So sánh hiệu quả của olanzapin và haloperidol trong điều trị bệnh tâm thần phân liệt tại bệnh viện tâm thần trung ương 1

Tóm tắt luận văn I- Mục tiêu: So sánh hiệu olanzapin haloperidol điều trị bệnh tâm thần phân liệt với mục tiêu chính: - So sánh tác dụng lâm sàng olanzapin haloperidol điều trị - So sánh tác dụng không mong muốn hai thuốc II- Đối tượng phương pháp nghiên cứu - Đối tượng nghiên cứu: gồm 90 bệnh nhân tâm thần phân liệt, chẩn đoán theo ICD-10 Chia ngẫu nhiên làm nhón, nhóm dùng olanzapin, nhóm dùng haloperidol Thời gian nghiên c ứu 60 ngày - Phương pháp nghiên cứu: tiến cứu can thiệp có đối chứng - Chỉ tiêu nghiên cứu: đánh giá hiệu thuốc dựa vào thang đánh giá BPRS qua mức giảm điểm + Đánh giá thuyên giảm triệu chứng dương tính âm tính + Đánh giá tác dụng không mong muốn hai thuốc III- Kết nghên cứu: - Hiệu điều trị hai thuốc: + Với triệu chứng dương tính, hiệu điều trị hai thuốc tương đương + Với triệu chứng âm tính, hiệu điều trị olanzapin cao so với haloperidol + Có đáp ứng tốt nhóm dùng olanzapin 45.7%, nhóm dùng haloperidol 15.6% - Tác dụng khơng mong muốn hai thuốc: nhóm dùng olanzapin có tỉ lệ xuất tác dụng không mong muốn mức độ biểu có xu hướng thấp nhẹ so với nhóm dùng haloperidol Cụ thể: + Hội chứng Pakinson thuốc, chứng bồn chồn đứng ngồi không yên, rối loạn loạn động cấp bất động nhóm điều trị haloperidol có tỉ lệ cao mức độ nặng so với nhóm điều trị olanzapin + Olanzapin gây buồn ngủ nhiều haloperidol + Cả hai thuốc gây tăng cân bệnh nhân nghiên cứu olanzapin gây tăng cân nhiều haloperidol (tương ng 3.1kg v 1.3kg) Đặt vấn đề Tâm thần phân liệt bệnh loạn thần nặng phổ biến nước ta giới Theo số liệu thống kê Tổ chức Y tế giới, số bệnh nhân tâm thần ph©n liƯt chiÕm 0,6 - 1,5 % d©n sè [9] Việt Nam, theo báo cáo chương trình quốc gia năm 2002 điều tra từ 61 tỉnh thành nước, tỷ lệ mắc bệnh tâm thần phân liệt 0,3-1% dân số (trung bình 0,47%) Tâm thần phân liệt thường khởi phát lứa tuổi trỴ tõ 16-30 ti (50% tr­íc ti 25), nam sím nữ, tỷ lệ tái phát cao (95-98%) Bệnh có khuynh hướng tiến triển mạn tính, làm tính đồng mặt hoạt động tâm thần [24] Nếu không phát sớm, điều trị kịp thời, bệnh nhân dễ dẫn đến tan rã nhân cách, sa sút trí tuệ, sức lao động, không khả tự chăm sóc thân trở thành gánh nặng cho gia đình xã hội [25] Năm 1958, viện bào chế Janssen tìm hoạt chất ngăn chặn tác dụng kích thích amphetamin có tác dụng điều trị tâm thần phân liệt người, haloperidol Từ đưa vào điều trị từ năm 1958 đến nay, sử dụng nhiều để điều trị bệnh tâm thần phân liệt, có tác dụng tốt triệu chứng dương tính hoang tưởng ảo giác Nhược điểm haloperidol có nhiều tác dụng không mong muốn hội chứng ngoại tháp, rối loạn vận động làm cho bệnh nhân dễ bỏ thuốc, tỷ lệ tái phát cao Những năm gần ngành hoá dược tổng hợp nhiều loại thuốc an thần kinh hệ mới, có olanzapin Từ năm 1996, thuốc bắt đầu đưa vào điều trị Mỹ nhiều nghiên cứu lâm sàng cho thấy có nhiều ưu điểm so với haloperidol tác dụng tốt triệu chứng dương tính âm tính đặc biệt tác dụng không mong muốn hệ vận động Tuy nhiên, tác dụng điều trị tác dụng không mong muốn olanzapin đặc tính dược động học thuốc khác biệt nghiên cứu quốc gia nhóm chủng tộc bệnh nhân khác Việt Nam, olanzapin xuất khoảng vài năm gần chưa sử dụng rộng rãi điều trị, nên chưa có nghiên cứu đánh giá, so sánh hiệu với thuốc sử dụng phổ biến điều trị TTPL cách hệ thống Chính chọn đề tài So sánh hiệu olanzapin haloperidol điều trị bệnh nhân tâm thần phân liệt bệnh viện tâm thần trung ương nhằm mục tiêu sau: So sánh tác dụng lâm sàng olanzapin haloperidol điều trị bệnh tâm thần phân liệt So sánh tác dụng không mong muốn hai thuốc bệnh nhân nghiên cứu Từ cã ý kiÕn ®Ị xt víi bƯnh viƯn vỊ viƯc sử dụng olanzapin haloperidol điều trị bệnh tâm thần phân liệt PHầN i Tổng quan 1.1 Vài nét bệnh tâm thần phân liệt 1.1.1 Khái niệm bệnh tâm thần phân liệt Tâm thần phân liệt bệnh tâm thần nặng, nguyên chưa làm rõ, bệnh tiến triển từ từ, làm biến đổi nhân cách người bệnh cách sâu sắc, tức làm cho họ tách dần khỏi sống bên ngoài, thu vào giới nội tâm (thế giới tự kỷ), cảm xúc ngày khô lạnh, cùn mòn, tư nghèo nàn, lực học tập làm việc ngày sút kém, hành vi tác phong trở nên kỳ dị khó hiểu, số bệnh nhân trở thành trí [26] 1.1.2 Một số nghiên cứu bệnh nguyên bệnh tâm thần phân liệt Cho đến nay, tâm thần học tồn quan điểm, học thuyết khác trái ngược nguyên nhân bệnh tâm thần, có bệnh tâm thần phân liệt Andreasen N.C (1999) khẳng định bệnh tâm thần phân liệt nhiều yếu tố gây nên như: yếu tố di truyền, bÊt ®ång vỊ gen, thay ®ỉi cÊu tróc n·o, biÕn ®ỉi sinh hãa n·o, m«i tr­êng sèng, nhiƠm virus, nhiƠm độc [29] Tuy nhiên, kỷ qua, nhà khoa học kiên trì nghiên cứu thử nghiệm, giả thuyết bệnh nguyên bệnh sinh bệnh TTPL chưa làm rõ Chúng khái quát số giả thuyết sau: - Về mặt di truyền: nhiều nghiên cứu dịch tễ học chứng minh bệnh TTPL có liên quan đến yếu tố gia đình Các tài liệu Kamann F.J cho thấy: bố mẹ bị bệnh TTPL 16,4% bị bệnh TTPL, bố mẹ bị TTPL 68,1% bị TTPL, anh chị em ruột bệnh nhân TTPL có nguy mắc bệnh 14,3%, ra, hai đứa trẻ sinh đôi trứng bị TTPL khả đứa trẻ bị TTPL lên đến 86,2% đứa trẻ sinh đôi khác trứng tỷ lệ 16,4% [9] Theo Pierre L.S (1994) nh÷ng ng­êi cã quan hƯ hut thèng cÊp hai với người bệnh TTPL (cô, dì, chú, bác ruột bị bệnh) có nguy mắc bệnh 4%, cßn quan hƯ hut thèng cÊp mét (bè, mĐ, anh, chị, em ruột bị bệnh) nguy mắc bệnh 10% Qua ta thấy vai trò gen di truyền chắn Tuy nhiên, nghiên cứu chưa khẳng định gen phương thøc di trun bƯnh TTPL lµ nh­ thÕ nµo Nhiều người mắc bệnh TTPL liên quan đến thành viên khác gia đình [2], [9] - Về hóa sinh: nhiều tác giả cho bệnh nhân TTPL có rối loạn chuyển hóa chÊt trung gian hãa häc thÇn kinh nh­: catecholamin, serotonin, GABA Một hướng nghiên cứu ý nhiều gần giả thuyết rối loạn hoạt ®éng cđa dopamin ë n·o [1], [9] Mét sè nghiªn cứu cho thấy bệnh tâm thần phân liệt có liên quan tới rối loạn chuyển hóa dopamin hệ thống dopaminergic Dopamin tăng giai đoạn cấp tâm thần phân liệt giảm thấp bệnh ổn định Tác dụng thuốc hướng tâm thần làm cho nồng độ dopamin trở lại bình thường làm cho rối loạn tâm thần ổn định [13], [17] Sự tăng hoạt ®éng cđa hƯ thèng dopamin ®i tõ vïng trung n·o đến hồi viền dẫn đến triệu chứng dương tính như: hoang tưởng, ảo giác, tăng vận động , giảm hoạt động hệ thống dopamin tõ vïng trung n·o ®Õn vá n·o sÏ dÉn ®Õn triệu chứng âm tính như: cảm xúc cùn mòn, thu hẹp xă hội [13] Cơ sở khoa học học thuyết hiệu điều trị thuốc hướng tâm thần, làm phong tỏa receptor dopamin để làm triệu chứng loạn thần TTPL - Rối loạn cấu trúc chức não: qua nghiên cứu cấu trúc não bệnh nhân tâm TTPL, ng­êi ta nhËn thÊy cã rèi lo¹n cÊu tróc vùng trán chẩm, đỉnh giảm kích thước trước sau não Các thay đổi bao gồm giãn rộng não thất bên não thất ba, giảm thể tích vỏ não, giảm thể tích thuỳ thái dương đồi thị Về chức nhận thấy giảm dòng máu vào vỏ não thuỳ trán bên Có tác giả qua nghiên cứu thấy rằng: bệnh TTPL thấy giảm thể tích thuỳ thái dương thuỳ trán trung tâm [1], [17] - Nơi sinh mùa sinh: nguy phát triển bệnh TTPL tăng lên khoảng 10% người sinh vào mùa đông mùa xuân, người sinh thành phố có nguy tăng gấp hai lần so với người sinh nông thôn [17] - Yếu tố tâm lý - xã hội: số tác giả cho stress nguy tiềm tàng cho bắt đầu rối loạn tâm thần rõ rệt người nhạy cảm, đặc biệt thiếu niên vị thành niên Các yếu tố stress mâu thuẫn gia đình xã hội, công nghiệp hóa, đô thị hóa, cạnh tranh chế thị trường tham gia vào thúc đẩy phát triển bệnh TTPL [1], [17] Các yÕu tè kh¸c : - C¸c biÕn chøng mang thai sinh đẻ làm tăng gấp đôi nguy mắc bệnh TTPL Một số tác giả cho giảm oxy thiếu máu thường có liên quan đến nhiễm trùng (đặc biệt giai đoạn phân bào) ảnh hưởng xấu đến phát triển não thai Thiếu dinh dưỡng trước đẻ góp phần gây nguy mắc bệnh TTPL [17] - Nhiễm độc lạm dụng hóa chất: người bị nhiễm độc mạn tính số hóa chất chì, thủy ngân, thuốc đạn, thuốc trừ sâu nghiện rượu, nghiện ma túy, nghiện cannabis làm tăng rõ rệt nguy triệu chứng loạn thần người nhạy cảm, tái phát người bệnh TTPL [9], [19] 1.1.3 Các biểu lâm sàng bệnh tâm thần phân liệt Các triệu chứng lâm sàng bệnh TTPL vô phong phú, phức tạp biến đổi Đó rối loạn tư duy, tri giác, cảm xúc, hành vi Đa số tác giả chia thành nhóm TC âm tính dương tính [1], [2], [9], [19], [26], [35] 1.1.3.1 Nhóm triệu chứng âm tính Theo quan điểm Bleuler.P.E., triệu chứng âm tính tảng trình phân liệt Đó triệu chứng thể tiêu hao mát hoạt động tâm thần, tính toàn vẹn, tính thống hoạt động tâm thần Những triệu chứng âm tính thường gặp là: - Các rối loạn cảm xúc: + Cảm xúc cùn mòn: triệu chứng hay gặp đặc trưng nét mặt cứng nhắc, bất động, vô cảm, ánh mắt nghèo nàn, vô hồn, giảm sút ngôn ngữ + Cảm xúc không thích hợp: trạng thái cảm xúc không tương ứng với kích thích có tin vui khóc, tin buồn lại cười sung sướng, thiếu tình cảm với người thân, bàng hoàng lạnh nhạt với thích thú trước Theo Kaplan H.I Sacdoc B.J., trạng thái cảm xúc tính thống biểu cảm xúc với nội dung tư - Các rối loạn tư duy: + Ngôn ngữ nghèo nàn: giảm vốn từ, lượng từ giao tiếp, giảm sút ý tưởng diễn đạt, nội dung sơ sài, đơn điệu, vô nghĩa + Tư chậm chạp: bệnh nhân phải suy nghĩ lâu trả lời câu hỏi + Tư ngắt quãng: dòng suy nghĩ bệnh nhân bị cắt đứt, nói chuyện bệnh nhân dừng không nói, mét lóc sau míi nãi tiÕp nh­ng chun sang chđ đề khác - Rối loạn hoạt động có ý chí: thiếu ý chí, khả khởi đầu ý chí, giảm khả trì kiểm soát hoạt ®éng cã ý chÝ nh­: l­êi nh¸c, thơ ®éng, thiÕu sáng kiến học tập, lao động, bệnh nhân né tránh xã hội, ngại giao tiếp, chủ động cởi mở giao tiếp, chăm sóc thân (ăn mặc lôi thôi, phải nhắc nhở hàng ngày), sống vào giới tự kỷ - Các rối loạn hoạt động năng: + Rối loạn giấc ngủ: thường ngủ có ngủ nhiều, rối loạn nhịp sinh học giấc ngủ + Rối loạn ăn uống: ¨n Ýt, bá ¨n, cã thĨ ¨n nhiỊu, ¨n v« độ, có ăn bẩn + Rối loạn tình dục: giảm ham muốn tình dục, có giải tỏa tình dục + Những xung động như: xung động lang thang, xung động trộm cắp, xung động đốt nhà, xung động giết người 1.1.3.2 Nhóm triệu chứng dương tính Các triệu chứng phong phú, đa dạng, phát sinh trình diễn biến bệnh, xuất thời hay thay triệu chứng dương tính khác Các triệu chứng xuất riêng lẻ kết hợp với thành hội chứng khác (hội chứng vỊ c¶m xóc, héi chøng paranoia, héi chøng paranoid, héi chứng căng trương lực ) Các triệu chứng dương tính hay gặp là: - Rối loạn hình thức tư duy: + Tư phi tán: trình liên tưởng BN rÊt nhanh, c¸c ý t­ëng xt hiƯn nèi tiÕp nội dung nông cạn, chủ đề thay ®ỉi + T­ dån dËp: ®Çu BN xt dồn dập đủ ý nghĩ ý muốn cđa BN - Rèi lo¹n néi dung t­ duy: hoang tưởng triệu chứng thường gặp bệnh nhân TTPL Nội dung hoang tưởng đa dạng, phong phú Yếu tố môi trường yếu tố quan trọng ảnh h­ëng tíi néi dung cđa hoang t­ëng C¸c hoang t­ëng hay gặp: + Hoang tưởng bị chi phối: bệnh nhân cho có lực, nhân vật chi phối suy nghĩ, hành vi, cảm xúc họ Bệnh nhân không tự điều khiển hoạt động thân + Hoang tưởng bị hại: bệnh nhân cho có người tìm cách làm hại bỏ thuốc độc vào đồ ăn thức uống, tổ chức bắt giết hại Hoang tưởng hay gặp lâm sàng bệnh TTPL + Hoang tưởng liên hệ: vật, tượng xảy xung quanh bệnh nhân gán cho ý nghĩa đặc biệt khác thường bàn tán, nói xấu, chê bệnh nhân + Hoang tưởng ghen tuông: bệnh nhân nghĩ vợ chồng không chung thủy, mặc dï kh«ng cã b»ng chøng + Hoang t­ëng tù cao: bệnh nhân cho thông minh, tài giỏi, việc làm Có bệnh nhân cho có địa vị cao, quyền lực lớn n­íc hay trªn thÕ giíi + Hoang t­ëng tù phát minh: bệnh nhân nghĩ có phát minh mới, độc đáo, kỳ lạ khoa học, triết học, cải cách xã hội v.v + Hoang tưởng yêu: bệnh nhân cho có người đấy, hay nhiều người yêu + Hoang tưởng kỳ quái: bệnh nhân cho không tim, óc, dày, nội tạng bị hư hỏng, nói chuyện với người âm, điều khiển thời tiết, mưa nắng - Các rối loạn tri giác: chủ yếu ảo giác bao gồm : + ảo thanh: người bệnh nghe thấy âm phát từ phận thể, thường gặp tiếng nói rõ ràng với nội dung mắng chửi, doạ nạt, lệnh, chế diễu, khen ngợi, bình phẩm v.v ảo độc thoại: BN nghe thấy giọng nói trò chuyện đầu, ảo điển hình TTPL + ảo thị: thường gặp hay kết hợp với ảo thanh, bệnh nhân nhìn thấy người, súc vật, ma quỷ, phong cảnh, cảnh tượng v.v + ảo giác vị giác ảo giác xúc giác gặp - Các rối loạn hoạt động : + Rối loạn hoạt động bệnh nhân TTPL đa dạng phong phú Có thể có hành vi thô bạo, hãn đập phá, đánh người , rối loạn đa số hoang tưởng, ảo giác chi phối + Kích động: xuất bệnh nhân phân liệt trẻ tuổi mang tính chất dội, mãnh liệt Đó động tác si dại, lố bịch, vô nghĩa, thiếu tự nhiên đùa cợt thô bạo, nhảy nhót, gào thét, đập phá v.v + Kích động căng trương lực: với động tác dị thường, vô ý nghĩa rung đùi, lắc người nhịp nhàng, mắt trừng trừng, vỗ tay 1.1.4 Chẩn đoán bệnh tâm thần phân liệt Hiện nay, việc chẩn đoán bệnh TTPL chủ yếu dựa vào triệu chứng lâm sàng chính, chưa có xét nghiệm cận lâm sàng giúp chẩn đoán xác định bệnh Vì việc chẩn đoán bệnh TTPL tuỳ thuộc vào kinh nghiệm thầy thuốc, vào trường phái, khuynh hướng tâm thần học Hiện có hai tiêu chuẩn chẩn đoán hay áp dụng: Tổ chức Y tÕ thÕ giíi (International Classification of Diseases, tenth revision - ICD-10/1992) hai Hội tâm thần học Mỹ (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4th revision – P P DSM-IV/1994) Chúng xin giới thiệu tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh TTPL Tổ chức Y tế giới áp dụng Việt Nam [3], [32] - Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh TTPL Tổ chức Y tế giới Năm 1992, Tổ chức Y tế Thế giới chức công bố bảng phân loại bệnh quốc tế lần thứ 10 Theo ICD-10 chẩn đoán bệnh TTPL phải dựa vào nhóm TC lâm sàng sau thời gian tồn triệu chứng tháng: a - Tư vang thành tiếng, tư bị áp đặt hay bị đánh cắp tư bị phát b - Các hoang tưởng bị kiểm tra, bị chi phối hay bị động, có liên quan rõ rệt với vận động thân thể hay chi có liên quan với ý nghĩ, hành vi hay cảm giác đặc biệt, tri giác hoang tưởng c - Các ảo bình luận, thường xuyên hành vi bệnh nhân hay thảo luận với bệnh nhân loại ảo khác xuất phát từ phận thân thể d - Các loại hoang tưởng dai dẳng khác không thích hợp mặt văn hóa hoàn toàn có tính đồng tôn giáo hay trị khả quyền lực siêu nhiên (thí dụ: có khả điều khiển thời tiết, tiếp xúc với người giới khác) e - ảo giác dai dẳng loại nào, có kèm theo hoang tưởng thoáng qua hay chưa hoàn chỉnh, nội dung cảm xúc rõ ràng kèm theo ý tưởng dai dẳng xuất hàng ngày nhiều tuần hay nhiều tháng f - Tư gián đoạn hay thêm từ nói, đưa đến tư không liên quan hay lời nói không thích hợp hay ngôn ngữ bịa đặt g - Tác phong căng trương lực kích động, giữ nguyên dáng hay uốn sáp, phủ định, không nói, hay sững sờ h - Các triệu chứng âm tính vô cảm rõ rệt, ngôn ngữ nghèo nàn, đáp ứng cảm xúc cùn mòn hay không thích hợp thường đưa đến cách ly xã hội hay giảm sút hiệu suất lao động xã hội, phải rõ ràng triệu chứng không trầm cảm hay thuốc an thần kinh gây i - Biến đổi thường xuyên có ý nghĩa chất lượng toàn diện tập tính cá nhân biểu thích thú, thiếu mục đích, lười nhác, thái độ mê mải suy nghĩ thân cách ly xã hội 64 thiếu liên hệ với người hỏi bệnh, vân động chậm chạp nhóm điều trị olanzapin so với nhóm điều trị haloperidol (P < 0,05) 4.1.2 Tác dụng không mong muốn hai thuốc Nhóm dïng olanzapin cã tØ lƯ xt hiƯn c¸c t¸c dơng không mong muốn mức độ biểu có xu hướng thấp nhẹ so với nhãm dïng haloperidol - Héi chøng Pakinson thuèc, chøng bồn chồn đứng ngồi không yên, rối loạn loạn động cấp bất động nhóm điều trị haloperidol có tỉ lệ cao mức độ nặng so với nhóm điều trị olanzapin - Olanzapin gây buồn ngủ nhiều haloperidol - Cả hai thuốc gây tăng cân BN nghiên cứu olanzapin gây tăng cân nhiều haloperidol 4.2 Kiến nghị Olanzapin ATK có nhiều ưu điểm trội so với haloperidol, có tác dụng tốt BN tâm thần phân liệt mạn tính, tác dụng phụ, đặc biệt tác dụng phụ hệ ngoại tháp làm cho bệnh nhân dung nạp thuốc tốt bệnh viện Tâm thần trung ương I có 20% số BN dùng thuốc giá thuốc cao, chưa phù hợp với đa số người bệnh Để nâng cao hiệu điều trị chất lượng sống cho BN, đề nghị Bộ Y tế có chiến lược tăng cường sản xuất olanzapin nước, hạ giá thành để phục vụ bệnh nhân tốt Bước đầu nghiên cứu cho thấy, haloperidol có tác dụng tốt với triệu chứng dương tính, olanzapin có tác dụng tốt triệu chứng dương tính âm tính Từ có số đề xuất điều trị sau: với BN mắc bệnh lần đầu với TC dương tính chủ yếu, nên lựa chọn haloperidol, với BN mạn tính, tái phát nhiều lần, triệu chứng âm tính phát triển nhiều nên sử dụng olanzapin Tuy nhiên, mẫu nghiên cứu nhỏ, thời gian theo dõi ngắn nên đánh giá bước đầu Chúng cho cần phải tiến hành nghiên cứu mẫu lớn hơn, thời gian theo dõi dài để đưa kết có ý nghĩa x Tài liệu tham khảo Tiếng việt : Trần Bình An, Trần Viết Nghị (2001), Bệnh tâm thần phân liệt, Bệnh học tâm thần (tập giảng dành cho sau đại học), Đại học Y Hà Nội, Tr 5-12 Bộ môn tâm thần học tâm lý học (2003), Tâm thần học đại cương điều trị bệnh tâm thần, (giáo trình giảng dạy sau đại học), HVQY, Hà nội Bộ y tế (2001), Bảng phân loại quốc tế bệnh tật lần thứ 10, NXB Y học, Hà Nội, tr 198-201 Bé Y tÕ (2002), D­ỵc th­ qc gia ViƯt Nam, tr 534-536 L· ThÞ B­ëi (2002), “BƯnh tâm thần phân liệt, Sức khoẻ tâm thần cộng đồng, Đại học Y Hà Nội, tr 64-72 Nguyễn Duy Cương, Nguyễn Hữu Quỳnh CS (1999), Từ điển bách khoa dược học, NXB Từ điển Bách khoa, Hà Nội, tr 282-284 Trần Văn Cường, Ngô Văn Vinh CS (2005), Nhận xét lâm sàng tác dụng điều trị olanzapin bệnh nhân tâm thần phân liệt, Nội san tâm thần học, Bệnh viện tâm thần trung ương, Số 1/ 2005, tr 6-9 Nguyễn Đăng Dung(1993), Tâm thần hoá dược, Các chuyên đề tâm thần học, Bộ môn tâm thần, Trường Đại học Y Hà Nội, tr 35-61 Nguyễn Đăng Dung, Nguyễn Văn Ngân (1996), Bệnh tâm thần phân liệt, Một số chuyên đề tâm thần học, HVQY, Hà Nội, Tr 39-61 10 Nguyễn Thị Duyên (1999), Nghiên cứu yếu tố thúc đẩy tái phát bệnh tâm thần phân liệt thể paranoid, Luận văn thạc sỹ Y học, HVQY, Hà nội 11 Hội Tâm thần học Việt Nam (2005), Tiếp cận điều trị tâm thần phân liệt, Hà Nội, tr 1-14 12 Hoàng Thị Kim Huyền (2006), Dược lâm sàng, NXB Y học, Hà Nội, tr 88 13 Hoàng Tích Huyền, Trần Đình Thái (2001), Quan niệm chất đối vận serotonin - dopamin bệnh tâm thần phân liệt, Khái niệm đối vận serotonin- dopamin tâm thần phân liệt (sách dịch), NXB Y học, Hà Nội, tr 3-14 xi 14 Kebicop (1980), Tâm thần học (sách dịch), NXB Y học, Hà Nội, tr 242-263 15 Phạm văn Mạnh (1997), Đặc điểm lâm sàng tâm thần phân liệt paranoid, Luận văn thạc sĩ Y học, Đại học Y khoa Hà Nội 16 Nguyễn Văn Ngân, Nguyễn Văn Nhận, Nguyễn Sinh Phúc (1998), Rối loạn hoạt động có ý chí, Tâm thần học đại cương tâm lý học Y học (Dành cho cao học chuyên khoa), HVQY, Hà Nội, tr 134-141 17 Trần Viết Nghị (2001), Tâm thần phân liệt rối loạn có liên quan, Cơ sở lâm sàng tâm thần học (sách dịch), NXB Y học, Hà Nội, tr 38-40 18 Trương Tâm (2004), Phân tích cấu bệnh TTPL khoa tâm thần-Bệnh viện 103, Luận văn chuyên khoa cấp II, HVQY, Hà Nội 19 Ngô Ngọc Tản (2005), "Tâm thần phân liệt", Bệnh học tâm thần, NXB Quân đội nhân dân, Hà Nội, tr 1- 42 20 Đoàn Trần Thái (2005), Liệu pháp hoá dược điều trị tâm thần, Tâm thần học, NXB Y học, Thành phố HCM, tr 223-240 21 Nguyễn Xuân Thắng (2003), Thuốc điều trị rối loạn tâm thần, Hoá sinh dược lý phân tử, NXB Khoa học Kỹ thuật, Hà Nội, tr 354-360 22 Trần Quyết Thắng (2005), Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng kết tự kháng thể bệnh nhân tâm thần phân liệt, Luận văn thạc sỹ Y học, HVQY, Hà Nội 23 Trần Văn Trường (2005), Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng rối loạn hoạt động bệnh nhân tâm thần phân liệt, Luận văn thạc sỹ Y học, HVQY, Hà Nội 24 Nguyễn Minh Tuấn (2001), Các rối loạn tâm thần chẩn đoán điều trị, NXB Y học, Hà Nội, tr 97-101 25 Nguyễn Việt (1984) Bệnh tâm thần phân liệt, Tâm thần học, NXB Y học, Hà nội, tr 123-132 26 Nguyễn Việt (1991), Bệnh tâm thần phân liƯt”, B¸ch khoa th­ bƯnh häc tËp 1, NXB Y học, Hà Nội tr 77- 80 27 Trần Đình Xiêm (1995), Tâm thần học, Trường Đại học Y-Dược thành phố Hå ChÝ Minh, tr 104 – 107, 260-263, 484-528 28 Trần Đình Xiêm (1996), Sử dụng thuốc Tâm thần häc, NXB b¶n Y häc, tr 22-201 xii TiÕng anh: 29 Andreasen N.C., Carpenter W.T (1999), “Diagnosis and Classification of Schizophrenia”, Schizophr Bull, 19(2): 199-21 30 Bech P., Larsen J.K., Andersen J (1988), “The BPRS: Psychometric developments”, Psychopharmacol Bull, 40: 118-121 31 Charles M Beasley, Gary Tollefson, Pierre Tran, and The Olanzapine HGAD Study Group (1996), “Olanzapine versus Plecebo and Haloperidol Acute phase Results of the North American Double-Blind Olanzapine Trial”, Neuropsychopharmacology, 14: pp 111-121 32 DSM - IV (1994) “Schizophrenia”, American psychiatric association Washington, pp 298-309 33 Gary D Tollefson, Todd M Sanger (1997), “Negative Symptoms: A path Analytic approach to Double-Blind, Placebo-and Haloperidol-Controlled Clinical Trial With Olanzapine”, Am J Psychiatry 1997, 154; 466-474 34 Jeffrey A Lieberman, Gary Tollefson (2003), “Comparative efficacy and safety of atypical and conventional antipsychotic drugs in first-episode psychosis: A randomized, double-blind trial of Olanzapine versus Haloperidol”, Am J psychiatry, 160:1396-1404 35 Kaplan H.I., Sadock B.J., Grebb J.A (1994) "Schizophreni Synopsis of Psychiatry, Behavioral Sciences”, Clinical Psychiatry, pp 457-485 36 Podoll K., Muller-Kupper M., Kumert H.J., Wailter D (2004), "Environmental factors as delusional contents in patients with schizophrenia", Int J Hyg Environ Healt, 207(34): 255-258 37 Rao M.L., Hiemke C., Grasmader P (2001), “Olanzapine: pharmacology, pharmacokinetics and therapeutic drug monitoring”, Fortschr Neurol Psychiatr, 69 (11): 510-7 38 Sanger T., Lierman J.A (1999), “Olanzapine versus Haloperidol treament in first-episode psychosis”, Am J Psychiatry, 156:79-87 xiii Phơ lơc Phơ lơc BƯnh ¸n U U Bé y tÕ BÖnh viÖn TTTW Sè : Ký hiÖu : M· sè : Bệnh án nghiên cứu I Hành - Họ tªn : Ti : giới - Quê quán: - D©n téc : Trình độ văn hoá : - NghỊ nghiƯp : - Tình trạng hôn nhân: …… - Ngµy vµo viƯn : - Đã điều trị đâu : Thời gian : - Phương pháp điều trÞ : - Địa cần liên hệ : Số điện thoại : - Chuẩn đoán nhập viện : II BƯnh sư (Khëi ph¸t bệnh, diễn biến bệnh, khám bệnh đâu, chẩn đoán, thuốc điều trị, biểu xuất bệnh nhiễm khuẩn hội ) - Năm khởi phát bệnh Số năm bị bệnh - Đã điều trị hay chưa: Có không - Số lần vào viện điều trị: III Tiền sử Bản thân Gia đình xiv IV Khám thực thể Toàn thân - Da, niêm mạc : - Hạch ngoại vi : - Dinh dưỡng: Cân nặng : (kg) - Mạch : (lần/phút) Nhiệt độ : (0C) Tuần hoàn Hô hấp Tiêu hoá Thần kinh Tiết niệu, sinh dục Các chuyên khoa khác V Khám tâm thần Biểu hiệu chung ý thức Cảm giác, tri giác - Tăng cảm giác : - Giảm cảm giác: - Rối loạn cảm giác thể : - ảo tưởng : - ảo giác : Tư - H×nh thøc t­ - Néi dung t­ + ám ảnh: + Định kiến + Hoang tưởng P P ChiỊu cao :… (m) Hut ¸p :… (mmHg) xv Cảm xúc, tình cảm Trí nhớ Chú ý Trí Hành vi, tác phong + Hoạt động có ý chí : + Hoạt động : 10 Các rối loạn khác 11 Kết luận khám tâm thần a Các triệu chứng b Các hội chứng VI Các xét nghiệm cận lâm sàng + Công thức máu : HST - HC - BC + Urê máu + Glucose máu + Chức gan( ALAT, ASAT ) + N­íc tiĨu + X quang tim phổi VII Kết luận - Hội chứng rối loạn tâm thần: * Chẩn đoán bệnh tâm thần phân liệt *Chẩn đoán thể bệnh: xvi Phụ lục Thang tâm thần ngắn BPRS U U TT Nội dung Bận tâm thể - Lo lắng mức sức khoẻ, sợ có bệnh thể, nghi bệnh Lo âu, lo lắng, sợ hãi, quan tâm mức đến tương lai Thu hẹp cảm xúc- không thích tiếp xúc với nguời đánh giá, cô đơn, không thích ứng với tình giao tiếp Rối loạn khái niệm- rối loạn qua trình suy nghĩ, tư không liên quan, tư rời rạc Cảm giác bị tội- tự trách mình, xấu hổ, hối hận hành vi khứ Căng thẳng - biểu thể chất vận động hay cáu gắt, bồn chồn, bất an Điệu tư - hành vi vận động khác thường, kỳ dị không tự nhiên so với nhóm người b×nh th­êng ý t­ëng, hoang t­ëng tù cao - đánh giá cao thân, tin tưởng sức mạnh hay khả khác thường Xu hướng trầm cảm khí sắc trầm, buồn rầu, chán nản bi quan 10 Sự thù địch- hằn học, xúc phạm, giao tranh ác ý, khinh miệt người khác 11 Sự nghi kỵ, nghi ngờ, tin người khác có ý định xấu hay có ác ý với khứ (hoang tưởng, định kiến ) 12 Hành vi ảo giác, chi giác không đối tượng 13 Sự chậm vận động (Hoạt động chậm chạp) nói chập yếu, giảm trương lực thể 14 Không hợp tác- đề kháng, thận trọng, hiềm khích, thiếu hợp tác với người đánh giá 15 Tư không bình thường - ý nghĩ khác thường, lạ lùng, kỳ dị 16 Sự cùn mòn cảm xúc- cảm xúc giảm, thờ ơ, lạnh nhạt, quan tâm đến người khác, vô cảm 17 Trạng thái hưng phấn- khí sắc tăng, kích động tăng tính phản ứng 18 Mất định hướng - lẫn lộn hay nhận biết xác người, thời gian, địa điểm Tổng điểm Trước điều trị Sau 30 ngày Sau 60 ngày xvii Mức điểm đánh giá U U Mức độ triệu chứng tương ứng điểm sau: = Không có = RÊt nhÑ BPRS 0B = NhÑ = Trung bình = Tương đối nặng = Nặng = Rất nặng = Không có = RÊt nhĐ: triƯu chøng thØnh tho¶ng xt hiƯn ph¶i chó ý BN nhận biết = Nhẹ: triệu chứng xuất nhiều hơn, BN nhận biết = Trung bình: triệu chứng xuất thường xuyên, BN thấy khó chịu, có nhu cầu phải phải khám = Tương đối nặng: xuất liên tục, cường độ nặng gây ảnh hưởng đến công việc sinh hoạt BN, phải khám chữa = Nặng: xuất liên tục, cường độ nặng gây ảnh hưởng đến hoạt động BN gây ảnh hưởng đến người xung quanh xã hội, cần phải khám điều trị = Rất nặng: xuất liên tục, ảnh hưởng nghiêm trọng đến hoạt động sinh hoạt BN gây ảnh hưởng người xung quanh cần phải khám điều trị nội trú bệnh viện xviii Phụ lục thang đánh giá cải thiện lâm sàng toàn U U Mức độ cải thiện lâm sàng Mức độ cải thiện lâm sàng sau 30 ngày so với ban đầu Mức độ cải thiện lâm sàng sau 60 ngày so với ban đầu * C¶i thiƯn rÊt nhiỊu * C¶i thiƯn nhiỊu * C¶i thiện * Không đổi * Xấu * Xấu nhiều * Xấu nhiều Đánh giá mức độ thuyên giảm bệnh - Cải thiện nhiều: bệnh nhân gần hoàn toàn bình phục, không di chứng nào, trở lại làm việc bình thường - Cải thiện nhiều: người bệnh ổn định, trở lại làm việc bình thường dấu hiệu bệnh lý, thay đổi tính tình, mau mệt - Cải thiện ít: người bệnh triệu chứng bệnh có di chứng không làm việc - Không đổi: triệu chứng bệnh không chuyển biến sau giai đoạn điều trị - Xấu ít: triệu chứng bệnh không chuyển biến mà có dấu hiệu nặng - Xấu nhiều: triệu chứng ngày tăng nặng Phụ lục Đánh giá thời gian tồn số triệu chứng lâm sàng U U Thời gian Triệu chứng lâm sàng Hoang tưởng ảo giác Kích động Cảm xúc cùn mòn Thờ lãnh đạm thiếu liên hệ với người hỏi bệnh Sự vận động chậm chạm, nói chậm yếu Thời gian bắt đầu điều trị (Ngày/tháng/năm) Thời gian hết triệu chứng lâm sàng (Ngày/tháng/năm) xx Phụ lục phiếu theo dõi tác dụng không mong muốn U Tác dụng phụ U Ngày bắt đầu (ngày/ tháng/năm) Ngày kết thúc ( ngày/ tháng/ năm) độ nặng* 1= nhẹ 2= trung bình 3= nặng 4= tử vong Hành động thực 1= không 2= giảm liều 3= tăng liều 4= ngưng tạm thời 5= ngưng hẳn 6= dùng thuốc *ghi chú: Đánh giá mức ®é trÇn träng cđa ADR, gåm møc NhĐ: không cần điều trị, không cần giảm liều, không cần ngừng thuốc Trung bình: cần ngừng thuốc hay giảm liều, cần điều trị dặc hiệu Đe doạ tính mạng bệnh nhân, cần hồi sức cấp cứu Tử vong: trực tiếp gián tiếp gây tử vong cho bệnh nhân Mối quan hệ với thuốc nghiên cứu 1= không liên quan = không chắn = = có khả = rõ ràng có Kết BN = phục hồi = phục hồi để lại di chứng = vẵn = số liệu Bs, Ds theo dõi nghiên cứu xxi Danh sách bệnh nhân 2005 TT Họ tên Mã số Tuổi Quê quán 01 Nghiêm Minh nga 1124.05 31 Chợ Gạo-Hàng Buồm-Hoàn Kiếm-HN 02 Lê Văn Chinh 1323.05 32 Giao An - Giao Thuỷ-Nam Định 03 Cao Minh Tuấn 1751.05 33 17- Quang Trung-Thái Bình 04 Trần Văn Chung 1845.05 16 Việt Trì-Phú Thọ 05 Trần QuangHoà 1880.05 33 59-Hoàng Hoa Thám-Ba Đình- Hà Nội 06 Nguyễn Viết Trung 1897.05 38 Văn Miếu - Đống Đa-HàNội 07 Nguyễn Văn Đông 1945.05 39 Tiền hải- Thái Bình 08 Đinh Văn Huân 1967.05 24 An Lễ - Quỳnh Phụ - Thái Bình 09 Nguyễn Hữu Chỉnh 1968.05 40 Quỳnh Hồng - Quỳnh Phụ - Thái Bình 10 Nghuyễn Xuân Tuấn 1972.05 37 Đồng Tâm - Ưng Hoà - Hà Tây 11 Nguyễn Đồng Khánh 1976.05 46 29-Thông Phong -Tôn Đức Thắng- HN 12 Nguyễn Văn Vinh 1987.05 18 Gia Viễn Ninh Bình 13 Phạm Thị Hà 1987.05 46 Tổ 7-Tân mai - Hai Bà Trương - HN 14 Phạm Thị Lệ 1999.05 35 Kim Bảng - Nam Hà 15 Nguyễn Thị Liên 2012.05 31 Vũ Quí - Kiến Xương - Thái Bình 16 Nguyễn Hồng Long 2015.05 32 – ngâ 55- Hoµng Qc ViƯt- Hµ Nội 17 Nguyễn Ngọc Quý 2043.05 42 Thuỵ Hội - Tiên lữ- Hưng yên 18 Hoang Trung Thông 2064.05 30 Thuỵ Dũng-Thái Thuỵ-Thái Bình 19 Trần Văn Nam 2122.05 29 Trực Thận-Trực Ninh-Nam Định 20 Đinh Thị Minh 2144.05 37 Phượng Dực- Phú Xuyên-Hà Tây 21 Lê Chí Hiếu 2168.05 26 Yết Kiêu - Hà Đông- Hà Tây 22 Đinh Văn Hưởng 2173.05 28 Minh Cường-Thường Tín-Hà Tây 23 Nguyễn Quang Thịnh 2239.05 35 Tây Sơn- Đống Đa- Hà Nội 24 Hà Công Hiệp 2251.05 30 18-Tổ 7- Phường Vĩnh Trại -Lạng Sơn TT 25 Họ tên Lê Thảo Giang Mã số 2278.05 Tuổi 43 Quê quán 18-Đồng Xuân -Hoµn kiÕm-Hµ Néi xxii 26 Ngun ThÕ Lùc 2279.05 33 Thị Trấn Bần- Mỹ hào- Hưng yên 27 Nguyễn Trọng Minh 2310.05 48 Tổ 5-P,Tô Hiệu-TX Sơn La- Sơn La 28 Hồ Thị Lượng 2313.05 38 Tường Sơn-Anh Sơn-Nghệ An 29 Trần Văn Tư 2347.05 30 Quỳnh Dư - Quỳnh L­u - NghƯ An 30 Ngun TiÕn c¶nh 2348.05 43 Phú Thịnh - Yên Bình - Yênbái 31 Đoàn Thị Hồng 2373.05 21 Hải Triều -Tiên Lữ - Hưng yên 32 Nguyễn Thọ Thắng 2435.05 22 Nhân Thành - Yên Thành - Nghệ An 33 Lê Văn Bình 2449.05 32 P,Cèc LÕu-TP Lµo Cai-Lµo Cai 34 Ngun Qc Huy 2456.05 32 Tổ 25-Phan Thiết - TX Tuyên Quang 35 Đàm Thị sáng 2457.05 32 Thạch Khôi - Gia Lộc - Hải Dương 36 Tràn Thị Đông 2461.05 24 Xóm 8-Sơn Thù-Hương Sơn - Hà Tĩnh 37 Nguyễn Thị Thanh 2472.05 47 Hồng Hà- Đan Phượng- Hà Tây 38 Phạm Văn Tuấn 2482.05 23 Phúc Tiến-Phú Xuyên-Hà Tây 39 Đinh Văn Hưng 2513.05 29 Xóm1- Kim Mỹ-Kim Sơn-Ninh Bình 40 Nguyễn Trung Kỳ 2539.05 27 Hồng Minh - Phú Xuyên- Hà tây 41 Đào Xuân Sơn 2540.05 30 Hoàng Diệu-Kỳ Tiến- hà Tĩnh 42 Dương Thế Can 2546.05 25 Vinh Gia-Phú Xuyên-Hà Tây 43 Nguyễn Văn Nam 2546.05 27 Thị trấn Quế- Kim Bảng- Hà Nam 44 Bùi Quang Lịch 2614.05 43 Vân Tảo - Thường Tín - Hà Tây 45 Nông Văn Quách 2632.05 18 Lục Bình - Bạch Thông - Bắc Cạn 46 Đặng Duy Kiên 2634.05 23 161-ngõ 8-Đại La- hai Bà Trương-HN 47 Phạm Thị Thương 2647.05 34 Đông Sơn-Đông Hương-Thái Bình 48 Chu Anh Đức 2694.05 32 15-Nhà Chung-Tiến An- Bắc Ninh 49 Đỗ Hữu Thành 2716.05 24 Tổ 18-Trần Phú-Hoàng Mai-Hà Nội 50 Lê Văn Tám 2741.05 28 Thương Đức- Bình xuyên-Vĩnh Phúc 51 Nguyên lương Bằng 2789.05 23 Thanh Tân-Thanh Liêm-Hà Nam 52 Vũ Quang Hải 2813.05 45 Tổ 3-Mai Động-Hoàng Mai-HN 2006 TT Họ tên Mã số Tuổi Quê quán 53 Hán Đức Hải 2953.05 23 Bản Nguyên-lâm Thao-Phú Thọ 54 Trần Văn Huy 0032.06 42 Hương Khê- Hà Tĩnh 55 Nguyễn Văn Cương 0037.06 21 Phù Đổng-Gia Lâm-Hà Nội xxiii 56 Hồ Trọng Đức 0042.06 25 Iakrel-Đức Cơ-Gia Lai 57 Bùi Thị Anh 0078.06 32 Trần Đăng Ninh- Vụ Bản- Nam Định 58 Lương Văn Đông 0080.06 24 PhongChâu - Phù Ninh- Phú Thọ 59 Phạm Thị Hữu 0090.06 28 Linh Xá- Thuận Thành - Bắc Ninh 60 Đăng Thị Thực 0106.06 39 T.Trấn Lâm Thao-Phú Thọ 61 Hoàng Thị Hiên 0111.06 41 Phú Thượng- Ba Vì- Hà Tây 62 Phạm Văn Hải 0117.06 26 TTBVTTTW Thường Tín- Hà Tây 63 Lê Đăng Bình 0123.06 54 Tuân Chính-Vĩnh Tường-Vĩnh Phúc 64 Nguyễn Thị Canh 0124.06 48 204-B Thanh Xuân Bắc-Đống Đa-HN 65 Nguyễn Thị Hà 0154.06 30 7-T.Trấn Tây Sơn- Lương Sơn-Hà Tĩnh 66 Ngô Quang Khắc 0171.06 26 Tô Hiệu - Thường Tín - Hà Tây 67 Đinh Khắc Nghị 0177.06 35 Đại Tự-Kim Chung-Hoài Đức-hà Tây 68 Nguyễn Thị Thuỷ 0196.06 24 Tam dương-Vĩnh Phúc 69 Bùi Thị Hà 0201.06 26 Quỳnh Lương- Quỳnh Lưu- Nghệ An 70 Hoàng Văn Việt 0212.06 38 Châu Giang- Duy tiên - Hà Nam 71 Lê Tấn Giang 0216.06 30 167-Giải phóng- Hai Bà Trưng- HN 72 Đinh Thị Hương 0218.06 18 Kiệt Sơn-Thanh Sơn-Phú Thọ 73 Trần Văn Thắng 0231.06 46 Xuân Trường-Nam Định 74 Đỗ Thị Thảo 0264.06 22 Quảng Tân- Quảng Xương-Thanh Hoá 75 Vũ Thị Đò 0265.06 40 Ba đình- Hà Nội 76 Nguyễn Thị Hạnh 0416.06 46 Thanh Liệt-Thanh Trì- Hà Nội 77 Nguyễn Thị Lan 0420.06 38 259-Phố Huế- Hai Bà Trưng- HN 78 Đặng Thị Tuyến 0457.06 36 Đại Đồng-Khâm Thiên- Đống Đa-HN 79 Lê Thị Hiền 0625.06 18 Định Công-Yên Định-Thanh Hoá R R xxiv TT Họ tên Mã số Tuổi 80 Nguiyễn Thị Hoà 0633.06 23 Tân quang-VănLâm- Hưng Yên 81 Phạm Thị Thương 0834.06 34 Đông Sơn - Đông Hưng- Thái bình 82 Lê Thị Bích Hợp 1073.06 24 Thị Trấn yên Phong- Bắc Ninh 83 Cao Thị Đông 1119.06 36 Trung Châu- Đan Phượng- Hà Tây 84 Đỗ Thị Tố Ninh 1121.06 43 Thống Nhất- Nha Trang- Khánh Hoà 85 Nguyễn thị Oanh 1124.06 38 204b Thanh Xuân Bắc Hà Nội 86 Tạ Thị Thanh Thuý 1157.06 18 Vân Phú- Việt Trì- Phú Thọ 87 Lại Thị Thuỷ 1166.06 20 Tiên ngoại- Duy tiên Hà Nam 88 Viết Thị Thoa 1451.06 45 Dương Liệu - Hoài Đức - Hà Tây 89 Nguyễn Quang Thịnh 1512.06 35 Tây Sơn- Đống Đa- Hà Nội 90 Lê Chí Hiếu 26 Yết Kiêu- Hà Đông- Hà Tây 1539.06 Quê quán Xác nhận bệnh viện tâm thần trung ương ... tài So sánh hiệu olanzapin haloperidol điều trị bệnh nhân tâm thần phân liệt bệnh viện tâm thần trung ương nhằm mục tiêu sau: So sánh tác dụng lâm sàng olanzapin haloperidol điều trị bệnh tâm thần. .. quan 1. 1 Vài nét bệnh tâm thần phân liệt 1. 1 .1 Khái niệm bệnh tâm thần phân liệt Tâm thần phân liệt bệnh tâm thần nặng, nguyên chưa làm rõ, bệnh tiến triển từ từ, làm biến đổi nhân cách người bệnh. .. xếp vào thể hoang tưởng thể 1. 1.6 Điều trị Điều trị bệnh tâm thần phân liệt điều trị triệu chứng phục hồi chức chế bệnh sinh bệnh chưa xác định rõ Do có kết hợp nhân tố sinh học môi trường chế bệnh