CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA THUỐC

BÀI DƯỢC LỰC HỌC CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC MỤC TIÊU HỌC TẬP Biết receptor vai trò receptor tác dụng thuốc Phân biệt chất chủ vận chất đối kháng Trình bày cách tác động dược phẩm lên thể sống Hiểu chế tác dụng chung thuốc Dược lực học nghiên cứu tác dụng thuốc lên thể sống, gồm có tương tác với receptor, liên quan liều dùng đáp ứng, chế tác dụng trị liệu độc tính Phân tích đầy đủ tác dụng cung cấp đầy đủ sở cho việc dùng thuốc hợp lý trong điều trị Mỗi thuốc, tùy theo liều dùng có tác dụng sớm hay đặc hiệu mô, quan hay hệ thống thể, sử dụng để điều trị bệnh, gọi tác dụng Ngồi thuốc có nhiều tác dụng khác, không dùng điều trị, trái lại gây khó chịu cho người dùng thuốc (buồn nơn, nơn, chóng mặt, nhức đầu,…) gọi tác dụng phụ, tác dụng không mong muốn hay tác dụng ngọai ý Tất tác dụng đối tượng nghiên cứu dược lực học CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA DƯỢC PHẨM Màng tế bào có vai trò quan trọng nhiều q trình sinh học nói chung liên quan nhiều đến tác dụng thuốc Sự tác dụng thuốc vào thể trước tiên phải thơng qua màng Đó chuyển hóa thuốc vào thể qua màng tế bào để tạo tác dụng thuốc Nhiều thuốc ảnh hưởng trực tiếp vào tế bào thơng qua khuếch tán, hòa tan thuốc qua màng tế bào, ảnh hưởng trực tiếp đến q trình chuyển hóa tế bào Đối với loại thuốc liên quan đến trình chuyển hóa thể, thơng thường thuốc phải tác động với chất nhận, hệ thống receptor, từ đưa đến tác dụng thuốc tạo 77 Như vậy, để có tác động, thuốc phải gắn chuyên biệt vào thành phần tế bào, receptor Khái niệm receptor (hay thụ thể) 1.1 Định nghĩa Receptor (hay thụ thể, nơi tiếp thu) protein có phân tử lượng lớn, tồn với lượng giới hạn số tế bào đích, có khả nhận biết gắn đặc hiệu với số phân tử khác (ligand) ngồi tế bào đích để gây tác dụng sinh học đặc hiệu K1 D + R  DR  R’ + D  tác dụng sinh học K2 D: thuốc R: receptor R’: receptor hoạt hóa K1, K2: Hằng số phối hợp phân ly Receptor có khả truyền đạt thơng tin hóa học từ tế bào khác thơng qua vai trò ligand Ligand phân tử “thơng tin” tự nhiên hay nội sinh (hormon, chất dẫn truyền thần kinh, autacoid) tác nhân ngoại sinh (chất hữu có phân tử nhỏ, thuốc vài ion) 1.2 Trạng thái cấu trúc phân tử receptor Thành phần receptor thường protein, có loại receptor: - Receptor cố định màng tế bào: Là loại receptor họat động không rời màng Các receptor loại thường gồm nhiều tiểu đơn vị số protein khu trú xuyên suốt màng tế bào Ligand gắn với receptor đặc hiệu phía mặt ngồi màng tế bào, khởi động loạt phản ứng tế bào receptor khơng rời vị trí khỏi màng tế bào - Receptor có khả di chuyển tế bào + Một số receptor gắn với ligand rời khỏi màng vào bên bào tương Hiện tượng gọi xâm nhập, cách truyền đạt thông tin vào cách để giảm bớt số lượng receptor hoạt hóa để hoạt động + Một số receptor khác hòa tan bào tương Như receptor steroid tuyến giáp nằm bào tương di chuyển vào nhân để 78 gắn với đoạn đặc hiệu ADN, tạo nên hoạt hóa cho chép gen Hiện nay, phát 20 loại receptor hội đủ điều kiện sau:  Có tính chọn lọc cao chất chủ vận  Có tính chọn lọc cao chất đối vận  Có tính nhạy cảm cao hiệu ứng sinh học  Không phải chất men, chất cạnh tranh với men 1.3 Đặc tính receptor Receptor có chức phận: 1) Nhận biết phân tử thông tin (ligand) gắn đặc hiệu phân tử vào receptor theo liên kết hóa học Các loại liên kết là: - Liên kết thuận nghịch: Bao gồm liên kết ion, liên kết hydro, liên kết van-der-waals Các lực liên kết mang tính thuận nghịch + Liên kết ion: Các chất hóa học mang điện tích gắn vào vùng mang điện tích trái dấu receptor, với lực liên kết khoảng 5-10kcal/mol Ví dụ: nhóm amoni bậc acetylcholin có điện tích dương + Liên kết hydro: Do phân bố không đồng electron phân tử nên có mối liên kết nguyên tử hydro với ngun tử có điện tích âm cao oxy, nitơ fluor, lực liên kết khoảng 2-5 kcal/ mol + Liên kết Van-der-Waals: Là lực liên kết electron với nhân phân tử kế bên, phụ thuộc vào khoảng cách phân tử Lực tương đối yếu, khoảng 0,5kcal/mol Ví dụ: thuốc có vòng benzen, có mật độ electron phân bố đồng thường có mối liên kết - Liên kết không thuận nghịch: + Liên kết cộng hóa trị: Là lực liên kết nguyên tử cặp điện tử chung Lực liên kết lớn, 50-150kcal/ mol, nên liên kết không thuận nghịch nhiệt độ thể, khơng có chất xúc tác gặp Ví dụ: liên kết chất alkyl hóa với tế bào ung thư, thuốc ức chế IMAO, thuốc trừ sâu phospho hữu với cholinesterase Một phân tử thuốc gắn vào receptor nhiều kiểu liên kết khác Ví dụ: Acetylcholin gắn vào receptor M-cholinergic theo đường nối hóa học sau:  Hai O chức ester tạo liên kết hydro với receptor 79  Nhóm CH2-CH2 gắn với Receptor liên kết phân tử (lực Vander-Waals)  Hai gốc CH3 amin bậc gắn vào khoang vị trí anion lực Van-der-Waals  Liên kết ion N mang điện tích (+) Acetylcholin với vị trí anion Receptor CH3 CH3 H O CH2 C CH2 N + CH3 O H CH3 Hình 3.1 Phức hợp Acetylcholin-Receptor M Với cấu trúc protein, receptor nhận biết đặc hiệu phân tử gắn vào có cấu trúc chiều Vì vậy, tác dụng dược lý thuốc cần kết dính với receptor thường chịu ảnh hưởng dạng đồng phân Sự khác lập thể cấu trúc chiều dạng đồng phân phân tử thuốc nguyên nhân dẫn đến khác tác dụng sinh học Ví dụ: - Dạng đồng phân trans Triprolidin mạnh dạng cis 1000 lần receptor H1 histamin - Thalidomide điển hình tác dụng dạng đồng phân đối hình quang học 2) Chuyển tác dụng tương hỗ Ligand – Receptor thành tín hiệu để gây thay đổi chuyển hóa tế bào Các receptor chia làm loại với chế hoạt động hòan tồn khác - Các receptor nằm nhân tế bào: Các receptor hoạt hóa bời ligand đến gắn vị trí đặc hiệu ADN nằm vùng hòa gen, gây chép gen đặc hiệu (Ví dụ Rc hormon steroid, Vitamin D3,…) 80 - Các recepter nằm màng tế bào: Vì xa nhân nên không tham gia trực tiếp vào biểu gen Khi ligand tác động lên receptor làm họat hóa phân tử trung gian (được gọi chất truyền tin thứ 2) AMPc , GMPc , IP,… Những chất gây loạt phản ứng tế bào, dẫn tới thay đổi chuyển hóa tế bào, với, khơng có thay đổi biểu gen Nhưng có thuốc gắn vào tế bào mà khơng gây tác động, nơi thuốc gắn gọi nơi tiếp nhận (aceptor) 1.4 Vai trò receptor - Chịu trách nhiệm tính chọn lọc tác động dược phẩm - Là yếu tố định lượng mối liên hệ liều dùng hay nồng độ dược phẩm với hiệu ứng dược lực sinh - Làm trung gian cho hoạt động chất đối vận dược lý Các chế tác dụng dược phẩm 2.1 Tác dụng thuốc thông qua receptor 2.1.1 Receptor đáp ứng sinh học thuốc 2.1.1.1 Tư cách tác động thuốc receptor Tại receptor, thuốc tác động với tư cách:  Chất chủ vận (Agonist): chất vừa có lực với receptor tạo phức hợp [DR], vừa gây hoạt tính thể  Chất chủ vận phần (partial agonist): chất có lực với receptor tạo phức hợp [DR] gây hoạt tính thể không đạt mức tối đa chất chủ vận có tăng nồng độ chất lên tác dụng khơng tăng bảo hòa receptor.Tùy trường hợp, chất chủ vận phần vừa có tính chất chất đối kháng, vừa có tính chất chất chủ vận  Chất đối vận hay chất đối kháng (Antagonist): chất gắn receptor khơng hoạt hóa receptor ngăn chặn chất chủ vận tạo hiệu ứng 2.1.1.2 Đáp ứng sinh học tương tác thuốc receptor Có thể gặp đáp ứng sinh học sau tương tác thuốc receptor  Đối kháng dược lý 81 Chất đối kháng gắn với receptor chất chủ vận khơng hoạt hóa receptor Chất có lực mạnh với thụ thể phát huy tác dụng Đối kháng dược lý chia thành: - Đối kháng cạnh tranh (competitive antagonist) hay đối kháng thuận nghịch: Khi chất đối kháng gắn nơi với chất chủ vận theo cách thuận nghịch hay ngăn khơng cho chất chủ vận gắn vào receptor Khi đối kháng phụ thuộc vào nồng độ chất chủ vận chất đối kháng, tăng nồng độ chất chủ vận lên gây lại hoạt chất Ví dụ: Atropin chất đối kháng cạnh tranh acetylcholin; Propranolol chất đối kháng cạnh tranh isoproterenol; đối kháng morphin naloxon - Đối kháng không thuận nghịch (irreversible antagonist): Khi chất đối kháng gắn nơi với chất chủ vận theo cách không thuận nghịch cho tác động dược lý ngược lại chất chủ vận Dù tăng liều chất chủ vận không gây lại hoạt tính chất chủ vận Ví dụ: Phenoxybenzamin chất đối kháng không thuận nghịch epinephrin - Đối kháng không cạnh tranh (noncompetitive antagonist uncompetitive antagonist): Chất đối kháng làm giảm tác dụng chất chủ vận tương tác ngồi vị trí gắn chất chủ vận với receptor Ví dụ Papaverin làm giảm co thắt trơn chất đối kháng không cạnh tranh với acetylcholin; dược phẩm gây tê tác động cách chẹn kênh Na + điện màng tế bào  Đối kháng sinh lý Chất đối kháng gắn receptor khác với receptor chất chủ vận gắn kết lên gây tác động ngược lại với tác động chất chủ vận Sự đối kháng sinh lý thường gặp sử dụng thuốc đặc biệt để điều trị ngộ độc thuốc Ví dụ Epinephrin gây giãn phế quản (thông qua receptor -adrenergic) chất đối kháng sinh lý histamin chất gây co thắt phế quản (thơng qua Rc H1)  Đối kháng hóa học Chất đối kháng gắn trực tiếp lên chất bị đối kháng ngăn chất tiến tới mục tiêu tác động Ví dụ Dimercaprol chất đối kháng hóa học chì kim lọai nặng khác gắn trực tiếp với kim lọai này, nên ngăn kim loại nặng gắn vào mục tiêu tác động enzym để gây độc 82 thể Pralidoxim gắn mạnh với gốc phospho thuốc trừ sâu phospho hữu ức chế nhóm cholinesterase 2.1.1.3 Phương cách tác động dược phẩm receptor  Một dược phẩm tác động lên receptor [ dược phẩm ] [ receptor ] Có trường hợp xảy ra: - Loại receptor có loại mơ Ví dụ: Glycosid tim có receptor tim - Loại receptor có loại mô, mô lại diện nhiều nơi Ví dụ: Acetylcholin có receptor trơn, trơn lại có mạch máu, mật, khí quản,… nên gây hiệu ứng nhiều nơi  Một dược phẩm tác động lên nhiều receptor [receptor]1 [ dược phẩm ] [receptor]2 [receptor]3 Có thể gặp trường hợp sau: - Các receptor nằm loại mơ.Ví dụ: Adrenalin có receptor   nằm mạch máu, cho tác dụng ngược - Các receptor nằm nhiều mơ khác Ví dụ: Histamin có receptor H1 trơn đường tiêu hóa gây co thắt mạnh; receptor H2 tế bào thành dày làm tăng tiết acid dày  Nhiều dược phẩm tác động lên receptor [dược phẩm 1] [ receptor ] [dược phẩm 2] Sẽ xảy tượng cạnh tranh gắn kết receptor kết phụ thuộc vào dược phẩm có nồng độ cao lực tốt với receptor 2.1.2 Tương tác thuốc receptor mức độ phân tử Tương tác thuốc receptor xảy qua giai đoạn : - Giai đoạn đầu: Là tương tác vật lý, tương tác thuận nghịch khơng thuận nghịch 83 - Giai đoạn sau: Là giai đoạn tương tác hóa học phát sinh đáp ứng hiệu ứng dược lý K1 [ dược phẩm ] + [ receptor ] [D] [R] Phức hợp [ dược phẩm-receptor ] [DR] K2 K1 K2: số phối hợp phân ly Hoạt tính sinh học thuốc phụ thuộc vào lực thuốc receptor với hoạt tính thể   Ái lực dược phẩm receptor biểu thị số phân ly KD Hằng số tính công thức KD  [ D][ R] [ DR] Như vậy, KD nhỏ nồng độ phức hợp [dược phẩm-receptor] lớn, tức thuốc gắn kết nhiều vào receptor  Hoạt tính thể  khả phát sinh tác động phức hợp [dược phẩm-receptor] Theo Ariens, năm 1984, nhận thấy chất chủ vận phần dù có dùng liều cao cách hiệu ứng tối đa (Em) khơng hiệu ứng tối đa (Emax) chất chủ vận toàn phần; phát nội lực chất khơng đủ sức kích hoạt thụ thể Ariens đưa khái niệm "Hoạt tính thể hay hoạt tính nội tại" (intrinsic activity), ký hiệu   = Em/ Emax Theo Ariens Stephenson, thuốc có hoạt tính thể:   = 1: chất chủ vận   < 1: chất chủ vận phần   = 0: chất đối kháng 2.1.3 Các loại receptor sinh lý chế tác động dựa receptor 2.1.3.1 Receptor nhân tế bào hay receptor nội bào Là loại receptor có khả di chuyển bên tế bào trung gian điều hòa chép ADN 84 - Về cấu trúc: Các Receptor nhân tế bào có cấu trúc thành vùng chức phận Đây receptor sinh lý đặc trưng cho hormon steroid hormon tuyến giáp, là: + Các receptor steroid: receptor glucocorticoid, aldosteron, progesteron, androgen, estrogen + Các receptor nhân tế bào khác: receptor thyroid, β-thyroid, acid retinoic, vitamin D3 - Cơ chế tác động: Khi gắn với ligand, receptor rời màng vào bên bào tương Sau phức hợp [ligand-receptor hoạt hóa] di chuyển vào nhân để gắn lên đoạn gen đặc hiệu ADN, khởi đầu mã, dẫn tới tổng hợp protein Điều giải thích receptor steroid bào tương dạng khơng hoạt tính kết hợp với protein (protein che phủ) Protein gắn vào receptor làm cho khơng có khả nhận dạng vị trí gắn vào ADN Khi ligand gắn vào receptor, protein che phủ bị tách receptor hoạt hóa, có khả di chuyển vào nhân, gắn vào vị trí tác động ADN 2.1.3.2 Receptor màng tế bào Là loại receptor cố định màng tế bào, hoạt động khơng rời màng Vai trò receptor là: + Nhận dạng ligand màng tế bào + Tạo tín hiệu vào tế bào qua phân tử hóa học trung gian khác - Về cấu trúc: Các receptor loại thường gồm nhiều tiểu đơn vị, số protein khu trú xuyên suốt màng tế bào Ligand gắn vào receptor phía mặt ngồi màng tế bào Gồm có: + Các Receptor gắn với kênh ion + Các Receptor có vùng xuyên màng - Cơ chế tác dụng: Khi ligand tác động lên receptor làm hoạt hóa phân tử trung gian (chất truyền tin thứ 2: AMPc, GMPc, canxi, DAG, IP3, ) Những chất gây loạt phản ứng tế bào, dẫn tới thay đổi chuyển hóa tế bào 2.1.3.2.1 Receptor gắn với kênh ion 85 Receptor gắn với kênh ion, gọi receptor kênh (channel receptor), receptor có liên quan đến kênh dẫn truyền ion qua màng tế bào; cấu tạo từ tiểu đơn vị protein Các tiểu đơn vị tập hợp với để có chức kênh vận chuyển ion, như: - Receptor acetylcholin, glutamat serotonin receptor gắn kết với kênh ion vận chuyển cation, cho thấm qua Na+, K+ - Receptor GABA Glycin gắn với kênh vận chuyển anion, thường ion Cl- Tại synap thần kinh, chất dẫn truyền thần kinh (ligand) phóng thích từ tiền hạch kết kợp với receptor hậu hạch, tác dụng tương hỗ ligand – Receptor chuyển thành tín hiệu điện Nghĩa thay đổi điện màng dẫn đến mở kênh ion Nếu kênh cation gây khử cực kích thích màng hậu synap; trường hợp kênh anion phân cực ức chế Vì làm thay đổi điện màng, dẫn đến biến đổi sinh học Như vậy, receptor gắn kết với kênh ion đặc trưng đáp ứng nhanh hệ thống thần kinh Ví dụ: GABA, chất dẫn truyền thần kinh ức chế, gắn vào receptor gây mở kênh Cl-, sinh điện hậu sinap ức chế, làm giảm hoạt động hệ TKTW Các Barbiturat Benzodiazepin thông qua receptor làm tăng cường tác động GABA, nên có tác dụng an thần-gây ngủ 2.1.3.2.2 Các receptor có vùng xun màng  Receptor kết dính protein kinase (PKR) PKR loại receptor màng tế bào mà thân có chứa enzym thực q trình phosphoryl liên kết với kinase khác Phần lớn receptor loại liên quan nhiều đến trình miễn dịch chuyển hóa Theo cấu trúc, chia PKR làm hai loại lớn: 1) PKR chứa protein kinase nội phân tử (Receptor nằm enzym xuyên màng) - Là receptor mà phân tử chứa acid amin loại tyrosin, serin hay threonin có khả phosphoryl hóa (protein kinase), từ thực dây truyền phosphoryl hóa cho nhiều loại protein khác để tạo tác dụng sinh học nhờ protein kinase nằm thành phần phức hợp receptor - Vị trí receptor để gắn thuốc quay ngồi, vị trí thành phần tác động (effector) có hoạt tính enzym (thường tyrosin kinase, serin kinase) quay vào 86 mặt trong, nghĩa phía bào tương Thuốc gắn vào receptor mặt enzym, hoạt hóa enzym mặt làm thay đổi hoạt tính nội bào - Gồm có: + Receptor chứa tyrosin kinase có khả tác động tăng sinh tế bào Loại gồm receptor chịu tác động ligand loại insulin, neurotropin, yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF), yếu tố tăng trưởng giống insulin (IGF), + Receptor chứa serin kinase threonin kinase nội phân tử, có tác dụng chủ yếu q trình chuyển hóa Loại receptor chịu tác động yếu tố tăng trưởng biến hình (TGF) 2) PKR liên hợp với protein kinase (Receptor phân tử xuyên màng, phân tử gắn với tyrosin kinase nội bào): Các receptor nhóm khơng có đặc tính enzym tyrosin kinase hoạt động qua trung gian enzym bào tương Tyrosin kinase không thuộc vào phân tử xuyên màng chứa receptor mà riêng biệt bào tương, gồm loại: + Thuộc họ Janus kinase, gọi JAK + Srl tập trung phía màng bào tương + FaK (focal adhesion kinase) Khi thuốc hoạt hóa receptor, phân tử tyrosin kinase (JAK) hoạt hóa gây phosphoryl hóa phân tử STAT STAT di chuyển vào nhân để điều hòa phiên mã Thường receptor cytokin, ligand nhóm là: erthropoietin, thrombopoietin, IL-3, yếu tố hoại tử khối u (TNF-α),  Receptor kết dính protein-G (GPR) - Cấu trúc: GPR hệ thống receptor nối kết protein G với receptor Hệ thống phức tạp bao gồm họ G protein, protein gắn GTP (Guanosin triphosphat), gồm nhiều tiểu đơn vị , ,  Hiện biết nhiều loại receptor nhóm receptor serotonin, receptor - - adrenergic, receptor morphinic - Vai trò protein G: Có vai trò quan trọng phức hợp receptor như: tham gia vào thành phần nhiều loại receptor tạo nên tác dụng sinh học; làm nhiệm vụ chuyển tải thông tin ligand; tham gia điều hòa hoạt 87 động receptor; tham gia điều hòa IP3 Thơng thường tiểu đơn vị α giữ vai trò kích thích loại protein Gs, kìm hảm loại protein Gi Còn tiểu đơn vị β γ thường đóng vai trò điều hoạt động kích thích hay kìm hãm Bảng 3.1 Tác động ligand nhóm chứa protein G Protein G Protein Gs Dấu hiệu tác động Ligand liên kết Hoạt hóa adenyl cyclase làm Glucagon, Thyrotropin, tăng AMP vòng prostanoid Protein Gi, Go Ức chế adenyl cyclase gây đóng Somatostatin, kênh Ca+, mở kênh K+ làm neuropeptid γ giảm AMP vòng, GMP vòng Protein Gq Phosphatidylinositol Thromboxan, bombesin, endothelin, angiotensin, bradykinin - Cơ chế hoạt động GPR: Các ligand gắn lên receptor mặt màng tế bào làm hoạt hóa chúng Các receptor hoạt hóa hoạt hóa protein G nằm màng tế bào, làm thay đổi hoạt tính enzym effector (thành phần tác động, thường enzym adenylyl cyclase, phospholipase C A2 kênh ion) Điều dẫn đến thay đổi nồng độ chất truyền tin thứ nội bào như: AMPc, GMPc, calci phosphoinositid Những chất gây loạt phản ứng tế bào, dẫn tới thay đổi chuyển hóa tế bào Cơ chế mô tả chi tiết sau:  Ở trạng thái không hoạt động, tiểu đơn vị protein G gắn vào vào receptor, đó, tiểu đơn vị  dạng không hoạt động R  AC  Protein G GDP 88  Khi ligand gắn vào receptor màng, làm thay đổi cấu tạo receptor, nghĩa receptor hoạt hóa dẫn đến loạt thay đổi + GDP chuyển thành GTP + Tiểu đơn vị  hoạt hóa, tách khỏi phức hợp ,  + Phức hợp receptor-tiểu đơn vị  di chuyển gần đến adenyl cyclase (AC) Ligand R  AC  GDP GTP  AC hoạt hóa, chuyển ATP thành AMPc AMPc đóng vai trò chất truyền tin thứ hai, truyền thông tin cho phận thực (enzym, kênh ion) R  AC ATP  AMPc GTP (Enzym, kênh ion, …) GDP -P - Các loại effector G protein kiểm sốt: Được hoạt hóa ức chế chất gắn vào receptor (ligand): + Adenylat cyclase (ADC): Xúc tác thành lập chất truyền tin nội bào AMP vòng + Phospholipase C (PLC): Là enzym màng xúc tác chuyên biệt phản ứng thủy giải phosphatidylinositol-4,5 biphosphat (PIP2) thành hai chất 89 truyền tin thứ diacylglycerid (DAG) inositol 1,4,5 triphosphat (IP3 hay InSP3) + Phospholipase A2: enzym thành lập acid arachidonic ecosanoid + Guanylat cyclase: Khi receptor hoạt hóa kích thích guanylyl cyclase tạo GMP vòng + Kênh ion (kênh K+ Ca2+): protein G hoạt hóa trực tiếp kênh ion gây phóng thích chất dẫn truyền, co 2.1.4 Hệ thống thông tin tế bào: chất thông tin thứ thứ 2.1.4.1 Những chất thông tin thứ Ligand tác động lên tế bào đích, tế bào có receptor ligand nằm màng Các ligand có cấu trúc phân tử đa dạng xuất phát từ acid amin, chất hữu cơ, peptid, hormon, chất dẫn truyền thần kinh, sản phẩm chuyển hóa, hay ion, coi thông tin thứ hay thơng tin ngồi tế bào Các chất thơng tin thứ có nguồn gốc nội sinh (như hormon, chất dẫn truyền thần kinh, ) có nguồn gốc ngoại sinh (như alkaloid, thuốc) từ ngồi đưa vào Nó khơng vào tế bào mà kết hợp với receptor màng tế bào (trừ hormon steroid, hormon tuyến giáp kết hợp với receptor nội bào) tạo tín hiệu hóa học khác tế bào Những tín hiệu gọi thơng tin thứ hai hay thơng tin nội bào hoạt động bên tế bào Các chất thông tin thứ hoạt hóa số hệ thống enzym chức phận (effector) tế bào, thông qua thông tin thứ hai dẫn đến kết tác động sinh học Trong nhiều trường hợp, thông tin khuếch đại lên nhiều lần sau ligand liên kết với receptor Ví dụ ligand thuộc loại hormon receptor β–adrenergic 2.1.4.2 Những thông tin thứ hai Các chất thông tin thứ ngồi màng tế bào dẫn đến làm tăng nhanh dòng ion qua màng, hay gây tự phosphoryl hóa acid amin loại tyrosin, serin, threonin nằm đơn vị cấu tạo receptor màng tế bào, sản sinh tín hiệu hóa học khác tế bào Những tín hiệu này, gọi thông tin thứ hai hay thông tin nội bào, hoạt hóa số 90 hệ thống enzym chức phận (effector) tế bào tạo tác dụng sinh học cuối cùng, hay cho tế bào Vì vậy, hocmon chất dẫn truyền thần kinh lại gây nhiều tác dụng sinh học khác cấu trúc khác receptor (do protein G khác nhau), khác chất thông tin thứ hai (còn gọi “chất truyền tin thứ 2”) effector (adenyl cyclase, phospholipase) Ví dụ Adrenalin gắn receptor   adrenergic, hoạt hóa ức chế adenyl cyclase Dopamin kích thích adenyl cyclase receptor D1, lại ức chế receptor D2 Một số chất truyền tin thứ hai nội bào biết nay: - AMP vòng: + Hoạt hóa nhiều protein kinase kiểm soát chức tế bào cách phosphoryl hóa enzym, chất mang protein khác + Được xem chất truyền tin thứ phản ứng hormon như: huy động lượng, điều hòa dịch thể thận, giữ định ion Calci, tăng nhịp tim tăng co tim, điều hòa tổng hợp steroid sinh dục steroid vỏ thượng thận, giãn trơn + Khi kích thích chấm dứt, AMP vòng thóai hóa thành 5’-AMP (là dạng hoạt tính) phosphodiesterase - GMP vòng: + Là chất truyền tin chuyên biệt cho số tế bào niêm mạc ruột trơn + Cơ chế liên quan đến GMP vòng tương ứng với chế qua trung gian AMP vòng: receptor hoạt hóa kích thích guanylyl cyclase tạo GMP vòng, dẫn đến kích thích protein kinase phụ thuộc GMP vòng để sinh đáp ứng sinh học + Tác dụng GMP vòng chấm dứt thóai hóa enzym khử phosphoryl chất kinase Ví dụ: Nitro oxid (NO) tế bào nội mô mạch máu tạo ảnh hưởng chất gây giãn mạch histamin, acetylcholin, kích thích tạo GMP vòng nội bào Sự tăng GMP vòng làm giãn trơn mạch máu - DAG (Diacylglycerol): Hoạt hóa protein kinase C (PKC), kiểm soát nhiều chức tế bào cách phosphoryl hóa nhiều loại protein 91 - IP3 (InSP3, inositol triphosphat): Là chất tan nước khuếch tán vào tế bào chất , gây phóng thích Ca2+ từ bọc dự trữ Ca2+ kết hợp với calmodulin (CaM) điều hòa hoạt động enzym protein kinase phụ thuộc Ca2+ Sự gia tăng Ca2+ nội bào làm khởi phát nhiều tác dụng sinh lý co trơn, tăng tiết tuyến ngoại tiết, tăng phóng thích hormon chất dẫn truyền, tăng co tim - Ion canxi (Ca2+): Tác dụng thơng tin thứ hai thật Tuy nhiên khơng tác động độc lập mà cần có mộ số yếu tố khác kết hợp Một số thông tin thứ kết hợp với receptor màng tế bào có tác động qua trung gian thông tin thứ hai ion canxi hay IP3 như: Gastrin, acetylcholin, GnRH, Angiotensin, 2.2 Tác động dược phẩm không qua receptor Một số thuốc có tác dụng khơng phải kết hợp vào receptor 2.2.1 Cơ chế vật lý - Thuốc lợi tiểu loại thẩm thấu: Isosorbic, mannitol liều cao làm tăng áp lực thẩm thấu huyết tương lọc qua cầu thận, không bị tái hấp thu ống thận nên có tác dụng lợi niệu - Sucralfat - Các muối chứa ion khó hấp thu qua màng sinh học (như MgSO 4), uống giữ nước lòng ruột có tác dụng tẩy; tiêm vào tĩnh mạch kéo nước từ gian bào vào máu nên dùng chữa phù não - Than hoạt hấp phụ hơi, độc tố 2.2.2 Cơ chế hóa học - Antacid trung hòa độ acid dày - Một số dược phẩm tạo chelat với kim loại nặng làm không thấm vào tế bào dễ thải trừ dimercaprol, EDTA, d-penicilamin giải độc Hg, As, Pb thải trừ Ca++ ngộ độc digitalis 2.2.3 Cơ chế khác Một số thuốc có cấu trúc tương tự chất sinh hóa bình thường, thâm nhập vào thành phần cấu trúc tế bào, làm thay đổi chức phận tế bào Ví dụ thuốc chống ung thư, chống virus hay sulfamid Tác động dược phẩm lên thể sống 3.1 Tác động trực tiếp với thể 92 Các thuốc làm thay đổi thành phần hóa học dịch thể tế bào hay thành phần hóa học màng tế bào, tế bào 3.1.1 Tác dụng lên lớp lipid màng tế bào Các thuốc gây mê (như halothan, enfluran, ether, chloroform,…) gắn vào lipid màng gây cản trở tính thấm màng với ion Na+ 3.1.2 Tác động lên enzym màng tế bào Nhiều dược phẩm tác động cách kích thích ức chế enzym màng tế bào Có thuốc tác dụng trực tiếp lên enzym màng tế bào, ví dụ loại amin dẫn truyền thần kinh kích thích trực tiếp K+Na+ATPase Cũng cần lưu ý có enzym màng, adenylcyclase, lại chịu kích thích số ligand (như adrenalin, noradrenalin, dopamin) thông qua trung gian receptor chúng nằm màng tế bào 3.2 Thuốc tác dụng thông qua receptor Receptor tạo kênh chuyển ion (ICR) Vd: Cholinergic nicotinic rep Thay đổi tính thấm màng, nồng độ ion nội bào Receptor kết dính protein G (GPR) Vd: α β adrenoreceptor Receptor kết dính enzym (PKR) Vd: Insulin receptor Phosphoryl hóa protein receptor Phosphoryl hóa protein Receptor Nội bào Vd: Steroid receptor Phosphoryl hóa protein thay đổi biểu gen THAY ĐỔI TÁC DỤNG SINH HỌC NỘI BÀO CƠ CHẾ CỔNG CƠ CHẾ NỘI BÀO CƠ CHẾ ENZYM CƠ CHẾ XUYÊN MÀNG Hình 3.2 Cơ chế tác dụng thuốc thông qua receptor Thuốc gây tác dụng tế bào thông qua hệ thống receptor nhiều cách tác dụng khác gây phân cực hay khử cực, thay đổi tính thấm, tách ion, thúc đẩy q trình phosphoryl hóa, kiểm sốt chép ARNm dẫn đến q trình tổng hợp protein sinh học quan trọng; từ biến đổi sinh học dẫn đến tác dụng dược lý có ích q trình điều trị 3.3 Các biểu tác dụng thuốc 3.3.1 Tác dụng 93 Là tác dụng mong muốn điều trị hay đáp ứng cho mục đích điều trị Ví dụ chất kháng histamin, tác dụng giảm đau morphin 3.3.2 Tác dụng phụ Là tác dụng không phục vụ cho mục đích điều trị Các tác dụng phụ tác dụng không mong muốn dược phẩm, liên quan đến tính chất dược lý, xảy liều thường dùng cho người Ví dụ tác dụng gây buồn ngủ, khô miệng chlorpheniramin; tác dụng đường tiêu hóa NSAIDs Các tác dụng khơng mong muốn gây khó chịu cho người dùng (chóng mặt, buồn nơn, ngủ,…: tác dụng phụ), gây phản ứng độc hại (ngay với liều điều trị) xuất huyết tiêu hóa, sốc phản vệ,…: tác dụng độc hại) Phản ứng có hại thuốc: phản ứng có hại, khơng biết trước, xảy liều thường dùng cho người để phòng bệnh, chẩn đốn, chữa bệnh hay để thay đổi chức sinh lý 3.3.3 Tác dụng chỗ Thuốc biểu tác dụng nơi tiếp xúc với thể Thông thường trường hợp tác dụng thuốc có tính chất cục bộ, khu trú quan hay phận tiếp xúc với thuốc Ví dụ: thuốc gây tê bề mặt, thuốc sát khuẩn dùng ngồi bơi vết thương, thuốc khí dung Lưu ý thuốc dùng chổ biểu tác dụng toàn thân 3.3.4 Tác dụng toàn thân Là tác dụng phát huy sau thuốc hấp thu vào máu, biểu việc tăng cường hay giảm thiểu chức sinh lý, sinh hóa quan thể Tác dụng tồn thân ngun phát thứ phát trực tiếp gián tiếp Ví dụ: - Cafein: TKTW gây kích thích võ não, hệ tiêu hóa gây tăng tiết dịch, hệ tiết niệu gây lợi tiểu - D-tubocurarin: có tác dụng trực tiếp vận động thần kinh gây liệt cơ, bên cạnh gián tiếp gây ngừng thở làm liệt hòanh 3.3.5 Tác dụng hồi phục 94 Sau tác dụng, bị chuyển hóa thải trừ; thuốc phải trả lại chức thể trở lại bình thường Thí dụ: Thuốc gây tê, gây mê hồi phục lại chức hệ thần kinh sau tác dụng 3.3.6 Tác dụng không hồi phục Thuốc làm hòan tồn chức tế bào, quan hay để lại di chứng sau chuyển hóa thải trừ Ví dụ: - Thuốc chống ung thư - Chloramphenicol có độc tính gây suy tủy xương - Tác dụng làm hỏng men trẻ em tetracyclin - Tác dụng gây tổn thương tai không hồi phục dùng gentamicin liều cao, lâu dài 3.3.7 Tác dụng chọn lọc Một số dược phẩm có tác dụng chọn lọc số mơ, quan định, cho tác dụng sớm đặc hiệu quan Đây khuynh hướng cho việc tìm dược phẩm nay, nhằm hạn chế tối đa phản ứng phụ khơng mong muốn Ví dụ: - Digitalis phân phối nhiều tim, gan, phổi, thận cho tác dụng đặc hiệu sớm tim - Các NSAID ức chế chọn lọc COX2, nên hạn chế tác dụng phụ hệ tiêu hóa nhiều so với NSAID cổ điển 3.3.8 Tác dụng đặc hiệu Là tác dụng mạnh nguyên nhân gây bệnh Ví dụ: - Quinin có tác dụng đặc hiệu ký sinh trùng sốt rét - INH có tác dụng trực khuẩn lao 3.3.9 Tác dụng phối hợp thuốc Trong điều trị, việc phối hợp thuốc nhằm để tăng tác dụng giảm tác dụng khơng mong muốn Tuy nhiên, phối hợp nhiều thuốc lúc khoảng thời gian gần gây tương tác thuốc có lợi có hại, biểu hiện:  Làm tăng cường tác dụng (Tác dụng hiệp đồng)  Làm giảm tác dụng (Tác dụng đối kháng)  Làm đảo nghịch tác dụng 3.3.9.1 Hiệp đồng 95 Khi phối hợp thuốc làm tăng cường tác dụng lẫn Sự phối hợp thuốc đơi nhằm mục đích làm tăng hoạt tính mà khơng làm tăng độc tính Có loại hiệp đồng: - Hiệp đồng cộng hay hiệp đồng bổ sung: Không ảnh hưởng tác động lẩn nhau, có hướng tác dụng [A + B] = [A] + [B] Ví dụ:  Phối hợp Penicillin streptomycin  Phối hợp bromur Ca, K, Na sirơ an thần Còn gặp hiệp đồng tương hỗ: hiệp lực điều trị, chất thành phần khơng có tác dụng lên quan đích với chất mà có tác dụng hỗ trợ giúp chất phát huy tác dụng mạnh Ví dụ:  Adrenalin làm tăng tác dụng gây tê chỗ dược phẩm gây tê lidocain, …  Phối hợp Amoxicillin acid clavulanic (Augmentin) - Hiệp đồng nhân hay hiệp đồng bội tăng: Các thuốc phối hợp tăng cường tác động lẫn [A + B] > [A] + [B] Ví dụ: Phối hợp Sulfamethoxazol Trimethoprim chế phẩm Bactrim 3.3.9.2 Đối kháng Khi phối hợp thuốc đưa đến kết làm giảm tiêu hủy tác động hay nhiều thành viên phối hợp - Ứng dụng đối kháng phối hợp thuốc:  Tránh phối hợp thuốc có tác dụng đối kháng điều trị Ví dụ: Đối kháng APAB Sulfamid  Làm giảm tác dụng phụ thuốc Ví dụ: Atropin làm tác dụng co vòng morphin, nên phối hợp để giảm đau co thắt đường niệu, đường mật  Giải độc - Có loại đối kháng xảy phối hợp thuốc:  Đối kháng dược lý  Đối kháng sinh lý  Đối kháng hóa học 96 3.3.9.3 Đảo nghịch tác dụng - Là tượng đảo ngược tác dụng thuốc yếu phối hợp với thuốc khác Ví dụ: Ergotamin làm đảo ngược tác dụng tăng huyết áp adrenalin - Sự đảo nghịch tác dụng thấy chế phẩm liều sử dụng khác Ví dụ:  Barbiturat liều thấp gây kích thích hệ TKTW, sau chuyển vào giai đoạn ức chế tăng liều  Terpin hydrat có tác dụng long đàm, lợi tiểu liều