CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA THUỐC pot

VẬN MỆNH CỦA DƯỢC PHẨM TRONG CƠ THỂ Vd RECEPTOR Sinh khả dụng TÁC DỤNG PHỤ TÁC DỤNG TRỊ LIỆU HIỆU ỨNG DƯỢC LÝ ĐỘC TÍNH T 1/2 CL SỰ PHÂN PHỐI THUỐC Thuốc ở dạng gắn kết với mô CHUYỂN HO

DƯỢC ĐỘNG HỌC

Trường Đại Học Y Dược Cần Thơ

Khoa Dược - Bộ môn Dược Lý

MỤC TIÊU BÀI GIẢNG

Sau khi học xong bài này, sinh viên có thể biết được:

 Các quá trình ảnh hưởng đến số phận của thuốc

trong cơ thể.

 Các thông số đặc trưng về Dược Động Học và ý

nghĩa của chúng.

VẬN MỆNH CỦA DƯỢC PHẨM TRONG CƠ THỂ

Vd

RECEPTOR

Sinh khả dụng

TÁC DỤNG PHỤ

TÁC DỤNG TRỊ LIỆU

HIỆU ỨNG DƯỢC LÝ

ĐỘC TÍNH

T 1/2 CL

SỰ PHÂN PHỐI

THUỐC

Thuốc ở dạng

gắn kết với mô

CHUYỂN HOÁ THUỐC (Gan)

Chất chuyển hoá

Nồng độ thuốc trong huyết tương:

PHỨC HỢP THUỐC-PROTEIN HUYẾT TƯƠNG

THUỐC Ở DẠNG TỰ DO

 Sự hấp thu dược phẩm là quá trình thuốc thâm nhập vào môi trường cơ thể, đến nơi tác động.

 Để vào được hệ tuần hoàn chung của cơ thể, thuốc phải trãi qua 3 giai đoạn hấp thu như sau:

 Sự hấp thu ngang qua màng tế bào.

 Hiệu ứng vượt qua lần đầu (First-Pass Effect).

 Trong hệ tuần hoàn chung.

A SỰ HẤP THU DƯỢC PHẨM

I.1.Màng tế bào:

Với bất cứ đường cho thuốc nào, dược

phẩm muốn đến các

receptor để phát sinh

hoạt tính sinh học đều

phải vượt qua màng tế

bào Sự hấp thu của

thuốc phụ thuộc rất

nhiều vào bản chất của

màng tế bào.

A SỰ HẤP THU DƯỢC PHẨM

I Giai đoạn đầu tiên: Sự hấp thu dược phẩm ngang qua màng tế bào

I.2 Cơ chế vượt qua màng tế bào của thuốc:

A SỰ HẤP THU DƯỢC PHẨM

I Giai đoạn đầu tiên: Sự hấp thu thuốc ngang qua màng tế bào

I.2 Cơ chế vượt qua màng tế bào của thuốc:

i Sự vận chuyển thụ động.

 Khuyếch tán qua lớp lipid.

 Khuyếch tán qua lổ lọc.

 Qua màng bằng các khe giữa tế bào.

ii Sự vận chuyển thuận lợi

iii Sự vận chuyển chủ động

A SỰ HẤP THU DƯỢC PHẨM

I Giai đoạn đầu tiên: Sự hấp thu

thuốc ngang qua màng tế bào

i.

ii.

iii.

ATP ADP

A SỰ HẤP THU DƯỢC PHẨM

I Giai đoạn đầu tiên: Sự hấp thu thuốc ngang qua màng tế bào

I.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu dược phẩm:

1.3.1 Tính chất lý hoá của dược phẩm:

 Tính hoà tan của dược phẩm.

 Nồng độ dược phẩm tại nơi hấp thu.

1.3.2 Đặc điểm nơi hấp thu dược phẩm:

 Tuần hoàn nơi hấp thu.

 Bề mặt nơi hấp thu.

 Tình trạng nơi hấp thu.

 Cơ chế làm trống dạ dày.

A SỰ HẤP THU DƯỢC PHẨM

I Giai đoạn đầu tiên: Sự hấp thu thuốc ngang qua màng tế bào

 pH nơi hấp thu:

 Đa số các thuốc là acid yếu hoặc base yếu, dễ phân

ly thành dạng ion hoá và không ion hoá.

 Tỷ lệ không ion hoá/ ion hoá của thuốc phụ thuộc

vào hằng số phân ly của thuốc và pH của môi

trường, bằng phương trình Henderson-Hasselbalch:

[Nồng độ không ion hoá]

A SỰ HẤP THU DƯỢC PHẨM

I Giai đoạn đầu tiên: Sự hấp thu thuốc ngang qua màng tế bào

I.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu dược phẩm:

1.3.3 Các yếu tố khác:

 ĐỊNH NGHĨA : Hiệu ứng vượt qua lần đầu (First-pass

effect) là sự mất đi một lượng thuốc do các enzym của một

cơ quan chuyển hoá thuốc ngay đầu tiên khi thuốc tiếp xúc

với cơ quan này Thành phần thuốc bị biến đổi được gọi là

chất chuyển hoá.

II.1 Hiệu ứng vượt qua lần đầu ở ruột.

II.2 Hiệu ứng vượt qua lần đầu ở gan.

II.3 Hiệu ứng vượt qua lần đầu ở phổi.

A SỰ HẤP THU DƯỢC PHẨM

II Giai đoạn hai: Hiệu ứng vượt qua lần đầu

Đường IA Đường SC, IM Đường IV

Hướng về tuần hoàn

Máu tĩnh mạch

 ĐÁNH GIÁ:

 Để đánh giá hiệu ứng vượt qua lần đầu, người ta sử dụng

hệ số ly trích (ER: The etraction ratio). ER được định nghĩa là

tỷ lệ lượng thuốc hấp thu bị ly trích (bị bắt giử lại ở cơ quan

hay bị mất đi) ở cơ quan chuyển hoá do hiệu ứng vượt qua lần

đầu trước khi thuốc vào đến hệ tuần hoàn.

 ER thay đổi từ 0 (không bị ly trích) đến 1 (có sự ly trích

hoàn toàn) tuỳ theo loại thuốc sử dụng.

 Hệ số ly trích ở ruột (ERI).

 Hệ số ly trích ở gan (ERH).

 Hệ số ly trích ở phổi (ERP).

A SỰ HẤP THU DƯỢC PHẨM

II Giai đoạn hai: Hiệu ứng vượt qua lần đầu

III 1 Diện tích dưới đường biểu diễn nồng

độ-thời gian:

 Được gọi là diện tích dưới đường cong

( AUC: Area Under the Curve ).

 Biểu thị cho lượng thuốc vào được vòng

tuần hoàn ở dạng còn hoạt tính sau một

thời gian t

 Đơn vị tính AUC là mg hoặc µg.h.l -1

Từ giá trị của AUC, có thể tính dược trị số

sinh khả dụng của thuốc.

 C max : Nồng độ thuốc tối đa đạt được

trong huyết tương (cường độ tác dụng).

 T max : Thời điểm thuốc đạt C max (tốc độ

hấp thu).

A SỰ HẤP THU DƯỢC PHẨM

III Trong hệ tuần hoàn chung

Tmax

Đồ thị nồng độ thuốc trong

III 2 Khái niệm về sinh khả dụng (Bioavailability):

Sinh khả dụng của thuốc là thông số biểu thị tỷ lệ (%) lượng thuốc

vào được vòng tuần hoàn chung ở dạng còn hoạt tính (chưa bị chuyển hoá) so với liều đã dùng (Do) và tốc độ (Tmax) và cường độ (Cmax)

thuốc thâm nhập được vào vòng tuần hoàn

 Đây là một trong những thông số chính của dược động học về thuốc và đặc trưng cho pha hấp thu của thuốc.

 Được đặc trưng bởi :

 Phần khả dụng F.

 Vận tốc hấp thu

A SỰ HẤP THU DƯỢC PHẨM

III Trong hệ tuần hoàn chung

III 2 Khái niệm về sinh khả dụng (Bioavailability):

III.2.1 Phần khả dụng F:

 Nếu thuốc được dùng bằng đường IV thì F=1.

 Nếu thuốc được đưa bằng đường ngoài tĩnh mạch thì F

luôn < 1.

 Trị số F chỉ được đánh giá trong mối tương quan với một

dạng bào chế quy chiếu.

 Có 2 loại sinh khả dụng:

 Sinh khả dụng tương đối.

 Sinh khả dụng tuyệt đối.

A SỰ HẤP THU DƯỢC PHẨM

III Trong hệ tuần hoàn chung

A SỰ HẤP THU DƯỢC PHẨM

III 2 Sinh khả dụng – Khả dụng F

III 2 Khái niệm về sinh khả dụng (Bioavailability):

III.2.2 Vận tốc hấp thu:

Được đánh giá bởi 3 yếu tố:

 Nồng độ tối đa trong huyết tương (Cmax).

 Thời gian để đạt được nồng độ tối đa (Tmax).

 Hằng số của vận tốc hấp thu (Ka)

A SỰ HẤP THU DƯỢC PHẨM

III Trong hệ tuần hoàn chung

Khoảng điều trị

Nồng độ tối thiểu gây độc

Nồng độ tối thiểu có hiệu quả

Thuốc C

Thuốc B Thuốc A

C (µg/l)

t (giờ)

A SỰ HẤP THU DƯỢC PHẨM

III 2 Sinh khả dụng – Vận tốc hấp thu

Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian lấy mẫu máu

của 3 dạng bào chế A, B, C của cùng một hoạt chất.

 AUC thuốc A = AUC thuốc B = AUC thuốc C lượng thuốc vào máu như nhau.

 Do tốc độ hoà tan hoạt chất khác nhau hiệu quả điều trị khác nhau.

 Xảy ra sau khi thuốc được hấp thu vào tuần hoàn

chung của cơ thể

 Dược phẩm thường hiện diện ở 2 dạng :

 Dạng tự do có khả năng phát sinh ra hiệu ứng

dược lý

 Dạng gắn kết được vận chuyển và phân phối

trong cơ thể

B SỰ PHÂN PHỐI DƯỢC PHẨM

 Trong hệ tuần hoàn, thuốc có thể ở dưới 2 dạng:

 Dạng tự do tan trong huyết tương

 Dạng gắn kết với các thành phần của máu như protein và hồng cầu

 Trong máu, dược phẩm sẽ gắn kết với các protein trong huyết

tương hình thành một phức hợp dược phẩm – protein trong huyết tương

B SỰ PHÂN PHỐI DƯỢC PHẨM

I SỰ PHÂN BỐ TRONG MÁU – SỰ GẮN KẾT VỚI PROTEIN HUYẾT TƯƠNG

DƯỢC PHẨM + PROTEIN/ HUYẾT TƯƠNG [THUỐC-PROTEIN HUYẾT TƯƠNG]

Tính chất của phức hợp thuốc – protein huyết tương:

 Khi còn ở dạng phức hợp thì dược phẩm không sinh tác động dược lực, không bị chuyển hoá và đào thải

 Được xem là một tổng kho dự trữ thuốc trong cơ thể

 Giữ một chức năng đệm hiệu quả, đảm bảo cho sự cân bằng giữa lượng thuốc bị gắn kết với lượng dược phẩm ở dạng tự do đủ gây tác dụng dược lực.

 Có sự cạnh tranh giữa những thuốc có cùng ái lực với một loại protein huyết tương.

 Khả năng hình thành phức chất rất kém ở trẻ sơ sinh

B SỰ PHÂN PHỐI DƯỢC PHẨM

I SỰ PHÂN BỐ TRONG MÁU – SỰ GẮN KẾT VỚI PROTEIN HUYẾT TƯƠNG

Sự gắn kết vào protein huyết tương của thuốc được biểu thị bằng tỷ lệ gắn kết f hay fu

 f là tỷ lệ nồng độ thuốc gắn vào protein huyết tương so với nồng độ thuốc toàn phần

[Thuốc gắn vào protein huyết tương]

f =

[Thuốc toàn phần]

 fu là tỷ lệ nồng độ thuốc tự do trong huyết tương so với nồng độ thuốc toàn phần

B SỰ PHÂN PHỐI DƯỢC PHẨM

I SỰ PHÂN BỐ TRONG MÁU – SỰ GẮN KẾT VỚI PROTEIN HUYẾT TƯƠNG

 Các loại protein huyết tương tham gia gắn kết :

 Albumin: chiếm 50-60% protein huyết tương

 Globulin.

 α-1-glycoprotein acid.

 Lipoprotein

 Tỷ lệ gắn kết thay đổi tùy theo dược phẩm Người ta phân loại:

 Các thuốc gắn kết mạnh (>75%).

 Các thuốc gắn kết trung bình (35% - <75%).

 Các thuốc gắn kết yếu (<35%)

B SỰ PHÂN PHỐI DƯỢC PHẨM

I SỰ PHÂN BỐ TRONG MÁU – SỰ GẮN KẾT VỚI PROTEIN HUYẾT TƯƠNG

 Gắn vào các điểm nhận (Aceptor) để dự trữ ở mô.

 Gắn vào các enzym để bị chuyển hoá

 Tác động dược lực của thuốc chỉ thể hiện ở những mô có chứa các thụ thể chuyên biệt đối với thuốc

B SỰ PHÂN PHỐI DƯỢC PHẨM

II SỰ PHÂN BỐ VÀ TÍCH LỦY TẠI MÔ

 Một số thuốc có ái lực với các mô cao nên sau khi phân phối vào các mô, sẽ tích lũy hẳn trong mô, ít được đào thải ra khỏi cơ thể Phần lớn sự tích tụ này gây tác dụng không mong muốn:

 Aminoglycoside tập trung ở mô thận và tai trong.

 Tetracyclin gắn vào tổ chức

đang calci hoá như sụn

tiếp hợp, răng trẻ em

gây đổi màu răng.

B SỰ PHÂN PHỐI DƯỢC PHẨM

II SỰ PHÂN BỐ VÀ TÍCH LỦY TẠI MÔ

II.2 CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN NỒNG ĐỘ THUỐC Ở MÔ

 Sự tưới máu ở các cơ quan hay lưu lượng máu đến mô.

 Đặc tính lý hoá của thuốc.

 Khuynh độ nồng độ.

 Ái lực của thuốc đối với protein của mô và protein của huyết tương.

 Một số trường hợp bệnh lý

B SỰ PHÂN PHỐI DƯỢC PHẨM

II SỰ PHÂN BỐ VÀ TÍCH LỦY TẠI MÔ

II.3 THỂ TÍCH PHÂN BỐ (Vd: Volume of Distribution)

 Là thông số đánh giá cho sự phân phối thuốc.

 Định nghĩa: Là hệ số giữa tổng lượng thuốc đưa vào cơ thể (liều dùng) và nồng độ thuốc trong huyết tương (Cp).

Tổng lượng thuốc đưavào cơ thể

B SỰ PHÂN PHỐI DƯỢC PHẨM

II SỰ PHÂN BỐ VÀ TÍCH LỦY TẠI MÔ

II.3 THỂ TÍCH PHÂN BỐ (Vd: Volume of Distribution)

 Vd là một giá trị biểu kiến, biểu thị một thể tích cần phải có để toàn bộ lượng thuốc đưa vào cơ thể được phân bố ở nồng độ bằng nồng độ trong huyết tương.

 Vd < 1L/Kg: Thuốc ít phân bố ở mô, tập trung ở huyết tương hay dịch ngoại tế bào.

 Vd > 5L/Kg: Thuốc phân bố nhiều ở mô

 Vd càng lớn chứng tỏ thuốc càng gắn nhiều vào các mô (nhưng Vd không giúp dự đoán sự tập trung gắn thuốc ở mô nào).

 Thuốc ở huyết tương nhiều thì Vd càng nhỏ.

B SỰ PHÂN PHỐI DƯỢC PHẨM

II SỰ PHÂN BỐ VÀ TÍCH LỦY TẠI MÔ

II.3 THỂ TÍCH PHÂN BỐ (Vd: Volume of Distribution)

 Ý nghĩa của thể tích phân bố:

 Vd biểu thị cho độ gắn kết của thuốc với protein huyết tươug cao hay trong các mô cao Có ý nghĩa quan trọng vì sự gắn kết của thuốc với protein huyết tương thì nhạy cảm với các thay đổi về bệnh lý hơn

 Từ Vd cho trước, có thể tính được liều thuốc (D) cần dùng để đạt đến một nồng độ thuốc trong huyết tương (Cp) nào đó Vd x Cp

D = Vd x Cp hoặc D =

-F

với F (%): sinh khả dụng của thuốc được đưa vào ngồi đường IV

B SỰ PHÂN PHỐI DƯỢC PHẨM

II SỰ PHÂN BỐ VÀ TÍCH LỦY TẠI MÔ

 Sau khi hấp thu, đa số thuốc được chuyển hoá thành những

chất vô hiệu lực để thải ra ngoài cơ thể

 Hậu quả:

 Các chất chuyển hoá thường có tính phân cực cao, ít tan

trong lipid hơn, dễ thải trừ khỏi cơ thể hơn

 Một số chất phải qua quá trình chuyển hoá mới trở thành

chất có hoạt lực; hoặc thành những dẫn xuất độc tính cao

 Chuyển hoá thuốc xảy ra trong tất cả các loại mô trong cơ

thể Gan được xem là cơ quan có vai trò chính trong chuyển

hoá Thận, ruột, lách, não, phổi cũng giữ một vai trò nhất

định.

C SỰ CHUYỂN HOÁ THUỐC TRONG CƠ THỂ

 Thông thường sự chuyển hoá trải qua 2 giai đoạn:

C SỰ CHUYỂN HOÁ THUỐC TRONG CƠ THỂ

Chất chuyển hoá

Thuốc 2

Chất chuyển hoá

Thuốc 3

 Một dược phẩm có thể trải qua nhiều bước biến đổi sinh học

C SỰ CHUYỂN HOÁ THUỐC TRONG CƠ THỂ

Pha I

THUỐC

DẪN XUẤT PHÂN CỰC

DẪN XUẤT PHÂN CỰC

PHỨC CHẤT TAN /NƯỚC

PHỨC CHẤT TAN /NƯỚC

PHẢN ỨNG KHÔNG LIÊN HỢP:

p.ư oxyhóa, khử, thủy phân

Cytochrome P 450

(mono-oxydase)

Pha II Transferase

PHẢN ỨNG LIÊN HỢP:

acid glucuronic, gluthathion, glycin, sulfat

 Các phản ứng giai đoạn I hay phản ứng không liên hợp.

 Các phản ứng chính của pha I gồm:

 Phản ứng oxy hoá: là phản ứng rất thường gặp, được xúc

tác bởi các phức chất tạo bởi nhiều enzym của microsome gan gọi là mono-oxygenase Enzym cuối cùng của hệ thống là Cytochrom P450 sẽ hydroxyl hoá thuốc.

 Phản ứng khử: khử nhóm nitro (chloramphenicol), azo

nitroreductase, azoreductase, dehydrogenase.

 Phản ứng thủy phân: thủy giải nhóm ester (aspirin,

enzym esterase, amidase.

C SỰ CHUYỂN HOÁ THUỐC TRONG CƠ THỂ

Chu kỳ cytochrom P450 trong sự oxy hoá thuốc

RH -

e

-4 3

2

H 2 O

RH - THUỐC

R-OH THUỐC OXY HOÁ

 Các phản ứng giai đoạn II hay phản ứng liên hợp.

 Các phản ứng này tạo ra chất kết hợp là sản phẩm liên hợp giữa thuốc nguyên trạng ban đầu hay các chất chuyển hoá của thuốc sau giai đoạn 1 với các chất nội sinh trong cơ thể tạo thành phức dễ hoà tan trong nước.

 Thường các sản phẩm liên hợp này có tính chất lý hoá thay đổi, hoạt tính dược lý không còn hoặc yếu đi nhiều, được đào thải nhanh chóng qua đường tiểu hay đường mật

 Các chất nội sinh trong cơ thể thường tham gia liên hợp là: acid glucuronic, glycin, glutamin, glutathion, sulfat, gốc acetyl, gốc methyl,…

 Các phản ứng liên hợp này cần được xúc tác là các transferase ( có trong microsom hay dịch bào tương của tế bào gan ), các phân tử có trọng lượng cao(Uridin diphosphat, S-acyl-coenzym A, 3’- phosphaadenosin 5’- phosphosulfat)

C SỰ CHUYỂN HOÁ THUỐC TRONG CƠ THỂ

 Các phản ứng giai đoạn II hay phản ứng liên hợp.

PHẢN

ỨNG

PHẨM Glucuronid

hóa

UDP-acid Glucuronid

UDP-Glucuronyl transferase

Phenol, alcol, acid carboxylic

Morphim Digoxin

Acetyl hóa Acetyl coenzym A N-acetyl

transferase

Các amin INH, dapson

sulfonamid Sulfat hóa Phosphoadenosyl

phosphosulfat

Sulfotransferase Phenol, alcol,

amin vòng thơm

Adrenalin NSAID Glutathion Glutathion Glutathione-S-

transferase

Epoxid, nhóm nitơ

methionin

methyl transferase

Catecholamin Phenol, amin

Levodopa morphin

THUỐC

KHÔNG

HOẠT TÍNH

THUỐC CÓ HOẠT TÍNH

CHẤT CHUYỂN HOÁ CÓ HOẠT TÍNH

Cortison Hydrocortison

Prednison Prednisolon

Chloral hydrat Trichloroethanol

Enalapril Enalaprilat

Halothan Acid trifluoroacetic

Sulfonamid Dẫn xuất acetyl hoá

Primaquin 5-hydroxy primaquin

KẾT QUẢ CỦA SỰ CHUYỂN HOÁ THUỐC

KẾT QUẢ CỦA SỰ CHUYỂN HOÁ THUỐC

Chuyển hoá của vitamin D3 (cholecalciferol)

 Các yếu tố ảnh hưởng đến sự chuyển hoá thuốc:

Sự ức chế men

C SỰ CHUYỂN HOÁ THUỐC TRONG CƠ THỂ

 Ký hiệu: e = Hệ thống enzyme bình thường

E = Hệ thống enzyme bị cảm ứng

= Chất có hoạt tính = Chất không có hoạt tính

 Có 2 trường hợp xảy ra:

e

Thuốc BE

C SỰ CHUYỂN HOÁ THUỐC: ỨC CHẾ ENZYM

 Ký hiệu: e = Hệ thống enzyme bình thường

E = Hệ thống enzyme bị ức chế

= Chất có hoạt tính = Chất không có hoạt tính

 Có 2 trường hợp xảy ra:

C SỰ CHUYỂN HOÁ THUỐC TRONG CƠ THỂ

Chất gây cảm ứng Thuốc chịu tác dụng cảm ứng

(gia tăng chuyển hoá, giảm tác dụng)

Phenobarbital và

các barbiturat khác Barbiturat, chloramphenicol, clopromazin, cortisol, thuốc chống đông loại coumarin, digitoxin, estradiol,

phenylbutazon, phenytoin, quinin, Testosteron

Phenylbutazon Aminopyrin, cortison, digitoxin

Phenytoin Cortisol, dexamethason, digitoin, theophyllin

Rifampin Thuốc chống đông loại coumarin, digitoxin,

glucocorticoid, methadon, metoprolol, thuốc viên uống ngừa thai, prednisol, propranolol, quinin