MỤC LỤC Trang I. LỜI MỞ ĐẦU...........................................................................................................1 1. Đặt vấn đề ..............................................................................................................1 2. Mục tiêu nghiên cứu:..............................................................................................1 II. TỔNG QUAN..........................................................................................................2 1. Tổng quan về GMP: ...............................................................................................2 1.1. Khái niệm:...........................................................................................................2 1.2. Phạm vi áp dụng GMP: .......................................................................................2 1.3. Mục đích của việc áp dụng GMP: .......................................................................2 1.4.Tài liệu tham khảo để xây dựng chƣơng trình GMP:............................................2 1.5. Hình thức và tổ chức thực hiện GMP ..................................................................3 1.5.1 Quản lý chất lƣợng ............................................................................................3 1.5.1.1. Đảm bảo chất lƣợng ......................................................................................3 1.5.1.2. Thực hành tốt sản xuất dƣợc phẩm (GMP)....................................................4 1.5.1.3. Kiểm tra chất lƣợng.......................................................................................5 1.5.1.4 Xem xét chất lƣợng sản phẩm .......................................................................6 1.5.2. NHÂN SỰ........................................................................................................7 1.5.2.1. Quy định chung .............................................................................................7 1.5.2.2. Đào tạo ..........................................................................................................8 1.5.3. NHÀ XƢỞNG VÀ THIẾT BỊ..........................................................................9 1.5.4. HỒ SƠ TÀI LIỆU ..........................................................................................12 1.5.4.1.Quy định chung: ...........................................................................................13 1.5.4.2. Quy trình và hồ sơ ghi chép.........................................................................14 1.5.5. SẢN XUẤT....................................................................................................15 1.5.5.1. Quy định chung: ..........................................................................................15 1.5.5.2 Nguyên liệu ban đầu.....................................................................................16 1.5.5.3.Lập hồ sơ theo dõi việc tái chế: ....................................................................17 1.6. Các SOP cần thiết trong thực hiện GMP: ..........................................................18 2.Tổng quan về thuốc khí dung: ...............................................................................18 2.1.Khái niệm:..........................................................................................................18iv 2.2. Phân loại............................................................................................................18 2.2.1. Theo đƣờng sử dụng.......................................................................................18 2.2.2. Theo loại khí đẩy và trạng thái tập hợp của thuốc ..........................................19 2.2.3. Theo kích thƣớc của hạt .................................................................................19 2.2.4. Theo kỹ thuật tạo khí dung.............................................................................20 2.3.Phạm vi áp dụng thuốc khí dung : ......................................................................20 2.4. Mục đích áp dụng:.............................................................................................21 2.5. Ƣu và nhƣợc điểm của thuốc khí dung:.............................................................21 2.6.Tổng quan về sản xuất thuốc khí dung hiện nay:................................................22 2.7. Tài liệu tham khảo tình hình sản xuất thuốc khí dung ở một số công ty............23 2.8. Hình thức và tổ chức thực hiện..........................................................................23 2.9. Các SOP cần thực hiện trong việc sản xuất khí dung. .......................................23 III. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......................................................................23 1.Thiết bị: Tìm hiểu thiết bị, dùng những thiết bị nào để sản xuất đƣợc mặt hàng...23 1.1. Thiết bị làm đầy lạnh.........................................................................................23 1.2. Thiết bị làm đầy áp suất.....................................................................................24 1.3.Thiết bị làm đầy khí nén.....................................................................................25 2. Phƣơng pháp ........................................................................................................25 2.1. Tìm hiểu quy trình.............................................................................................25 2.1.1. Nguyên tắc cấu tạo .........................................................................................25 2.1.2. Bình chứa .......................................................................................................26 2.1.3. Khí đẩy...........................................................................................................27 2.1.4.Quy trình sản xuất thuốc khí dung...................................................................31 2.2. Một số nội dung kiểm nghiệm trong bào chế thuốc khí dung............................31 2.2.1. Kiểm nghiệm nguyên phụ liệu........................................................................31 2.2.2. Kiểm tra, kiểm soát bán thành phẩm ..............................................................31 2.2.3. Kiểm nghiệm bao bì .......................................................................................32 2.2.3.1. Thân bao bì (lọchaibình) ...........................................................................32 2.2.3.2. Các phụ tùng................................................................................................32 2.2.4. Kiểm nghiệm thành phẩm...............................................................................32 2.2.4.1. Kích thƣớc hạt .............................................................................................33v 2.2.4.2. Diện tích tiếp xúc của dòng khí dung ..........................................................33 2.2.4.3. Tốc độ phun thuốc.......................................................................................33 2.2.4.4. Chất lƣợng của van......................................................................................33 2.2.4.5. Độ kín của bao bì hay tốc độ rò rỉ thuốc......................................................33 2.2.4.6. Áp suất hơi ..................................................................................................34 2.5. Tìm hiểu SOP tại nhà máy.................................................................................34 2.5.2.Biện pháp phòng ngừa an toàn: .......................................................................34 2.5.3.Yêu cầu về thiết bị bảo vệ cá nhân (PPE):.......................................................35 2.5.4. Vệ sinh cá nhân ..............................................................................................35 3.Khảo sát sự tuân thủ GMP tại nhà máy: ................................................................36 3.1.Thiết bị ...............................................................................................................36 3.2.Nhân sự ..............................................................................................................36 3.2. Đảm bảo chất lƣợng ..........................................................................................36 3.3. Hồ sơ tài liệu .....................................................................................................37 3.4. Nhân sự .............................................................................................................37 3.5. Vệ sinh cá nhân và vệ sinh môi trƣờng..............................................................39 IV.KẾT QUẢSỰ THỰC TIỄN ỨNG DỤNG GMP TRONG NHÀ MÁY ...........40 1.Đánh giá quy trình việc thực hiện GMP trên từng công đoạn sản xuất .................40 1.1.Kết quả khảo sát chỉ tiêu vi sinh.........................................................................40 1.2.Kết quả khảo sát chỉ tiêu, áp suất và chênh lệch áp suất trong nhà máy, nhiệt độ và độ ẩm...................................................................................................................42 1.3. Kết quả khảo sát hệ thống xử lý không khí. ......................................................43 1.4.Kết quả khảo sát hệ thống cung cấp nƣớc và xử lý nƣớc thải.............................44 1.5.Kết quả khảo sát hệ thống xử lý khí nén.............................................................45 1.6.Kết quả khảo sát chỉ tiêu an toàn về phòng chống cháy nổ. ...............................46 2.Tính khả thi: ..........................................................................................................47 V. BÀN LUẬN ...........................................................................................................48 VI. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ.............................................................................48 1.Kết luận:................................................................................................................48 2.Kiến nghị:..............................................................................................................48 VII. TÀI LIỆU THAM THẢO .................................................................................49
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƢỜNG ĐẠI HỌC LẠC HỒNG HUỲNH CƠNG TÍN LÊ HÀ THẮNG NGUYỄN NGỌC THỦY KHẢO SÁT ỨNG DỤNG GMP TRONG SẢN XUẤT THUỐC KHÍ DUNG BIÊN HÒA - 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƢỜNG ĐẠI HỌC LẠC HỒNG HUỲNH CƠNG TÍN LÊ HÀ THẮNG NGUYỄN NGỌC THỦY KHẢO SÁT ỨNG DỤNG GMP TRONG SẢN XUẤT THUỐC KHÍ DUNG Ngƣời hƣớng dẫn: TS Nguyễn Tài Chí Nơi thực hiện: Bộ mơn Bào chế-Công nghiệp dƣợc Công ty TNHH Dược phẩm Hasan BIÊN HỊA - 2017 LỜI CẢM ƠN Nhóm nghiên cứu xin chân thành cảm ơn Công ty liên doanh Hasan-Dermapharm, Khoa Dƣợc Đại học Lạc Hồng thầy TS Nguyễn Tài Chí tạo điều kiện cho nhóm có hội tham quan thực tế hoàn thành nghiên cứu i DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT GPs : Good Practices GMP : Good Manufacturing Practices GDP : Gross Domestic Product GLP : Good Laboratory Practices GSP : Good Storage Practices SOP : Standard Operating Procedure QA : Quality Assurance QC : Quality Control ii MỤC LỤC Trang I LỜI MỞ ĐẦU 1 Đặt vấn đề Mục tiêu nghiên cứu: II TỔNG QUAN Tổng quan GMP: 1.1 Khái niệm: 1.2 Phạm vi áp dụng GMP: 1.3 Mục đích việc áp dụng GMP: 1.4.Tài liệu tham khảo để xây dựng chƣơng trình GMP: 1.5 Hình thức tổ chức thực GMP 1.5.1 Quản lý chất lƣợng 1.5.1.1 Đảm bảo chất lƣợng 1.5.1.2 Thực hành tốt sản xuất dƣợc phẩm (GMP) 1.5.1.3 Kiểm tra chất lƣợng 1.5.1.4 Xem xét chất lƣợng sản phẩm 1.5.2 NHÂN SỰ 1.5.2.1 Quy định chung 1.5.2.2 Đào tạo 1.5.3 NHÀ XƢỞNG VÀ THIẾT BỊ 1.5.4 HỒ SƠ TÀI LIỆU 12 1.5.4.1.Quy định chung: 13 1.5.4.2 Quy trình hồ sơ ghi chép 14 1.5.5 SẢN XUẤT 15 1.5.5.1 Quy định chung: 15 1.5.5.2 Nguyên liệu ban đầu 16 1.5.5.3.Lập hồ sơ theo dõi việc tái chế: 17 1.6 Các SOP cần thiết thực GMP: 18 2.Tổng quan thuốc khí dung: 18 2.1.Khái niệm: 18 iii 2.2 Phân loại 18 2.2.1 Theo đƣờng sử dụng 18 2.2.2 Theo loại khí đẩy trạng thái tập hợp thuốc 19 2.2.3 Theo kích thƣớc hạt 19 2.2.4 Theo kỹ thuật tạo khí dung 20 2.3.Phạm vi áp dụng thuốc khí dung : 20 2.4 Mục đích áp dụng: 21 2.5 Ƣu nhƣợc điểm thuốc khí dung: 21 2.6.Tổng quan sản xuất thuốc khí dung nay: 22 2.7 Tài liệu tham khảo tình hình sản xuất thuốc khí dung số cơng ty 23 2.8 Hình thức tổ chức thực 23 2.9 Các SOP cần thực việc sản xuất khí dung 23 III PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23 1.Thiết bị: Tìm hiểu thiết bị, dùng thiết bị để sản xuất đƣợc mặt hàng 23 1.1 Thiết bị làm đầy lạnh 23 1.2 Thiết bị làm đầy áp suất 24 1.3.Thiết bị làm đầy khí nén 25 Phƣơng pháp 25 2.1 Tìm hiểu quy trình 25 2.1.1 Nguyên tắc cấu tạo 25 2.1.2 Bình chứa 26 2.1.3 Khí đẩy 27 2.1.4.Quy trình sản xuất thuốc khí dung 31 2.2 Một số nội dung kiểm nghiệm bào chế thuốc khí dung 31 2.2.1 Kiểm nghiệm nguyên phụ liệu 31 2.2.2 Kiểm tra, kiểm soát bán thành phẩm 31 2.2.3 Kiểm nghiệm bao bì 32 2.2.3.1 Thân bao bì (lọ/chai/bình) 32 2.2.3.2 Các phụ tùng 32 2.2.4 Kiểm nghiệm thành phẩm 32 2.2.4.1 Kích thƣớc hạt 33 iv 2.2.4.2 Diện tích tiếp xúc dòng khí dung 33 2.2.4.3 Tốc độ phun thuốc 33 2.2.4.4 Chất lƣợng van 33 2.2.4.5 Độ kín bao bì hay tốc độ rò rỉ thuốc 33 2.2.4.6 Áp suất 34 2.5 Tìm hiểu SOP nhà máy 34 2.5.2.Biện pháp phòng ngừa an tồn: 34 2.5.3.Yêu cầu thiết bị bảo vệ cá nhân (PPE): 35 2.5.4 Vệ sinh cá nhân 35 3.Khảo sát tuân thủ GMP nhà máy: 36 3.1.Thiết bị 36 3.2.Nhân 36 3.2 Đảm bảo chất lƣợng 36 3.3 Hồ sơ tài liệu 37 3.4 Nhân 37 3.5 Vệ sinh cá nhân vệ sinh môi trƣờng 39 IV.KẾT QUẢ-SỰ THỰC TIỄN ỨNG DỤNG GMP TRONG NHÀ MÁY 40 1.Đánh giá quy trình việc thực GMP công đoạn sản xuất 40 1.1.Kết khảo sát tiêu vi sinh 40 1.2.Kết khảo sát tiêu, áp suất chênh lệch áp suất nhà máy, nhiệt độ độ ẩm 42 1.3 Kết khảo sát hệ thống xử lý khơng khí 43 1.4.Kết khảo sát hệ thống cung cấp nƣớc xử lý nƣớc thải 44 1.5.Kết khảo sát hệ thống xử lý khí nén 45 1.6.Kết khảo sát tiêu an tồn phòng chống cháy nổ 46 2.Tính khả thi: 47 V BÀN LUẬN 48 VI KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 48 1.Kết luận: 48 2.Kiến nghị: 48 VII TÀI LIỆU THAM THẢO 49 v DANH MỤC BẢNG, SƠ ĐỒ, HÌNH VẼ Hình 1:Thiết bị làm lạnh 24 Hình 2:Thiết bị làm đầy áp lực 24 Hình 3;Thiết bị làm đầy khí nén 25 Hình 4: Sơ đồ phƣơng pháp kiểm tra vi sinh 40 Hình 5: Bảng số liệu số vị trí lấy mẫu thử tiểu phân vi sinh theo diện tích phòng 42 Hình 6: Hình vẽ thiết bị đo áp suất 43 Hình 7: Hình vẽ dụng cụ đo nhiệt độ độ ẩm 43 Hình 8: Hình vẽ sơ đồ xử lý khơng khí vào nhà máy 43 Hình 9:Sơ đồ hệ thống khử ion 45 Hình 10: Sơ đồ hệ thống RO giai đoạn 45 Hình 11: Sơ đồ hệ thống khí nén 46 vi Khảo sát ứng dụng GMP sản xuất thuốc khí dung I LỜI MỞ ĐẦU Đặt vấn đề Sản phẩm đƣợc tạo từ q trình liên kết tất cơng đoạn, phận nhà máy sản xuất Vì vậy, khơng có thơng số kỹ thuật cơng đoạn sản xuất cần phải đảm bảo xác, mà hiệu hoạt động phận khác nhƣ hành chính, nhân sự, tài chính, cung tiêu … có ảnh hƣởng đến chất lƣợng sản phẩm Tất công đoạn, phận thực yêu cầu, thao tác, chất lƣợng công việc … đảm bảo đƣợc chất lƣợng sản phẩm Sự kiểm sốt, phòng ngừa sai lỗi hay khơng phù hợp từ công đoạn đảm bảo giảm thiểu sản phẩm hỏng khơng đáng có, tiết kiệm đƣợc thời gian, nhân lực…và tăng suất Vì tiết kiệm đƣợc chi phí sản xuất Việc thiết kế nhà xƣởng, dây chuyền công nghệ sản xuất, lắp đặt thiết bị từ đầu áp dụng hiệu GMP Hiện ngành dƣợc,thuốc khí dung chiếm khoảng 4-5% sản lƣợng Thuốc khí dung có hiệu trị liệu cao,giảm đƣợc liều dùng Do đặc tính phân tán nhanh trải diện rộng nơi thuốc đƣợc đƣa tới (da ,niêm mạc).Có ƣu điểm so với thuốc bôi xoa.Với thuốc trị bệnh đƣờng hơ hấp hiệu trị liệu gần nhƣ thuốc tiêm Nhƣ thuốc khí dung cần đƣợc đƣa vào sản xuất rộng rãi để cải thiên đƣợc sức khỏe , giảm chi phí tiền thuốc cho bệnh nhân Đặt biệt bệnh nhân hen suyễn phải sử dụng thƣờng xuyên lâu dài Mục tiêu nghiên cứu: Đƣa đƣợc tiêu chuẩn GMP vào quy trình sản xuất thuốc khí dung giúp đảm bảo sản phẩm đƣợc sản xuất cách đồng kiểm soát theo tiêu chuẩn chất lƣợng phù hợp với mục đích sử dụng Giúp sản phẩm cạnh tranh thị trƣờng tạo đƣợc niềm tin ngƣời sử dụng Nhóm 8_SX111 Khảo sát ứng dụng GMP sản xuất thuốc khí dung II TỔNG QUAN Tổng quan GMP: 1.1 Khái niệm: GMP(Good Manufacturing Pratice) phần hệ thống quản lý chất lƣợng nhằm đảm bảo kiểm soát điều kiện nhà xƣởng (cơ sở hạ tầng), điều kiện ngƣời kiểm soát trình sản xuất để đạt tiêu chuẩn an toàn vệ sinh cung cấp cho ngƣời tiêu dùng loại bỏ nguy nhiễm chéo lẫn lộn 1.2 Phạm vi áp dụng GMP: Nhân Nhà xƣởng, thiết bị Vệ sinh sản xuất, vệ sinh môi trƣờng, vệ sinh cá nhân Quá trình sản xuất: thao tác công nhân, thực yêu cầu nguyên vật liệu, tiêu chuẩn sản phẩm, công thức pha chế, điều kiện vật chất sản xuất, đánh giá việc cung ứng nhà cung cấp nguyên vật liệu Kiểm tra: nguyên liệu, bán thành phẩm, sản phẩm, thao tác công nhân, đánh giá nhà cung ứng, vệ sinh Xử lí sản phẩm khơng phù hợp, giải khiếu nại khách hàng Tài liệu, hồ sơ thực hiên 1.3 Mục đích việc áp dụng GMP: Đảm bảo thuốc đạt yêu cầu chất lƣơng đặt Hạn chế tối đa rủi ro: nhiễm chéo ,lẫn lộn trình sản xuất thuốc Đảm bảo trình sản xuất thuốc đƣợc vận hành liên tục theo dây chuyền chiều 1.4.Tài liệu tham khảo để xây dựng chƣơng trình GMP: GMP-WHO GMP-BTY GMP nƣớc Châu Âu Nhóm 8_SX111 Khảo sát ứng dụng GMP sản xuất thuốc khí dung Nhân viên đƣợc đào tạo vòng sáu tháng kể từ thuê bắt đầu vị trí đƣợc giám sát nhân viên đƣợc đào tạo có kinh nghiệm Nhân viên chịu trách nhiệm khía cạnh quản lý chất thải nguy hại đƣợc đào tạo liên quan đến công việc, bao gồm việc triển khai kế hoạch dự phòng Chỉ có cán Cơ sở đƣợc đào tạo phải quản lý rác thải bỏ hoang Nhân viên đƣợc huấn luyện sử dụng thiết bị bảo vệ cá nhân (PPE) yêu cầu Cán đƣợc đào tạo để đáp ứng cố tràn dầu theo chƣơng trình HHW hợp đồng quan nhà nƣớc 2.5.3.Yêu cầu thiết bị bảo vệ cá nhân (PPE): Ít phải sử dụng PPE sau xử lý chất xịt: o Kính an tồn với mặt nạ, kính bảo vệ mắt tƣơng đƣơng o Mặt che chắn o Giày dép có chân chân ngón chân đƣợc tăng cƣờng bảo vệ chân tƣơng đƣơng o Găng tay nitril bảo vệ tay tƣơng đƣơng o Tấm phủ bảo vệ da, vỏ bảo vệ Tyvek, tƣơng đƣơng o Sử dụng máy hô hấp 2.5.4 Vệ sinh cá nhân Bƣớc 1:Rửa tay kỹ lƣỡng xà dung dịch xà bơng cọ rửa móng tay Bƣớc 2:Rửa thật nƣớc phải chắn khơng cặn bẩn xà hay dung dịch xà Bƣớc 3:Lau khô tay với khăn giấy, máy sấy khô tay ( Với nhiệt độ khoảng 300C – 600C Sau làm khô tay không đƣợc chạm vào làm nhiễm bẩn Nhóm 8_SX111 35 Khảo sát ứng dụng GMP sản xuất thuốc khí dung 3.Khảo sát tuân thủ GMP nhà máy: 3.1.Thiết bị Tất thiết bị dùng sản xuất phân tích phải đƣợc đánh giá hiệu chuẩn cách đặn, thích hợp Sản xuất đóng lọ phải cố gắng đƣợc tiến hành hệ thống khép kín 3.2.Nhân Nhà xƣởng phải có đủ khơng gian cho thao tác sản xuất, thử nghiệm bảo quản nhằm tránh nguy lẫn lộn Nhà xƣởng phải sẽ, gọn gàng nhằm khuyến khích làm việc có trật tự bảo quản thích hợp 3.2 Đảm bảo chất lƣợng Van điều áp khí dung thành phần kỹ thuật phức tạp thành phần ngành dƣợc Tiêu chuẩn chất lƣợng, lấy mẫu thử nghiệm phải phù hợp với trạng thái Việc tra hệ thống Đảm bảo Chất lƣợng nhà sản xuất van đặc biệt quan trọng Tất dung dịch (ví dụ chất đẩy dạng nƣớc khí) phải đƣợc lọc để loại bỏ phân tử lớn 0.2 micron Có thể tiến hành lọc thêm trƣớc đóng lọ Bao bì van cần đƣợc làm có sử dụng quy trình đƣợc thẩm định phù hợp với công dụng sản phẩm để đảm bảo khơng có tạp chất nhƣ phƣơng tiện trợ giúp sản xuất (ví dụ dầu nhờn) nhiều vi sinh vật Sau làm sạch, van cần đƣợc giữ bao bì kín, có biện pháp phòng ngừa khơng đƣợc gây tạp nhiễm thao tác tiếp theo, ví dụ lấy mẫu Bao bì cung cấp cho dây chuyền đóng lọ phải điều kiện đƣợc làm dây chuyền trƣớc đóng lọ Phải đƣa biện pháp phòng ngừa để đảm bảo độ đồng hỗn dịch lúc đóng suốt quy trình đóng lọ Khi sử dụng quy trình đóng lọ hai lần/bƣớc, việc đảm bảo hai lần có khối lƣợng cần thiết để đạt đƣợc thành phần Với mục đích này, thƣờng phải cần kiểm tra 100% khối lƣợng giai đoạn nhƣ mong muốn Kiểm tra sau đóng lọ phải đảm bảo khơng rò rỉ q mức Phải tiến hành thử độ rò rỉ theo cách thức tránh nhiễm vi sinh vật độ ẩm lƣu lại Nhóm 8_SX111 36 Khảo sát ứng dụng GMP sản xuất thuốc khí dung 3.3 Hồ sơ tài liệu Có số loại hồ sơ nhƣ sau: Các hồ sơ quản lý chất lƣợng- Đảm bảo chất lƣợng: o Hồ sơ Tự tra o Hồ sơ Xem xét lãnh đạo o Hồ sơ hoạt động phòng ngừa khắc phục o Hồ sơ giải khiếu nại, thu hồi, trả o Hồ sơ công việc không phù hợp/hành động khắc phục Hồ sơ tổ chức, nhân đào tạo o Hồ sơ nhà xƣởng o Hồ sơ máy móc thiết bị o Hồ sơ liên quan đến sản xuất:Hồ sơ lô o Hồ sơ liên quan đến kiểm tra chất lƣợng o Hồ sơ thẩm định Các hồ sơ khác hệ thống chất lƣợng: o Hồ sơ có khác biệt sai lệch o Hồ sơ trao đổi với khách hàng 3.4 Nhân Có đầy đủ nhân viên đảm nhiệm vị trí cụ thể nhà máy đƣợc đạo tạo chuyên môn phù hợp với công việc bao gồm vị trí nhƣ sau: Giám đốc kinh doanh: o Phụ trách công tác kinh doanh-tiếp thị o Theo phân công Giám đốc Giám đốc sản xuất: o Phê chuẩn quy trình sản xuất tài liệu khác, bao gồm việc sửa đổi chúng o Theo dõi kiểm sốt mơi trƣờng sản xuất o Vệ sinh nhà máy o Thẩm định quy trình hiệu chuẩn thiết bị đo lƣờng sử dụng sản xuất Nhóm 8_SX111 37 Khảo sát ứng dụng GMP sản xuất thuốc khí dung o Đào tạo, bao gồm việc áp dụng nguyên tắc yếu tố GMP o Phê duyệt theo dõi nhà cung cấp nguyên liệu o Phê duyệt theo dõi nhà sản xuất theo hợp đồng o Thiết lập theo dõi điều kiện bảo quản nguyên liệu thành phẩm o Thực việc đánh giá việc kiểm tra trình o Lƣu giữ hồ sơ o Theo dõi tuân thủ yêu cầu GMP o Thanh tra, điều tra lấy mẫu để theo dõi yếu tố ảnh hƣởng đến chất lƣợng thành phẩm Cán phụ trách xƣởng sản xuất : o Đảm bảo nhân viên sản xuất thực tốt hƣớng dẫn GMP an toàn lao động o Triển khai kế hoạch sản xuất theo quy định GMP với tiêu chuẩn chất lƣợng giá thành cho phép o Đảm bảo sản phẩm đƣợc sản xuất bảo quản theo hồ sơ tài liệu phù hợp để có đƣợc chất lƣợng yêu cầu o Kiểm tra trƣớc trình Giám đốc sản xuất phê duyệt hƣớng dẫn liên quan đến thao tác sản xuất, kể kiểm tra trình sản xuất, đảm bảo chúng đƣợc thực cách nghiêm túc o Đảm bảo hồ sơ sản xuất đƣợc đánh giá ký ngƣời đƣợc giao nhiệm vụ o Đảm bảo thiết bị sản xuất sẵn sàng tình trạng hoạt động tốt o Kiểm tra việc bảo trì nhà xƣởng máy móc thiết bị liên quan đến sản xuất xƣởng bào chế o Đảm bảo việc thẩm định quy trình sản xuất hiệu chuẩn thiết bị kiểm soát đƣợc thực ghi chép lại hồ sơ báo cáo o Đảm bảo khu vực sản xuất đƣợc sẽ, trật tự dọn gàng o Đảm bảo việc thực đào tạo ban đầu đào tạo liên tục cho công nhân sản xuất xƣởng bào chế việc đào tạo đƣợc điều chỉnh phù hợp nhu cầu Nhóm 8_SX111 38 Khảo sát ứng dụng GMP sản xuất thuốc khí dung Báo cáo tình hình sản xuất hay sáng kiến cải tiến quy trình Nhân viên sản xuất xƣởng: Thực thao tác sản xuất theo quy định đƣợc đào tạo, huấn luyện SOP cụ thể cho hoạt động công việc Nhân viên phụ trách điện: Đảm bảo hệ thống kỹ thuật phụ trợ thiết bị sản xuất sẵn sàng làm việc tốt ổn định Nhân viên thủ kho: o Chịu trách nhiệm xuất, nhập, bảo quản nguyên liệu,bao bì, thành phẩm kho o Chỉ xuất, nhập hàng hóa đƣợc QC chấp nhận cho phép xuất, nhập có đủ chứng từ hợp lệ theo quy định Công ty Nhân viên kiểm nghiệm: o Thực kiểm sốt q trình sản xuất, lấy mẫu, kiểm nghiệm o Đƣợc quyền tiếp cận khu vực sản xuất bảo quản kho, xƣởng để kiểm tra lấy mẫu 3.5 Vệ sinh cá nhân vệ sinh môi trƣờng Các tiêu chuẩn cao vệ sinh cá nhân cấp độ thiết yếu Các nhân viên tham gia trình sản xuất sản phẩm vô trùng phải đƣợc hƣớng dẫn để báo cáo điều kiện sức khoẻ nào, dẫn đến việc thải số lƣợng chủng loại bất thƣờng chất gây nhiễm; phải định kỳ tiến hành kiểm tra sức khoẻ để phát bệnh Các biện pháp ngƣời đƣa vi sinh vật nguy hiểm vào sản phẩm phải ngƣời có thẩm quyền định Việc thay trang phục tắm rửa phải theo qui trình văn đƣợc thiết kế nhằm hạn chế tối đa nhiễm quần áo mặc khu vực sạch, việc mang chất gây nhiễm vào khu vực Không đƣợc mang đồng hồ đeo tay, đồ trang điểm, đồ trang sức khu vực Nhóm 8_SX111 39 Khảo sát ứng dụng GMP sản xuất thuốc khí dung Trang phục chất lƣợng trang phục phải phù hợp với trình sản xuất cấp độ khu vực làm việc Trang phục phải đƣợc mặc theo cách thức nhằm bảo vệ sản phẩm khỏi ô nhiễm Găng tay trang phải đƣợc thay đổi buổi làm việc Quần áo mặc khu vực phải đƣợc làm đƣợc xử lý cho trình khơng đƣa thêm vào quần áo chất gây nhiễm đƣợc nhả sau Các thao tác cần phải tuân theo quy trình đƣợc soạn thảo Cần có phƣơng tiện giặt ủi riêng cho quần áo loại Trang phục đƣợc xử lý không đắn làm hỏng sợi vải làm tăng nguy thải, nhả tiểu phân IV.KẾT QUẢ-SỰ THỰC TIỄN ỨNG DỤNG GMP TRONG NHÀ MÁY 1.Đánh giá quy trình việc thực GMP công đoạn sản xuất 1.1.Kết khảo sát tiêu vi sinh Các phƣơng pháp kiểm tra vi sinh môi trƣờng sản xuất: Phƣơng pháp vi sinh theo phƣơng pháp Air sampling Phƣơng pháp đặt đĩa thạch Phƣơng pháp phết Phƣơng pháp tráng Hình 4: Sơ đồ phƣơng pháp kiểm tra vi sinh o Đặt đĩa thạch/ để tiếp xúc: Nhóm 8_SX111 40 Khảo sát ứng dụng GMP sản xuất thuốc khí dung Để đĩa thạch vô trùng tiếp xúc với không khí 30 phút Sau đem ấp đĩa thạch 37˚C/5 ngày Đánh giá kết quả: Đếm số lƣợng khóm vi khuẩn hiếu khí hay khóm vi nấm Phân lập vi khuẩn đặt biệt cấy lại cần o Thổi qua khe: Thổi khơng khí lên đĩa thạch vô trùng 30 phút với vận tốc 28.3 l/phút (cố định cỡ khe khoảng cách từ khe đến đĩa).Ủ đánh giá o Phết mặt ngoài: Pha chế dung dịch NaCL với Tween 80(0,7%) Lecitin (0,1 %) Cho dung dịch vào ống nghiệm + miếng vật liệu lấy mẫu (dài (khoảng cm) hấp tiệt trùng 121˚ C/ 20 phút Lấy miếng vật liệu lấy mẫu khỏi ống nghiệm phết với diện tích bề mặt 25 cm2 (thiết bị) hay 100cm2(trần, tƣờng,bàn) Nhúng miếng vật liệu lấy mẫu vào ống nghiệm rửa mẫu Lọc dung dịch NaCl qua màng lọc vô trùng dƣới chân không Đặt màng lọc chứa mẫu lên đĩa thạch vô trùng.Ủ đánh giá o Tráng mặt : Dùng nƣớc tráng phù hợp để tráng dụng cụ, thiết bị cần tráng Lấy nƣớc tráng cho vào lọ có nút mài đƣợc hấp triệt trùng Lọc đặt màng lọc lên đĩa thạch Ủ đánh giá Nhóm 8_SX111 41 Khảo sát ứng dụng GMP sản xuất thuốc khí dung Hình 5: Bảng số liệu số vị trí lấy mẫu thử tiểu phân vi sinh theo diện tích phòng 1.2.Kết khảo sát tiêu, áp suất chênh lệch áp suất nhà máy, nhiệt độ độ ẩm -Các cửa chốt gió khơng đƣợc mở đồng thời Phải lắp đặt hệ thống khóa liên hồn hệ thống cảnh báo âm ánh sánh để tránh lúc mở nhiều cửa chốt gió -Phải cung cấp khơng khí đƣợc lọc để trì áp suất dƣơng bảo đảm luồng khơng khí ln hƣớng khu vực phụ cận có cấp độ thấp tất điều kiện thao tác; khu vực phải đƣợc thổi gió hữu hiệu Các phòng liền kề có cấp độ khác phải có chênh lệch áp suất khoảng 10-15 pascal (giá trị hƣớng dẫn) Phải đặc biệt ý bảo vệ khu vực có nguy cao tức mơi trƣờng tiếp xúc trực tiếp với sản phẩm hở thành phần Những khuyến nghị khác liên quan đến khí cấp, chênh lệch áp suất đƣợc thay đổi cần thiết để ngăn phát tán nguyên liệu nhƣ tác nhân gây bệnh, có độc tính cao, chất phóng xạ vi rút sống vi sinh vật Việc khử nhiễm trang thiết bị xử lý khơng khí thải từ khu vực cần thiết số thao tác -Phải có hệ thống báo động để tình trạng hƣ hỏng hệ thống cung cấp khí Cần gắn thị thể chênh lệch áp suất khu vực khác việc trì chênh lệch áp suất quan trọng Sự chênh lệch áp suất phải đƣợc thƣờng xuyên ghi lại cách chứng minh khác Nhóm 8_SX111 42 Khảo sát ứng dụng GMP sản xuất thuốc khí dung Hình 6: Hình vẽ thiết bị đo áp suất - Nhiệt độ độ ẩm thích hợp với khu vực sản xuất riêng Hình 7: Hình vẽ dụng cụ đo nhiệt độ độ ẩm 1.3 Kết khảo sát hệ thống xử lý khơng khí -Khí vào đƣợc xử lý cho phù hợp với khu vực sản xuất sau sơ đồ hệ thống xử lý khơng khí Hình 8: Hình vẽ sơ đồ xử lý khơng khí vào nhà máy Nhóm 8_SX111 43 Khảo sát ứng dụng GMP sản xuất thuốc khí dung -Cụm khí đầu vào : ngăn côn trùng , bụi bẩn … -Bộ tiêu âm: giảm tiếng ồn vận hành -Van chỉnh gió: Điều chỉnh lƣu lƣợng khí, để kiểm sốt lƣu lƣợng áp suất -Coil gia nhiệt: Làm nóng khơng khí tới nhiệt độ thích hợp -Coil lạnh : Làm lạnh khơng khí tới nhiệt độ cần thiết -Cụm tạo ẩm: Tạo độ ẩm khơng khí phù hợp q thấp -Màng lọc:Loại bỏ tiểu phân có kích thƣớc xác định trƣớc và/ vi sinh vật -Ống gió:/ dẫn khí hệ thống Tỷ lệ trao đổi khơng khí thơng thƣờng khoảng 6-20 lần/h 1.4.Kết khảo sát hệ thống cung cấp nƣớc xử lý nƣớc thải Nƣớc cho hoạt động sản xuất Công ty đƣợc lấy từ hệ thống nƣớc máy, qua hệ thống cấp nƣớc Công ty cung cấp cho hoạt động sinh hoạt CBCNV vào hệ thống xử lý nƣớc cung cấp cho sản xuất: Hệ thống nƣớc tuần hoàn làm mát với lƣu lƣợng 275m3/ giờ, đƣợc xử lý thiết bị làm mềm điện tử trao đổi cation Hệ thống xử lý nƣớc RO: o Các cột lọc: Lọc than, lọc cát, cation, anion lọc thô, lọc tinh o Khử trùng/ozone, đèn ozone…gia nhiệt o Thẩm thấu ngƣợc loại ion o Các bồn chứa nƣớc o Các bơm o Các van, đồng hồ thị đo PH,độ dẫn o Chƣng cất siêu lọc Nhóm 8_SX111 44 Khảo sát ứng dụng GMP sản xuất thuốc khí dung Hình 9:Sơ đồ hệ thống khử ion Hình 10: Sơ đồ hệ thống RO giai đoạn Hệ thống xử lý nƣớc thải: (WSZ – A5) Hệ thống xử lý nƣớc thải đƣợc thiết kế ngầm dƣới đất Nƣớc thải theo đƣờng ống dẫn, tập trung vào bể chứa, xử lý phƣơng pháp vi sinh lắng lọc với công suất 5m3/ Nƣớc thải đầu đạt tiêu chuẩn quy định (BOD = 20mg/L) 1.5.Kết khảo sát hệ thống xử lý khí nén Yêu cầu khí nén sản xuất dƣợc phẩm Cấp độ khí nén áp dụng theo tiêu chuẩn ISO : Tiểu phân Nhóm 8_SX111 45 Khảo sát ứng dụng GMP sản xuất thuốc khí dung Độ ẩm hàm lƣợng nƣớc Vết dầu Khí tạp Vi sinh Tùy theo mục đích sử dụng khí nén vào việc sản xuất để chọn lựa cấp độ phù hợp Hình 11: Sơ đồ hệ thống khí nén Hệ thống xử lý khí nén đƣợc chia làm giai đoạn: -Lọc khí thơ: dùng phận lọc bụi thơ kết hợp với bình ngƣng để tách nƣớc (lọc nén) -Phƣơng pháp sấy khô:dùng thiết bị sấy (máy sấy khí) khơ khí nén để loại bỏ hầu hết lƣợng nƣớc lẫn bên trong.Giai đoạn xử lý tùy theo yêu cầu sử dụng hệ thống khí nén -Lọc khí tinh:Loại bỏ tất loại tạp chất ,kể kích thƣớc nhỏ đến 0,003 µm 1.6.Kết khảo sát tiêu an tồn phòng chống cháy nổ -Trong bào chế cần có chế độ bảo vệ công nhân biện pháp chống ngạt, chống cháy nổ làm việc với số thiết bị ,có thiết bị phòng chống cháy nổ thích hợp -Ngƣời sử dụng thiết bị phải giao trách nhiệm quản lý bình khí nén cho cán quản lý thiết bị văn Nhóm 8_SX111 46 Khảo sát ứng dụng GMP sản xuất thuốc khí dung -Việc vận hành bình đƣợc giao cho ngƣời có đủ sức khỏe, đƣợc huấn luyện sát hạch đạt yêu cầu kiến thức chuyên mơn, quy trình KTAT vận hành thiết bị chịu áp lực phải đƣợc ngƣời sử dụng lao động giao trách nhiệm văn bản.Trên bình khí nén phải có đủ thiết bị an toàn sau: -Van an toàn : lắp theo thiết kế Không cho phép làm giảm diện tích lỗ van an tồn -Áp kế: bình phải trang bị áp kế có thang đo phù hợp, áp kế phải đƣợc kiểm định niêm chì hàng năm -Bình khí nén phải đặt xa nguồn nhiệt mét, khơng đặt nơi dễ cháy, nổ -Ngƣời trực tiếp vận hành bình phải thƣờng xuyên kiểm tra tình trạng hoạt động bình, hoạt động dụng cụ kiểm tra đo lƣờng: áp kế, van an toàn, rơ le khống chế áp suất Vận hành bình an tồn theo quy trình đơn vị 2.Tính khả thi: Tính khả thi cao quy tắc chung Bộ Y Tế GMP cho tất cở sở sản xuất thuốc, Một doanh nghiệp áp dụng tiêu chuẩn GMP cải thiện đƣợc toàn diện điều kiện vệ sinh an toàn sở sản xuất nhƣ hoạt động sản xuất đáp ứng yêu cầu pháp luật Là cách thức kiểm soát sản xuất, sở giúp nhà sản xuất giữ ổn định chất lƣợng; cải tiến suất; giảm lãng phí giảm tỉ lệ sản phẩm bị phế phẩm Khi sản phẩm đƣợc chứng nhận có nghĩa sản phẩm có tiêu chất lƣợng, an toàn phù hợp với qui định tiêu chuẩn (hoặc quy chuẩn kỹ thuật) có liên quan Điều tạo lòng tin khách hàng nhà sản Nhóm 8_SX111 47 Khảo sát ứng dụng GMP sản xuất thuốc khí dung xuất, góp phần nâng cao uy tín nhà sản xuất, giúp cho nhà sản xuất dễ dàng việc mở rộng thị trƣờng thuyết phục khách hàng chấp nhận sản phẩm V BÀN LUẬN -Hầu nhƣ tất yêu cầu đặt theo tiêu chuẩn GMP điều thực đầy đủ đƣa hệ thống vào hoạt động có hiệu quả.Tuy nhiên số vấn đề nhƣ : trang thiết bị dây chuyền sản xuất cần đƣợc đổi đại hơn, quy trình xử lý nƣớc thải , chất thải chƣa đƣợc thực theo quy định điều khó kiểm sốt VI KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 1.Kết luận: khảo sát đƣợc thiết kế xây dựng nhà xƣởng,cách vận hành trang thiết bị, cách thức tổ chức nhân nhà máy,các SOP hƣớng dẫn nhà máy,quy trình sản xuất hệ thống xử lý nhà máy 2.Kiến nghị: -Các sở sản xuất Việt Nam nên triển khai mơ hình vào sản xuất đầu tƣ trang thiết bị ,máy móc đại để nâng cao chất lƣợng sản phẩm.Đặc biệt thuốc khí dung điều trị hen suyễn mặt hang giàu tiềm Nhóm 8_SX111 48 Khảo sát ứng dụng GMP sản xuất thuốc khí dung VII TÀI LIỆU THAM THẢO Tiếng Việt: 1.Dƣợc điển Việt Nam 2.Lê Quan Nghiệm, Huỳnh Văn Hóa (2011), Bào chế sinh dƣợc học, tập 2, NXB Y học 3.SOP – công ty TNHH Dƣợc phẩm Hasan 4.Tổng quan GMP công ty Hasan 5.Tổng quan GMP Bộ Y Tế Tiếng Anh 6.WHO guidelines on good manufacturing practices (GMP) for herbal medicines – 2007 Website www.gmpc.com.vn https://www.uv.mx/personal/izcamacho/files/2012/02/Pharmaceutical-ManufacturingHandbook-Production-and-Processes-Wiley-2008.pdf https://southernaerosol.com/wp-content/uploads/2015/06/8-A101-Production-FillingTechnology.pdf http://www.pharmainfo.net/book/pharmaceutical-aerosols/manufacturing-orformulation-and-filling-aerosols Nhóm 8_SX111 49 ... khí dung 20 2.3.Phạm vi áp dụng thuốc khí dung : 20 2.4 Mục đích áp dụng: 21 2.5 Ƣu nhƣợc điểm thuốc khí dung: 21 2.6.Tổng quan sản xuất thuốc khí dung. .. khí dung dùng nhiệt độ cao 2.3.Phạm vi áp dụng thuốc khí dung : Trong ngành dƣợc, thuốc khí dung chiếm khoảng - 5% sản lƣợng, với mỹ phẩm dạng chiếm tỷ lệ lớn có xu hƣớng phát triển Thuốc khí dung. .. nhà máy sản xuất thuốc khí dung Thuốc khí dung đƣợc sản xuất nuớc phát triển nhƣ Mỹ ,Nhật Bản ,Đức… Trong ngành dƣợc ,thuốc khí dung chiếm 4-5% sản lƣợng Thuốc khí dung tập trung vào hoạt chất