CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC potx

VẬN MỆNH CỦA DƯỢC PHẨM TRONG CƠ THỂ Vd RECEPTOR Sinh khả dụng TÁC DỤNG PHỤ TÁC DỤNG TRỊ LIỆU HIỆU ỨNG DƯỢC LÝ ĐỘC TÍNH T 1/2 CL SỰ PHÂN PHỐI THUỐC Thuốc ở dạng gắn kết với mô CHUYỂN HO

Trang 1

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG

CỦA THUỐC

Trường Đại Học Y Dược Cần Thơ

Khoa Dược - Bộ môn Dược Lý

Đối tượng : Sinh viên lớp dược hệ 4 năm và 5 năm

DƯỢC LÝ HỌC ĐẠI CƯƠNG

Trang 2

MỤC TIÊU HỌC TẬP

 Trình bày được receptor và vai trò của receptor trong tác

dụng của thuốc.

 Phân biệt được chất đối kháng và chất chủ vận.

 Phân biệt được giữa đối kháng dược lý , đối kháng sinh lý

và đối kháng hoá học.

 Phân biệt được cơ chế tác động thông qua receptor và

không thông qua receptor.

 Trình bày được các cách tác dụng của thuốc.

 Trình được cơ chế tác dụng chung của thuốc.

Trang 3

D ược lý học (Pharmacology) là môn khoa học nghiên cứu về c lý h c (Pharmacology) là môn khoa h c nghiên c u v ọc (Pharmacology) là môn khoa học nghiên cứu về ọc (Pharmacology) là môn khoa học nghiên cứu về ứu về ề nguyên lý và nh ng quy lu t tác ững quy luật tác động lẩn nhau giữa thuốc và ật tác động lẩn nhau giữa thuốc và động lẩn nhau giữa thuốc và ng l n nhau gi a thu c và ẩn nhau giữa thuốc và ững quy luật tác động lẩn nhau giữa thuốc và ốc và

h th ng s ng c a sinh v t ệ thống sống của sinh vật ốc và ốc và ủa sinh vật ật tác động lẩn nhau giữa thuốc và

D ược lý học (Pharmacology) là môn khoa học nghiên cứu về ực học c l c h c ọc (Pharmacology) là môn khoa học nghiên cứu về

D ược lý học (Pharmacology) là môn khoa học nghiên cứu về động lẩn nhau giữa thuốc và c ng

h c ọc (Pharmacology) là môn khoa học nghiên cứu về

NH NGH A

ĐỊNH NGHĨA ĨA

D ược lý học (Pharmacology) là môn khoa học nghiên cứu về c lý h c ọc (Pharmacology) là môn khoa học nghiên cứu về

Trang 4

PHÂN LO I ẠI

D c lý h c g m 2 ph n chính: ược lý học gồm 2 phần chính: ọc gồm 2 phần chính: ồm 2 phần chính: ần chính:

 D ược lý học (Pharmacology) là môn khoa học nghiên cứu về ực học c l c h c ọc (Pharmacology) là môn khoa học nghiên cứu về

(Pharmacodynamiees)

 Hi u ng d c lýệu ứng dược lý ứng dược lý ược lý học gồm 2 phần chính:

 C ch tác đ ngơ chế tác động ế tác động ộng

 D ược lý học (Pharmacology) là môn khoa học nghiên cứu về động lẩn nhau giữa thuốc và c ng h c ọc (Pharmacology) là môn khoa học nghiên cứu về

Trang 5

VẬN MỆNH CỦA DƯỢC PHẨM TRONG CƠ THỂ

Vd

RECEPTOR

Sinh khả dụng

TÁC DỤNG PHỤ

TÁC DỤNG TRỊ LIỆU

HIỆU ỨNG DƯỢC LÝ

ĐỘC TÍNH

T 1/2 CL

SỰ PHÂN PHỐI

THUỐC

Thuốc ở dạng

gắn kết với mô

CHUYỂN HOÁ THUỐC (Gan)

Chất chuyển hoá

Nồng độ thuốc trong huyết tương:

PHỨC HỢP THUỐC-PROTEIN HUYẾT TƯƠNG

THUỐC Ở DẠNG TỰ DO

Trang 6

DƯỢC LỰC HỌC

 D ược lý học (Pharmacology) là môn khoa học nghiên cứu về ực học c l c h c nghiên cứu tác dụng của thuốc lên cơ ọc (Pharmacology) là môn khoa học nghiên cứu về

thể sống, gồm có:

 Tương tác thuốc với receptor.

 Liên quan giữa liều dùng và đáp ứng.

 C ch của tác dụng trị liệu và độc tính ơ chế của tác dụng trị liệu và độc tính ế của tác dụng trị liệu và độc tính.

Trang 7

I KHÁI NIỆM VỀ RECEPTOR HAY THỤ THỂ

I.1 ĐỊNH NGHĨA:

Receptor (hay thụ thể, nơi tiếp thu) là những

protein có phân tử lượng lớn, tồn tại với một

lượng giới hạn trong các tế bào đích, có khả

năng nhận biết và gắn đặc hiệu với một số

phân tử khác (ligand) ở ngoài tế bào đích để

gây ra tác dụng sinh học đặc hiệu

D + R DR R’ + D E

Trang 8

 Receptor

 Ligand:

Là những phân tử nội

sinh (hormon, chất

dẫn truyền thần kinh,

autacoid) hoặc tác

nhân ngoại sinh (chất

hữu cơ có phân tử nhỏ,

thuốc, một vài ion).

Trang 9

I.2 CẤU TRÚC PHÂN TỬ CỦA RECEPTOR:

 Trạng thái cấu trúc:

 Receptor cố định trên màng tế bào.

Thường gồm nhiều tiểu đơn vị (subunit) là

những protein khu trú xuyên suốt cả trong

và ngoài màng tế bào, khi hoạt động vẫn

không rời màng.

Ligand gắn vào ở mặt ngoài màng tế bào

sẽ khởi động một loạt phản ứng, nhưng

receptor vẫn không rời khỏi vị trí màng tế

bào.

Trang 10

 Trạng thái cấu trúc:

Receptor có khả năng di chuyển trong tế bào.

 Một số receptor khi gắn với ligand thì rời màng, đi vào bên trong bào tương Hiện tượng này còn được gọi là sự xâm nhập Đây là một cách truyền thông tin vào trong và cũng là cách giảm bớt số lượng receptor đang hoạt động.

 Một số receptor khác như hoà tan vào trong bào tương Ví

dụ như receptor của steroid sẽ di chuyển vào trong nhân gắn lên một đoạn đặc hiệu của AND, hoạt hoá cho sự sao chép một gen nào đó.

Trang 11

 Cấu tạo:

 Protein điều hoà.

 Các enzym.

 Protein vận chuyển.

 Protein cấu trúc.

Trang 12

Hiện nay đã phát hiện trên 20 loại receptor hội đủ 4 điều kiện sau:

 Có tính chọn lọc cao đối với chất chủ vận.

 Có tính chọn lọc cao đối với chất đối vận

 Có tính nhạy cảm cao đối với hiệu ứng sinh học.

 Không phải là cơ chất của men, hoặc chất cạnh tranh với men

Trang 13

I.3 VAI TRÒ CỦA CÁC RECEPTOR:

 Nhận biết các phân tử thông tin (ligand)

bằng sự gắn đặc hiệu các phân tử này vào

receptor theo các liên kết hoá học:

Liên kết thuận nghịch: liên kết ion, liên

kết hydro, liên kết Van der Waals

Liên kết không thuận nghịch: liên kết

cộng hoá trị.

 Chuyển tác dụng tương hỗ giữa Ligand –

receptor thành một tín hiệu để gây ra được

một thay đổi trong chuyển hoá tế bào.

Trang 14

 Nhận biết các phân tử thông tin (ligand) bằng sự gắn đặc hiệu các phân tử này vào receptor theo các liên kết hoá học:

Liên kết ion: Các chất hóa học mang điện tích sẽ gắn vào vùng mang điện tích trái dấu của receptor, với lực liên kết khoảng 5-10 kcal/ mol Vd: nhóm amoni bậc 4 của acetylcholin có điện tích dương.

Liên kết hydro: Do sự phân bố không đồng đều electron trong phân tử nên có mối liên kết giữa nguyên tử hydro với các nguyên tử có điện tích âm cao như oxy, nitơ và fluor, lực liên kết khoảng 2-5 kcal/ mol.

Trang 15

 Liên kết Van-der-Waals: Là lực liên kết giữa các electron với các nhân của các phân tử kế bên, phụ thuộc vào khoảng cách giữa các phân tử Lực này tương đối yếu, khoảng 0,5 kcal/ mol Vd: các thuốc có vòng benzen, có mật độ electron phân bố đồng đều thường có mối liên kết này.

Các lực liên kết trên đều là thuận nghịch.

 Liên kết cộng hoá trị: Là lực liên kết giữa các nguyên tử bằng những cặp điện tử chung Lực liên kết lớn, 50-150 kcal/ mol, nên là liên kết không thuận nghịch ở nhiệt độ cơ thể , không có chất xúc tác và ít gặp Vd: liên kết giữa chất alkyl hóa với tế bào ung thư, thuốc ức chế IMAO, thuốc trừ sâu phospho hữu cơ với cholinesterase.

Trang 16

Một phân tử thuốc có thể gắn vào receptor theo nhiều kiểu liên kết

Ví dụ: Acetylcholin gắn vào receptor M-cholinergic theo đường nối sau:

Trang 17

 Chuyển tác dụng tương hỗ giữa Ligand – receptor thành một tín hiệu để gây ra được đáp ứng tế bào

Các receptor nằm ở nhân tế bào được hoạt hóa bởi các ligand gắn trên các vị trí đặc hiệu của ADN nằm trong vùng điều hòa gen, gây sự sao chép các gen đặc hiệu.

Các receptor nằm ở màng tế bào , vì xa nhân, nên không tham gia trực tiếp vào việc biểu hiện của gen Khi các ligand tác động lên receptor sẽ làm sản xuất ra các phân tử trung gian- chất truyền tin thứ cấp ( AMPv, GMPv, IP 3 , Ca ++ , diacetyl glycerol, ), gây ra một loạt phản ứng, dẫn tới thay đổi trong chuyển hóa tế bào, cùng với hoặc không có sự thay đổi về biểu hiện gen

Trang 18

I.3 TÍNH CHẤT CỦA CÁC RECEPTOR:

 Chịu trách nhiệm về tính chọn lọc

trong sự tác động của dược phẩm.

 Là yếu tố quyết định về lượng mối

liên hệ giữa liều dùng hay nồng độ

dược phẩm với hiệu ứng dược lực sinh

ra

 Làm trung gian cho hoạt động của

những chất đối vận dược lý.

Trang 19

II CÁC CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA DƯỢC PHẨM

TÁC DỤNG THÔNG QUA RECEPTOR

II.1 TƯƠNG TÁC GIỮA THUỐC VÀ RECEPTOR:

Trang 20

Tương tác giữa thuốc và receptor xảy ra qua 2 giai đoạn :

 Giai đoạn đầu: Là tương tác vật lý Sự tương tác này có

thể thuận nghịch hoặc không thuận nghịch Thuốc gắn

vào receptor bằng các liên kết ion, Van-der-Waals và cộng hóa trị (bền vững nhất).

 Giai đoạn sau: Là giai đoạn tương tác về hoá học và phát sinh đáp ứng về hiệu ứng dược lý.

Trang 21

 Hoạt tính sinh học của thuốc phụ thuộc vào:

 Ái lực của dược phẩm trên receptor được biểu thị bằng hằng số phân ly K D , tính theo công thức:

 α = 1: là chất chủ vận.

 α < 1: là chất chủ vận từng phần.

 α = 0: là chất đối kháng.

Trang 22

 Tại receptor, thuốc có thể tác động với các tư cách :

 Chất chủ vận (Agonist): là những chất vừa có ái lực với receptor tạo phức hợp [DR], vừa gây ra hoạt tính bản thể.

 Chất chủ vận từng phần (Partial Agonist): là chất có ái lực với receptor tạo phức hợp [DR] và gây ra hoạt tính bản thể, nhưng không đạt được mức tối đa như chất chủ vận Tùy trường hợp, chất chủ vận từng phần vừa có tính chất của chất đối kháng, vừa có tính chất của chất chủ vận

 Chất đối vận hay chất đối kháng (Antagonist): là những chất gắn trên receptor, nhưng không hoạt hoá receptor và ngăn chặn chất chủ vận tạo ra hiệu ứng

Trang 23

 Trong tương tác đối kháng, có thể gặp các trường hợp sau:

 ĐỐI KHÁNG DƯỢC LÝ:

Chất đối kháng gắn cùng receptor với chất chủ vận nhưng không hoạt hoá receptor đó

 Chất đối kháng cạnh tranh (competitive antagonist): Chất đối kháng gắn kết thuận nghịch cùng một nơi với chất chủ vận hay ít nhất ngăn không cho chất chủ vận gắn vào receptor Khi đó sự đối kháng phụ thuộc vào nồng độ của hai chất Khi tăng nồng độ chất chủ vận lên sẽ gây lại hoạt năng của chất này.

 Chất đối kháng không cạnh tranh (noncompetitive antagonist):

Chất đối kháng gắn kết không thuận nghịch trên cùng vị trí với chất chủ vận Dù tăng liều của chất chủ vận cũng không gây lại được hoạt tính của nó.

Trang 24

 Trong tương tác đối kháng, có thể gặp các trường hợp sau:

 ĐỐI KHÁNG SINH LÝ.

Chất đối kháng gắn trên receptor khác với receptor của chất chủ vận và gây tác động ngược lại với tác động của chất chủ vận.

Ví dụ: Epinephrin gây giãn phế quản (thông qua receptor β-adrenergic) là chất đối kháng sinh lý của histamin (gây co thắt phế quản thông qua receptor H1).

 ĐỐI KHÁNG HOÁ HỌC.

Chất đối kháng gắn trực tiếp lên chất bị đối kháng và ngăn chất này tiến tới mục tiêu tác động

Ví dụ: Pralidoxim gắn rất mạnh với gốc phospho của thuốc trừ sâu loại phospho hữu cơ ức chế cholinesterase

Trang 25

Trang 26

Trang 27

-II CÁC CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA DƯỢC PHẨM

II.2 PHƯƠNG CÁCH TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC TRÊN RECEPTOR:

a Một dược phẩm tác động lên một receptor duy nhất.

b Một dược phẩm tác động lên nhiều receptor

Trang 28

II.3 PHÂN LOẠI VÀ CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC TRÊN RECEPTOR: Các loại receptor sinh lý.

 Các receptor steroid: Glucocorticoid, aldosteron, progesteron.

 Các receptor khác: hormon giáp trạng, acid retinoic, vitamin D

 Các receptor gắn với kênh ion

 Các receptor cĩ vùng xuyên màng:

 Receptor là enzym xuyên màng.

 Receptor nằm trên phân tử xuyên màng, kết dính protein kinase (PKP) nội bào.

 Receptor kết dính G-protein.

Trang 29

 Receptor nội bào điều hịa hoạt động gen.

 Là loại receptor cĩ khả năng di chuyển

trong tế bào

 Các receptor loại này cĩ cấu trúc thành

từng vùng chức phận.

 Khi gắn với ligand, thì rời màng đi vào

bên trong bào tương Sau đĩ phức hợp

[ligand-receptor được hoạt hố] sẽ di

chuyển vào trong nhân để gắn lên một

đoạn gen đặc hiệu của ADN, khởi đầu sao

mã, dẫn tới tổng hợp một protein nào đĩ.

 2.3.1 Receptor nhân tế bào

RECEPTOR NHÂN TẾ BÀO

Trang 30

 Là loại receptor cố định trên màng tế bào, khi

hoạt động vẫn không rời màng

 Các receptor loại này thường gồm nhiều tiểu đơn

vị, trong đó một số những protein khu trú xuyên

suốt cả trong và ngoài màng tế bào Ligand được

gắn vào receptor ở phía mặt ngoài màng tế bào.

Trang 31

 Khi các ligand tác động lên receptor sẽ làm hoạt hóa các phân tử trung gian (chất truyền tin thứ 2: AMPc, GMPc, ) Những chất này sẽ gây ra một loạt phản ứng trong tế bào, dẫn tới thay đổi trong chuyển hoá tế bào.

 Gồm :

 Các Receptor gắn với một kênh ion

 Các Receptor có vùng xuyên màng:

 Receptor nằm trên enzym xuyên màng.

 Receptor trên phân tử xuyên màng, phân tử này gắn phân tử tyrosin kinase nội bào.

 Receptor gắn với effector thông qua G protein.

(Effector: là phân tử dịch mã tương tác “thuốc-receptor”

thành thay đổi hoạt tính tế bào).

 2.3.2 Receptor màng tế bào

Trang 32

2.3.2.1 Các receptor gắn với một kênh ion:

 Có liên quan đến một kênh dẫn truyền ion qua màng tế bào, được cấu tạo từ những tiểu đơn vị protein (subunit)

 Có chức năng như một kênh vận chuyển ion Ví dụ:

Receptor của acetylcholin, glutamat và serotonin gắn kết với kênh vận chuyển cation, cho thấm qua cả Na +

và K +

Receptor của GABA và glycin gắn với kênh vận chuyển anion, thường là Cl -

Trang 33

 Là đặc trưng của sự đáp ứng nhanh trong hệ thống thần kinh

 Tại synap thần kinh, chất dẫn truyền thần kinh được phóng thích từ tiền hạch và kết hợp với receptor tại hậu hạch Tác dụng giữa ligand-receptor này được chuyển thành tín hiệu điện làm thay đổi điện thế màng tế bào, dẫn đến mở kênh ion

 Nếu là kênh vận chuyển cation sẽ gây khử cực và kích thích màng hậu synap

 Nếu là kênh vận chuyển anion thì sẽ gây phân cực và ức chế

Trang 34

 Các tín hiệu được vận chuyển bằng cách mở kênh và tăng vận chuyển các ion thích hợp qua màng, vì thế làm thay đổi điện thế màng, dẫn đến những biến đổi sinh học.

 Nhiều thuốc cũng thông qua các Rep này để tăng cường hay ức chế tác động của các chất nội sinh, nảy sinh tác động dược lực.

 Ví dụ: GABA, là chất dẫn truyền thần kinh ức chế, gắn vào Rep của nó gây mở kênh Cl - , sinh điện thế hậu sinap ức chế, làm giảm hoạt động của hệ TKTW Các Barbiturat và Benzodiazepin thông qua Rep này làm tăng cường tác động của GABA, nên có tác dụng an thần-gây ngủ.

Định dạng
Số trang	66
Dung lượng	4,22 MB