Cơ chế tác dụng của kháng sinh và phối hợp kháng sinh

Cơ chế tác dụng kháng sinh phối hợp kháng sinh CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA KHÁNG SINH a) Ức chế sinh tổng hợp vách tế bào vi khuẩn: kháng sinh nhóm betalactam, fosfomycin vancomycin ngăn cản sinh tổng hợp lớp peptidoglycan nên không tạo khung murein – tức vách khơng hình thành Tế bào sinh khơng có vách, vừa khơng sinh sản vừa dễ bị tiêu diệt bị li giải, đặc biệt vi khuẩn Gram-dương Như vậy, kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn với tế bào phát triển (degenerative bactericide) b) Gây rối loạn chức màng bào tương: chức đặc biệt quan trọng màng bào tương thẩm thấu chọn lọc; bị rối loạn thành phần (ion) bên tế bào bị ngồi nước từ bên ạt vào trong, dẫn tới chết, ví dụ polymyxin B, colistin Với chế tác động này, polymyxin có tác dụng diệt khuẩn tuyệt đối (absolute bactericide), tức giết tế bào nhân lên tế bào trạng thái nghỉ – không nhân lên c) Ức chế sinh tổng hợp protein: tham gia sinh tổng hợp protein ngồi ribosom có ARN thơng tin ARN vận chuyển Điểm tác động ribosom 70S vi khuẩn: tiểu phần 30S ví dụ aminoglycosid (nơi ARN thơng tin trượt qua), tetracyclin (nơi ARN vận chuyển mang acid amin tới) tiểu phần 50S (nơi acid amin liên kết tạo polypeptid) erythromycin, cloramphenicol, clindamycin Kết phân tử protein khơng hình thành tổng hợp khơng có hoạt tính sinh học làm ngừng trệ trình sinh trưởng phát triển d) Ức chế sinh tổng hợp acid nucleic: gồm cấp độ: – Ngăn cản chép ADN mẹ tạo ADN con, ví dụ kháng sinh gắn vào enzym gyrase làm ADN khơng mở vòng xoắn, nhóm quinolon – Ngăn cản sinh tổng hợp ARN, ví dụ gắn vào enzym ARN- polymerase rifampicin – Ức chế sinh tổng hợp chất chuyển hóa cần thiết cho tế bào: trình sinh tổng hợp acid folic – coenzym cần cho trình tổng hợp purin & pyrimidin (và số acid amin) bị ngăn cản sulfamid trimethoprim Như vậy, kháng sinh tác động lên vị trí định thành phần cấu tạo, ảnh hưởng đến khâu định phản ứng sinh học khác tế bào vi khuẩn, dẫn đến ngừng trệ sinh trưởng phát triển tế bào Nếu vi khuẩn không bị li giải không bị nắm bắt (thực bào) tiêu diệt, khơng tác động kháng sinh (ngừng thuốc) vi khuẩn hồi phục/ sống trở lại (reversible) Chỉ cần tế bào sống sót, với tốc độ sinh sản nhanh chóng, sau vài số lượng tế bào vi khuẩn khơng thể đếm (v í dụ E.coli 20 phút “đẻ lứa” sau giờ: từ tế bào mẹ – ban đầu phát triển thành 215tế bào sau 10 230 – tỷ); nguy hiểm tế bào sống sót đề kháng kháng sinh PHỐI HỢP KHÁNG SINH Trong thực tế để nâng cao hiệu điều trị, số trường hợp cần thiết phải phối hợp kháng sinh a) Cơ sở lí thuyết cho phối hợp kháng sinh nhằm mục đích: – Làm giảm khả xuất chủng đề kháng: với đề kháng đột biến phối hợp kháng sinh làm giảm xác suất xuất đột biến kép Ví dụ: xác suất đột biến kháng streptomycin 10-7 đột biến kháng rifampicin 10-9, xác suất đột biến đề kháng kháng sinh 10-16 Đây lí phải phối hợp kháng sinh điều trị lao phong; áp dụng cho số bệnh phải điều trị kéo dài viêm màng tim viêm tủy xương – Điều trị nhiễm khuẩn nhiều loại vi khuẩn gây ra, ví dụ vi khuẩn hiếu khí kị khí phối hợp beta-lactam với metronidazol trường hợp viêm phúc mạc, áp xe não, áp xe phổi, số nhiễm khuẩn phụ khoa… Như kháng sinh diệt loại vi khuẩn, phối hợp kháng sinh diệt nhiều loại vi khuẩn – Làm tăng khả diệt khuẩn: ví dụ sulfamethoxazol & trimethoprim (trong Co-trimoxazol) tác động vào điểm khác trình sinh tổng hợp acid folic cặp phối hợp cephalosporin) kinh điển beta-lactam (penicilin với aminoglycosid (gentamicin tobramycin hay amikacin) b) Kết phối hợp kháng sinh Mỗi kháng sinh có nhiều tác dụng khơng mong muốn; phối hợp tác dụng phụ cộng lại tăng lên Khơng nên hy vọng phối hợp hạ liều lượng thuốc dẫn đến nguy xuất vi khuẩn kháng kháng sinh Phối hợp kháng sinh dẫn đến tác dụng cộng (addition) hiệp đồng (synergism) đối kháng (antagonism) hay không thay đổi (indifference) so với thuốc đơn lẻ – Tác dụng đối kháng: mà tác dụng không thuốc + Phối hợp kháng sinh có đích tác động có tác dụng đối kháng chúng đẩy khỏi đích, ví dụ phối hợp erythromycin với clindamycin (hoặc lincomycin) cloramphenicol + Dùng tetracyclin penicilin dẫn đến tác dụng đối kháng, penicilin có tác dụng tốt tế bào nhân lên, tetracyclin lại ức chế phát triển tế bào – Tác dụng hiệp đồng (đơn giản hóa nói: 1+1 lớn 2): + Trimethoprim sulfamethoxazol ức chế chặng khác đường tổng hợp coenzym – acid folic cần thiết cho vi khuẩn phát triển nên thuốc có tác dụng hiệp đồng phối hợp thành sản phẩm (Cotrimoxazol) + Cặp phối hợp kinh điển: beta-lactam với aminoglycosid cho kết hiệp đồng beta-lactam làm vách tạo điều kiện cho aminoglycosid dễ dàng xâm nhập vào tế bào phát huy tác dụng Ví dụ phối hợp piperacilin với aminoglycosid điều trị nhiễm khuẩn nặng trực khuẩn mủ xanh; penicilin với gentamicin nhằm diệt liên cầu + Phối hợp penicilin với chất ức chế beta-lactamase giúp cho penicilin không bị phân hủy phát huy tác dụng; ví dụ phối hợp amoxicilin với acid clavulanic ampicilin với sulbactam hay ticarcilin với acid clavulanic Acid clavulanic sulbactam đơn độc khơng có tác dụng kháng sinh, có lực mạnh với beta-lactamase plasmid tụ cầu nhiều trực khuẩn đường ruột sinh + Phối hợp kháng sinh ức chế sinh tổng hợp vách vi khuẩn, kháng sinh tác động vào protein gắn penicilin (PBP) – enzym trình tổng hợp vách có tác dụng hiệp đồng; ví dụ phối hợp ampicilin (gắn PBP1) với mecilinam (gắn PBP2) hay ampicilin với ticarcilin c) Chỉ dẫn chung cho phối hợp kháng sinh – Phối hợp kháng sinh cần thiết cho số trường hợp điều trị lao, phong, viêm màng tim, Brucellosis – Ngồi ra, phối hợp kháng sinh cho trường hợp: bệnh nặng mà khơng có chẩn đốn Vi sinh khơng chờ kết xét nghiệm; người suy giảm sức đề kháng; nhiễm khuẩn nhiều loại vi khuẩn khác – Khi phối hợp, cần dùng đủ liều nên lựa chọn kháng sinh có tính chất dược động học gần có tác dụng hiệp đồng Tác dụng kháng khuẩn in vivo (trong thể) thay đổi tùy theo số lượng tuổi (non – sinh sản mạnh hay già) vi khuẩn gây bệnh thông số dược động học kháng sinh dùng phối hợp – Một số ví dụ: nhiễm khuẩn nặng tụ cầu dùng phối hợp khác oxacilin (hoặc flucloxacilin) với acid fusidic cephalosporin hệ với aminoglycosid aminoglycosid với clindamycin Khi nhiễm vi khuẩn kị khí dùng metronidazol phối hợp để chữa viêm phúc mạc hay nhiễm khuẩn ổ bụng; nghi nhiễm vi khuẩn kị khí vùng đầu đường hơ hấp dùng clindamycin (kháng sinh có tác dụng tốt vi khuẩn Gram-dương vi khuẩn kị khí) – Quan sát in vivo cho thấy phần lớn phối hợp kháng sinh có kết khơng khác biệt (indifferent) so với dùng kháng sinh, tác dụng không mong muốn phối hợp lại thường gặp hơn; cần thận trọng giám sát tốt người bệnh kê đơn kháng sinh  ... bào sống sót đề kháng kháng sinh PHỐI HỢP KHÁNG SINH Trong thực tế để nâng cao hiệu điều trị, số trường hợp cần thiết phải phối hợp kháng sinh a) Cơ sở lí thuyết cho phối hợp kháng sinh nhằm mục... khơng có tác dụng kháng sinh, có lực mạnh với beta-lactamase plasmid tụ cầu nhiều trực khuẩn đường ruột sinh + Phối hợp kháng sinh ức chế sinh tổng hợp vách vi khuẩn, kháng sinh tác động vào protein... kháng sinh Mỗi kháng sinh có nhiều tác dụng khơng mong muốn; phối hợp tác dụng phụ cộng lại tăng lên Không nên hy vọng phối hợp hạ liều lượng thuốc dẫn đến nguy xuất vi khuẩn kháng kháng sinh Phối