng điểm PUCAI (0-85) Điểm 10 10 20 30 10 10 15 10 10 Thuyên giảm: PUCAI