KHẢO SÁT ỨNG DỤNG GMP TRONG SẢN XUẤT THUỐC VÔ TRÙNG THUỐC TIÊM

MỤC LỤC Nôị dung Trang Muc luc Danh muc̣ từ viết tắt Danh muc̣ bảng Danh muc̣ hình Lờ i cảm ơn I. ĐĂT VẤN ĐÊ.....................................................................................................1 1. Thông tin tổng quá t ....................................................................................1 2. Tinh cấp thiêt cua vấn đê ...........................................................................1 3. Mục tiêu.......................................................................................................2 3.1. Muc tiêu tông quat...................................................................................2 3.2. Muc tiêu cu thê........................................................................................2 II. TỔ NG QUAN 1. Tổng quan vê GMP dƣợc phẩm vô trùng..................................................3 1.1. Tổng quan vê GMP trong sản xuất .................................................4 1.2. Tổng quan GMP trong sản xuất dƣợc phẩm vô trùng ...................4 1.2.1. Nguyên tắc ...................................................................................4 1.2.2. Quy điṇ h chung ............................................................................4 1.2.3. Công nghê ̣cô lâp̣ ..........................................................................6 1.2.4. Công nghê ̣thổi đóng thuốchan kin .............................................7 1.2.5. Các sản phẩm tiệt trùng ở công đoạn cuối ...................................7 1.2.6. Pha chế vô trùng .........................................................................8 1.2.7. Nhân sự........................................................................................9 1.2.8. Nha xưởng....................................................................................11 1.2.9. Thiết bi ................................ ̣ .........................................................12 1.2.10. Vê ̣sinh ........................................................................................13 1.2.11. Chế biến ......................................................................................13 1.2.12. Tiêṭ trùng.....................................................................................16 1.2.13. Lọc những sản phẩm mà không tiệt trùng được trong bao gói cuối cùng .......................................................................................................171.2.14. Hoàn thành sản phẩm vô trùng ...................................................18 1.2.15. Kiêm tra chất lưọng ....................................................................19 2. Tổng quan về thuố c tiêm ............................................................................19 2.1. Đaị cƣơng về thuố c tiêm ..................................................................19 2.1.1. Điṇ h nghiã ....................................................................................19 2.1.2. Cac đương đưa thuốc ....................................................................19 2.1.3. Phân loaị thuốc tiêm .....................................................................20 2.1.4. Những ưu nhươc̣ điểm và haṇ chế của thuốc tiêm .........................20 2.2. Yêu cầu chấ t lƣơṇ g thuố c tiêm ........................................................21 2.2.1. Nồng độ ham lượng ......................................................................21 2.2.2. Thuốc tiêm phải vô khuẩn…………….. .......................................21 2.2.3. Thuốc tiêm không đươc̣ chứ a chất gây sốt hay nôị đôc̣ tố .............22 2.2.4. Thuốc tiêm phải có pH phù hơp̣ ....................................................23 2.2.5. Yêu cầu đẳng trương.....................................................................23 2.2.6. Độ trong va mau săc .....................................................................23 2.2.7. Môṭ số yêu cầu khác .....................................................................24 III. PHƢƠNG PHÁ P NGHIÊN CƢ́ U ..................................................................25 1. Đôi tƣợng nghiên cưu .................................................................................25 2. Phƣơng phá p nghiên cƣ́ u ............................................................................25 IV. KẾ T QUẢ NGHIÊN CƢ́ U..............................................................................26 1. Tinh hinh sản xuất thuôc tiêm hiện nay ...................................................26 2. Tinh hinh ap dụng GMP trong sản xuất thuôc tiêm tai cac xi nghiệp hiêṇ nay .......................................................................................................28 2.1. Quy triǹ h pha chế thuố c tiêm theo GMP taị xí nghiêp̣ MEKOPHAR…….28 2.1.1. Quy trình sản xuất thuốc tiêm dung dich .................................................28 2.1.2. Quy trình pha chế thuốc bôṭ pha tiêm ......................................................32 2.1.3. Cac giai đoạn sản xuất tương ưng vơi cac cấp độ sạch khac nhau ............33 2.1.4. Cac hinh ảnh cua dây chuyên khep kin tại nha may .................................33 2.2. Áp dụng GMP vê nha xƣơng tai xi nghiêp̣ ...........................................36 2.2.1. Phân loaị các cấp đô ̣sac̣ h và giớ i haṇ mứ c tiểu phân ...............................36 2.2.2. Thưc̣ tế áp duṇ g taị nhà máy....................................................................372.2.2.1. Thiết kế nhà xưởng.............................................................................37 2.2.2.2. Chốt gió (Airlock) ..............................................................................37 2.2.2.3. Nhiêṭ độ và độ ẩm trong sản xuá t thuốc tiêm......................................38 2.2.2.4. Đương đi cua dây chuyên, thiết bi, nguyên vâṭ liêụ và con ngườ i .......39 2.2.2.5. Không khí trong xưởng sản xuất thuốc tiêm .......................................41 2.2.2.6. Sơ đồ thiết kế nhà máy .......................................................................42 2.3. Môṭ số thiết bi đ̣ ăc̣ trƣng trong sản xuấ t thuố c tiêm taị cá c nhà may hiện nay ..........................................................................................45 2.3.1. Hê ̣thống nướ c trong sản xuất thuốc tiêm.................................................45 2.3.2. LAF Unit.................................................................................................47 2.4. Thƣc̣ tế á p duṇ g GMP cho nhân viên taị xí nghiêp̣ .............................48 2.5. Thƣc̣ tế á p duṇ g GMP vào vê ̣sinh taị nhà má y ...................................52 2.5.1. Chế độ vệ sinh đối vơi thiết bi, dung cu...................................................52 2.5.2. Hướ ng dâñ rử a tay taị nhà máy Hasan .....................................................53 2.5.3. Chương trình vê ̣sinh làm sac̣ h nhà xưở ng taị công ty Hasan ...................54 2.6. Pha chê vô trùng....................................................................................56 2.7. Công nghệ cô lập (Isolater Technology) ...............................................57 2.8. Công nghệ thổiđóng thuôchàn kín tai xi nghiệp ................................59 2.9. Công nghê ̣tiêṭ trùng tai xi nghiệp ........................................................63 2.9.1. Tiêṭ trùng bằng nhiêṭ ẩm.........................................................................64 2.9.2. Tiêṭ trùng bằng nhiêṭ khô.........................................................................65 2.9.3. Tiêṭ trùng bằng bứ c xa................................ ̣ .............................................67 2.9.4. Tiệt trùng bằng Ethylene Oxide...............................................................68 V. BÀN LUÂN..................................................................................................70 VI. KẾ T LUÂṆ VÀ ĐỀ NGHI ................................ ̣ ....................................

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƢỜNG ĐẠI HỌC LẠC HỒNG TỐNG XUÂN GIANG VÕ VĂN LỆNH TRẦN THI ̣ HỒNG NHUNG TRẦN VÕ NHẬT QUYÊN KHẢO SÁT ỨNG DỤNG GMP TRONG SẢN XUẤT THUỐC TIÊM BIÊN HÒA - 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƢỜNG ĐẠI HỌC LẠC HỒNG TỐNG XUÂN GIANG VÕ VĂN LỆNH TRẦN THI ̣ HỒNG NHUNG TRẦN VÕ NHẬT QUYÊN KHẢO SÁT ỨNG DỤNG GMP TRONG SẢN XUẤT THUỐC TIÊM Ngƣời hƣớng dẫn: TS Nguyễn Tài Chí Nơi thựchiện: Bộ mơn Bào chế - Công Nghiệp Dược Công ty TNHH Dược phẩm Hasan BIÊN HÒA - 2017 MỤC LỤC Nô ̣i dung Trang Mục lục Danh mu ̣c từ viế t tắ t Danh mu ̣c bảng Danh mu ̣c hiǹ h Lời cảm ơn I ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Thông tin tổ ng quát Tính cấp thiết của vấn đề Mục tiêu 3.1 Mục tiêu tổng quát 3.2 Mục tiêu cụ thể II TỔNG QUAN Tổng quan về GMP dƣợc phẩm vô trùng 1.1 Tổng quan về GMP sản xuất 1.2 Tổng quan GMP sản xuất dƣợc phẩm vô trùng 1.2.1 Nguyên tắ c 1.2.2 Quy đinh ̣ chung 1.2.3 Công nghê ̣ cô lâ ̣p 1.2.4 Công nghê ̣ thổ i/ đóng thuố c/hàn kín 1.2.5 Các sản phẩm tiệt trùng công đoạn cuối 1.2.6 Pha chế vô trùng 1.2.7 Nhân sự 1.2.8 Nhà xưởng 11 1.2.9 Thiế t bi 12 ̣ 1.2.10 Vê ̣ sinh 13 1.2.11 Chế biế n 13 1.2.12 Tiê ̣t trùng 16 1.2.13 Lọc sản phẩm mà không tiệt trùng bao gói cuối 17 1.2.14 Hoàn thành sản phẩm vô trùng 18 1.2.15 Kiểm tra chất lưọng 19 Tổ ng quan về thuố c tiêm 19 2.1 Đa ̣i cƣơng về thuố c tiêm 19 2.1.1 Đinh ̣ nghiã 19 2.1.2 Các đường đưa thuốc 19 2.1.3 Phân loa ̣i thuố c tiêm 20 2.1.4 Những ưu nhươ ̣c điể m và ̣n chế của thuố c tiêm 20 2.2 Yêu cầ u chấ t lƣơ ̣ng thuố c tiêm 21 2.2.1 Nồng độ hàm lượng 21 2.2.2 Thuố c tiêm phải vô khuẩ n …………… 21 2.2.3 Thuố c tiêm không đươ ̣c chứa chấ t gây số t hay nô ̣i đô ̣c tố 22 2.2.4 Thuố c tiêm phải có pH phù hơ ̣p 23 2.2.5 Yêu cầ u đẳ ng trương 23 2.2.6 Độ và màu sắc 23 2.2.7 Mô ̣t số yêu cầ u khác 24 III PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CƢ́U 25 Đối tƣợng nghiên cứu 25 Phƣơng pháp nghiên cƣ́u 25 IV KẾT QUẢ NGHIÊN CƢ́U 26 Tình hình sản xuất thuốc tiêm 26 Tình hình áp dụng GMP sản xuất thuốc tiêm tại các xí nghiệp hiêṇ 28 2.1 Quy trin ̀ h pha chế thuố c tiêm theo GMP ta ̣i xí nghiêp̣ MEKOPHAR…….28 2.1.1 Quy trình sản xuấ t thuố c tiêm dung dịch 28 2.1.2 Quy triǹ h pha chế thuố c bô ̣t pha tiêm 32 2.1.3 Các giai đoạn sản xuất tương ứng với các cấp độ khác 33 2.1.4 Các hình ảnh của dây chuyền khép kín nhà máy 33 2.2 Áp dụng GMP về nhà xƣởng tại xí nghiêp̣ 36 2.2.1 Phân loa ̣i các cấ p đô ̣ sa ̣ch và giới ̣n mức tiể u phân 36 2.2.2 Thực tế áp du ̣ng ta ̣i nhà máy 37 2.2.2.1 Thiế t kế nhà xưởng 37 2.2.2.2 Chố t gió (Airlock) 37 2.2.2.3 Nhiê ̣t độ và độ ẩm sản xuát thuố c tiêm 38 2.2.2.4 Đường của dây chuyền, thiế t bị, nguyên vật liê ̣u và người 39 2.2.2.5 Không khí xưởng sản xuấ t thuố c tiêm 41 2.2.2.6 Sơ đồ thiết kế nhà máy 42 2.3 Mô ̣t số thiế t bi đă ̣ ̣c trƣng sản xuấ t thuố c tiêm ta ̣i các nhà máy 45 2.3.1 Hê ̣ thố ng nước sản xuấ t thuố c tiêm 45 2.3.2 LAF Unit 47 2.4 Thƣ̣c tế áp du ̣ng GMP cho nhân viên ta ̣i xí nghiêp̣ 48 2.5 Thƣ̣c tế áp du ̣ng GMP vào vê ̣ sinh ta ̣i nhà máy 52 2.5.1 Chế độ vệ sinh đối với thiết bị, dụng cụ 52 2.5.2 Hướng dẫn rửa tay ta ̣i nhà máy Hasan 53 2.5.3 Chương triǹ h vê ̣ sinh làm sa ̣ch nhà xưởng ta ̣i công ty Hasan 54 2.6 Pha chế vô trùng 56 2.7 Công nghệ cô lập (Isolater Technology) 57 2.8 Cơng nghệ thổi/đóng th́c/hàn kín tại xí nghiệp 59 2.9 Công nghê ̣ tiêṭ trùng tại xí nghiệp 63 2.9.1 Tiê ̣t trùng bằ ng nhiê ̣t ẩ m 64 2.9.2 Tiê ̣t trùng bằ ng nhiê ̣t khô 65 2.9.3 Tiê ̣t trùng bằ ng bức xa 67 ̣ 2.9.4 Tiệt trùng Ethylene Oxide 68 V BÀN LUẬN 70 VI KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHI 71 ̣ Tài liệu tham khảo 72 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT GMP Good Manufacturing Pratices: Thực hành tố t sản xuấ t thuố c WHO World Health Organization: Tổ chức y tế thế giới FDA Food and Drug Association: Hiệp hội quan quản lý thực phẩm và dược phẩm của Hoa Kỳ, thuộc Bộ Y tế Dịch vụ Nhân sinh Hoa Kỳ ETO Ethylene Oxide LAF Laminar ari flow: Thiế t bi ̣ta ̣o dòng khí di chuyể n có hướng RO Reverse Osmosis: Thẩ m thấ u ngươ ̣c HEPA High Efficiency Particulate Air filter : Bộ lọc khơng khí có hiệu suất cao DANH MỤC BẢNG Bảng số Tựa bảng Trang Phân loại mức độ số lượng tiểu phân không khí đối với các cấp độ Các sản phẩm bị FDA thu hồi từ 26/08/2016 đến 09/04/2017 27 Những giai đoa ̣n sản xuấ t thuố c tiêm vô khuẩ n 33 Những giai đoa ̣n sản xuấ t thuố c tiêm có tiê ̣t khuẩ n cuố i cùng 33 Phân loại mức độ số lượng tiểu phân không khí đối với các cấp độ 36 Các giới hạn khuyến cáo mức độ ô nhiễm vi sinh vật 36 Áp suất với các loại airlock 38 Tiêu chuẩ n chấ t lươ ̣ng không khí đã xử lý khu sản xuấ t thuố c tiêm 41 Các chất làm sử dụng Hasan 55 DANH MỤC HÌ NH Hình số Tựa hình Trang Sơ đồ các công đoạn pha chế - sản xuất thuốc tiêm dung dịch theo 28 GMP Sơ đồ quy triǹ h pha chế thuố c bô ̣t pha tiêm Mô ̣t quy trình tự đô ̣ng hóa, khép kín pha chế thuố c tiêm 32 dung dich ̣ 33 Giai đoa ̣n rửa và tiê ̣t trùng lo ̣ đựng thuố c tiêm 34 Hê ̣ thố ng phân liề u thuố c tiêm tự động 34 Máy đóng nắp cao su cho lọ thuốc tiêm 34 Hê ̣ thố ng bơm thuố c tự đô ̣ng vào ố ng thủy tinh 35 Hê ̣ thố ng hàn ố ng thuố c tiêm đươ ̣c thiế t kế sau vô thuố c 35 Nhà xưởng đạt tiêu chuẩn GMP 37 10 Phân loa ̣i airlock 38 11 Sơ đồ phương pháp tránh nhiễm chéo 39 12 Air shower trang bị hành lang cho nhân viên di chuyển 40 Lọc HEPA (High Efficiency Particulate Air filter) 42 13 Sơ đồ đường của nguyên phu ̣ liê ̣u, bao bì và người khu vực sản xuấ t 42 14 Sơ đồ thiết kế dây chuyền sản xuất theo GMP dành cho nhân viên 43 15 Sơ đồ thiết kế dây chuyền sản xuất theo GMP dành cho nguyên phụ liệu 44 16 Sơ đồ thiết kế dây chuyền sản xuất theo GMP đối với áp suất 45 17 Mô ̣t mô hình xử lý nước tinh khiế t ta ̣i nhà máy sản xuấ t thuố c tiêm 46 18 Hê ̣ thố ng nước khử khoá ng 47 19 Hê ̣ thố ng nước RO 47 20 Hê ̣ thố ng LAF ta ̣i xí nghiê ̣p 21 Nhân viên pha chế vô trùng thuố c tiêm Penicillin với LAF ta ̣i xí 22 48 nghiê ̣p MEKOPHAR 50 Nhân viên dây chuyền kháng sinh bột pha tiêm 51 Cephalosporin ta ̣i MEKOPHAR 23 SOP rửa tay ta ̣i công ty Hasan 54 24 Sơ đồ pha chế vô trùng ta ̣i nhà máy 56 25 Xử lý lọ - Dây Chuyền Kháng Sinh Bột Tiêm Penicillin ta ̣i MEKOPHAR 26 Công nghê ̣ Isolater ta ̣i nhà máy 57 27 Sử du ̣ng công nghê ̣ cô lâ ̣p thực tế pha chế 58 28 “Open Isolator” với dòng khí đơn luồ ng vâ ̣n tố c 0.45 m/s 59 29 Máy vô thuốc - Dây Chuyền Kháng Sinh Bột Tiêm Cephalosporin 60 30 Máy vô thuốc - Dây chuyền Kháng Sinh Bột Tiêm Penicillin 60 31 Airshower 61 32 Hê ̣ thố ng Cleaning-in-place 61 33 Hê ̣ thố ng Sterilisation-in-place 62 34 Sơ đồ các nguy dẫn đến nhiễm khuẩn 63 35 Nồ i hấ p tiê ̣t trùng kiể u thẳ ng đứng 65 36 Tủ tiệt trùng nhiệt khô 66 37 Máy vô trùng bức xạ ion xí nghiệp 38 Dung dich ̣ tiêm truyề n quá trin ̀ h tiê ̣t trùng bằ ng bức xa ̣ 68 39 Hê ̣ thố ng tiê ̣t trùng ETO ta ̣i xí nghiê ̣p 69 Lời Cảm Ơn Lần thực đề tài báo cáo khoa học nhóm chúng tơi gặp nhiều khó khăn để hồn thành vượt qua khó khăn đó, đạt thành hơm nhóm vơ biết ơn hướng dẫn tận tình của giáo viên mơn thầy TS.Ngũn Tài Chí giúp đỡ nhiệt tình từ Cơng ty liên doanh Hasan-Dermapharm tạo điều kiện cung cấp thơng tin hữu ích, tở chức tham quan thực tế quý công ty, lần xin chân thành cảm ơn Sinh viên: Tố ng Xuân Giang Võ Văn Lệnh Trầ n Thi ̣Hồ ng Nhung Trầ n Võ Nhâ ̣t Quyên Hình 27 Sử du ̣ng công nghê ̣ cô lâ ̣p thực tế pha chế - Tiêu chuẩ n thiế t kế Isolator cho những ứng du ̣ng khác : + Xử lý bơ ̣t ̣c: • Bơ ̣ cách ly cho các thao tác bằ ng tay => “Closed Isolators” • Áp suất âm: -50 Pa đế n -150 Pa • Bảo vệ người lao động + Xử lý vơ trùng: • Áp suát dương: 25 Pa đế n 100 Pa • Bơ ̣ cách ly các máy làm đầ y tự đô ̣ng => “Open Isolators” • - Đảm bảo điề u kiê ̣n làm viê ̣c vô trùng Luồ ng khí lưu chuyể n ̣ thố ng “Open Isolator”: 58 Hình 28 “Open Isolator” với dòng khí đơn luồ ng vâ ̣n tớ c 0.45 m/s 2.7 Cơng nghệ thổi/đóng th́c/hàn kín tại xí nghiệp: Thực tế viê ̣c áp du ̣ng nhà máy :  Hê ̣ thố ng đóng thuố c kháng sinh bô ̣t cephalosporin ta ̣i MEKOPHAR: - Nhân viên thao tác qua ̣ thố ng máy móc , không thao tác trực tiế p quá trình đóng thuốc - Thiế t bi ̣đươ ̣c gắ n với buồ ng thổ i khí (Airlock) cấ p đô ̣ sa ̣ch A, lắ p đă ̣t ở môi trường cấ p đô ̣ sa ̣ch C - Nhân viên sử du ̣ng quầ n áo cấ p đố sa ̣ch A 59 Hình 29 Máy vô thuốc - Dây Chuyền Kháng Sinh Bột Tiêm Cephalosporin Hình 30 Máy vô thuốc - Dây chuyền Kháng Sinh Bột Tiêm Penicillin 60 - Air shower (hay buồ ng tắ m khí ) là phòng nhỏ có trang bi ̣hê ̣ thố ng vòi phun khí với vận tốc 20m/s có tác du ̣ng thổ i sa ̣ch và thu hồ i bu ̣i trang phu ̣c của nhân viên và bao bì nguyên liê ̣u trước vào phòng sa ̣ch Hình 31 Airshower - Cleaning-in-place (hê ̣ thố ng CIP): là thiết bị tự động cung cấp quá trình vệ sinh, tẩ y rửa, sát trùng chỗ mà không cần tháo lắp các thiết bị dây chuyền => mô ̣t phương pháp làm sa ̣ch bề mă ̣t bên ̣ thố ng khép kin ́ Hình 32 Hê ̣ thố ng Cleaning-in-place 61 Ưu điể m của CIP: + Không phải tháo lắ p thiế t bi.̣ + Rửa đươ ̣c ở những vi ̣trí khó rửa + Giảm nguy lây nhiễm hóa học + Giảm đáng kể can thiệp thủ công và thời gian làm + Khả tự động hóa cao Mục đích quan trọng của quá trình này là làm thiết bị nơi sản xuất, diê ̣t vi sinh vâ ̣t ta ̣p nhiễm, đảm bảo chấ t lươ ̣ng cho sản phẩ m đầ u Quá trình làm phải tuân thủ các nguyên tắc sau: + Thu hồ i sản phẩ m + Giai đoa ̣n đầ u tẩ y rửa + Tuầ n hoàn chấ t tẩ y rửa + Tẩ y rửa trung gian + Tiê ̣t trùng - Sterilisation-in-place (hê ̣ thố ng SIP): là hệ thống tiệt trùng tự động hoàn toàn các bình chứa khu vực vô trùng Hình 33 Hê ̣ thố ng Sterilisation-in-place 62 Viê ̣c phố i hơ ̣p ̣ thố ng Cleaning-in-place và ̣ thố ng Sterilisation-in-place - sản xuấ t thuố c tiêm nhằ m :  Tự đô ̣ng làm sa ̣ch và tiê ̣t trùng  Đảm bảo tiê ̣t trùng hoàn toàn ̣ thố ng trước sản xuấ t lươ ̣t tiế p theo  Các quy trình tự động CIP và SIP giảm đáng kể can thiệp của người và đảm bảo tính vô trùng  Khi xử lý các thành phầ n hoa ̣t chấ t đô ̣c ̣i thì ̣ thố ng này cũng sẽ bảo vê ̣ người vâ ̣n hành khỏi phơi nhiễm 2.8 - Công nghê ̣ tiệt trùng tại xí nghiệp Tiê ̣t trùng là hoa ̣t đô ̣ng để loa ̣i bỏ hoàn toàn bào tử và vi sinh vâ ̣t thông qua các thiế t bi,̣ dụng cụ sử dụng - Các yếu tố nguy có thể dẫn đế n viê ̣c nhiễm khuẩ n sản xuấ t vô trùng: vâ ̣y viê ̣c tiê ̣t trùng sản xuấ t thuố c là rấ t quan tro ̣ng đă ̣c biê ̣t là thuố c tiêm – sản phẩ m yêu cầ u đô ̣ vô khuẩ n tuyê ̣t đố i Sự nhiễm khuẩn Trực tiếp Con người Dụng cụ Gián tiếp Hóa chất Không khí Quy trình Việc sản x́t vơ trùng Đóng kín tiệt trùng cuối Hình 34 Sơ đồ các nguy dẫn đến nhiễm khuẩn 63 - Hiê ̣n ở nhà máy có rấ t nhiề u phương pháp tiê ̣t trùng khác công nghê ̣ dươ ̣c phẩ m để phù hơ ̣p cho viê ̣c sản xuấ t đươ ̣c mô ̣t sản phẩ m Viê ̣c tiê ̣t trùng có thể xảy ở nhiê ̣t đô ̣ cao hoă ̣c thấ p hơn, có không có áp lực, có sử dụng không sử du ̣ng bức xa ̣ - Sự lựa cho ̣n phương pháp tiê ̣t trùng dựa sự ô nhiễm và sự ổ n đinh ̣ của vi khuẩ n (ví dụ khả chịu nhiệt ) - Thực tế sử du ̣ng các phương pháp tiệt trùng sau:  Tiê ̣t trùng bằ ng nhiê ̣t ẩ m  Tiê ̣t trùng bằ ng nhiê ̣t khô  Tiệt trùng bức xạ  Tiệt trùng Ethylen Oxid 2.8.1 Tiê ̣t trùng bằ ng nhiê ̣t ẩ m : Thực tế viê ̣c áp du ̣ng tiê ̣t trùng nhiê ̣t ẩ m nhà máy : - Với mu ̣c đić h tiệt trùng thì nhiệt ẩm tốt nhiệt khô vì nước là môi trường dẫn nhiê ̣t tố t không khí, nế u sử du ̣ng nhiê ̣t đô ̣ không thić h hơ ̣p có thể làm hỏng dụng cụ và chất tiệt trùng - Trong tiê ̣t trùng nhiê ̣t ẩ m thuố c tiêm có thể sử du ̣ng các phương pháp như:  Phương pháp luô ̣c  Phương pháp hấ p ở áp suấ t thường  Phương pháp hấ p ở áp suấ t cao - Thông số bản sử du ̣ng tiê ̣t trùng bằ ng nhiê ̣t ẩ m là 121oC it́ nhấ t 15 phút áp suất atm - Là hệ thống khép kín, có các van, bấ t kỳ sự gia tăng nhiê ̣t đô ̣ nào bên cũng đều làm gia tăng áp lực bên 64 Pressure regulating device: thiế t bi ̣điề u áp Pressure guage: thiế t bi ̣đo áp suấ t Safety valve: van an toàn Stream release valve: van xả dòng Vacuum release valve: van hút chân không Hình 35 Nồ i hấ p tiê ̣t trùng kiể u thẳ ng đứng - Theo khuyế n cáo của Dươ ̣c Điể n Quố c Tế (The International Pharmacopoeia), tiê ̣t trùng nhiê ̣t ẩ m nồ i hấ p 15 phút 121-124oC (200 kPa – 1atm = 101 325 kPa) - Tùy điều kiện, sự kế t hơ ̣p giữa thời gian tiê ̣t trùng và nhiê ̣t đô ̣ sau: Áp suất tương ứng Thời gian tiê ̣t trùng tố i (kPa) thiể u (phút) 126-129 250 (~ 2.5 atm) 10 134-138 300 Nhiê ̣t đô ̣ (0C) (3.0 atm) 2.8.2 Tiê ̣t trùng bằ ng nhiê ̣t khơ: u cầ u: Quy trình tiệt trùng sử dụng phải đảm bảo lưu chuyển của không khí buồng tiệt trùng áp suất dương trì để ngăn không khí không vô trùng vào.Bất kỳ khơng khí cung cấp, cần lọc qua màng lọc màng lọc HEPA.Nếu dự định sử dụng quy trình tiệt trùng nhiệt khơ để loại chí nhiệt tố 65 thẩm định qui trình phải thực thêm thử nghiệm thách thức có sử dụng nội độc tố Thực tế viê ̣c áp du ̣ng nhà máy : - Tủ tiệt trùng nhiệt khô: nhiê ̣t đô ̣ đươ ̣c kiể m soát bởi các cảm biế n nhiê ̣t Hình: Tủ tiệt trùng nhiệt khô Hình 36 Tủ tiệt trùng nhiệt khô - Theo Dươ ̣c Điể n Quố c Tế (The International Pharmacopoeia), Tùy điều kiện, sự kế t hơ ̣p giữa thời gian tiê ̣t trùng và nhiê ̣t đô ̣ sau: Nhiê ̣t đô ̣ (0C) Thời gian tiê ̣t trùng tố i thiể u (phút) 160 180 170 60 180 30 66 - Tiê ̣t trùng nhiệt độ khơ đòi hỏi giờ tối thiểu 160°C Việc giết chết vi khuẩn tạo thành bào tử đòi hỏi phải có 120 phút điều trị 180°C Xử lý nhiệt khơ có thể loại bỏ pyrogen (chấ t gây số t ) 220°C 2.8.3 Tiê ̣t trùng bằ ng bức xa ̣ Hình 35 Máy vô trùng bức xạ ion xí nghiê ̣p Ưu điể m của phương pháp này : - Khử trùng hiệu là lọc xử lý vô trùng, - Không có dư lượng sau ví dụ khử trùng etylen oxit, - Xâm nhập nhiều các chùm điện tử, - Nhiệt độ sản phẩm vẫn thấp, - Dễ dàng điều chỉnh trình khử trùng Việc khử trùng bức xạ xác nhận cách sử dụng bào tử của Bacillus pumilus 67 Hình 38 Dung dich ̣ tiêm truyề n quá trin ̀ h tiê ̣t trùng bằ ng bức xa ̣ 2.8.4 Tiệt trùng Ethylene Oxide - Phương pháp tiệt trùng sử dụng mà không có phương pháp nào khác khả thi Trong thẩm định qui trình, cần phải chứng minh rằng, khơng có ảnh hưởng làm hỏng sản phẩm, điều kiện thời gian cho phép để loại bỏ khí có thể làm giảm khí cặn sản phẩm phản ứng đến giới hạn chấp nhận đối với loại sản phẩm vật liệu tiệt trùng - Sự tiếp xúc trực tiếp khí vi sinh vật là đặc biệt cần thiết; cần thận trọng tránh diện của sinh vật bị bao kín sản phẩm các tinh thể protein khơ Tính chất số lượng của bao bì đóng gói có thể ảnh hưởng đáng kể đến trình tiệt trùng - Trước tiếp xúc với khí, vật liệu phải để cân về độ ẩm nhiệt độ yêu cầu của quy trình Thời gian yêu cầu phải cân đối với nhu cầu đối lập thu ngắn thời gian chờ trước tiệt trùng 68 Hình 39 Hê ̣ thố ng tiê ̣t trùng ETO ta ̣i xí nghiê ̣p V BÀN LUẬN Sản xuất các dược phẩm vô trùngnhư thuốc tiêm tuân theo yêu cầu đặc biệt nhằm làm giảm đến mức tối thiểu nguy bị nhiễm vi sinh vật, nhiễm tiểu phân chí nhiệt tố Các điều đó phụ thuộc đáng kể vào kỹ năng, đào tạo quan điểm của người liên quan Việc sản xuất sản phẩm phải tuân thủ nghiêm ngặt theo phương pháp pha chế và quy trình thiết lập thẩm định cẩn thận Không đặt tin cậy đơn đối với vơ trùng khía cạnh khác của chất lượng vào bất cứ trình xử lý cuối thử nghiệm thành phẩm Qua quy trình hoạt động, sản xuất của cơng ty áp dụng có thể thấy tất đều xác định rõ ràng, xây dựng cách khoa học kể từ hoạt động nhỏ vệ sinh cho nhân viên tới quy trình phức tạp quy trình chế biến, vận hành máy móc,… Đây là yêu cầu thiết công cụ đảm bảo chất lượng GMP, cũng từ thông tin giúp kiểm soát từng giai đoạn cách hiệu đó hạn chế sai sót, giúp người vận hành dễ nắm bắt, thực 69 Bên cạnh quy trình thiết kế khoa học rõ ràng, cần máy móc, hệ thống đại đảm bảo tối ưu hóa yêu cầu sản xuất Qua hệ thống nhà máy sản xuất cho biết có thể thấy có nhiều máy móc đại nhằm đảm bảo môi trường sản xuất hệ thống lọc, xử lý khơng khí HEPA, hệ thống HVAC,…để đảm bảo độ vơ trùng ngồi có mặt máy móc thiết bị sử dụng tủ thao tác LAF, hệ thống tiệt trùng giúp đảm bảo tối ưu mục đích vô trùng sản xuất thuốc tiêm.Mặc dù vậy cần có đội ngũ nhân lực đủ lực vận hành, hiểu thực quy trình cách xác qua khảo sát phát tồn nhân lực tham gia trực tiếp trình sản xuất số lượng giới hạn khu vực sản xuất vùng cấm không không phép xâm nhập không yêu cầu, họ đều dược sĩ, kĩ sư kĩ thuật có kinh nghiệm dày dặn chính là yếu tố định họ vừa là người vận hành nhiên cũng là nguy mà chính họ phải tự kiểm soát với mục đích cuối vẫn là đảm bảo chất lượng Như vậy tồn thơng tin thu thập từ khảo sát cho thấy sản xuất thuốc tiêm với yêu cầu khắt khe nên dễ thấy nghiêm ngặt triển khai công ty kết có thể tin cậy vì thơng tin lấy từ hồ sơ hoạt động đảm bảo chất lượng, trình sản xuất Những ghi chép hồn tồn dựa thật chúng cơng cụ rà sốt sai phạm cho cơng ty hay gọi tài liệu dẫn chứng để họ truy hồi xảy sai sót Nhưng cũng chính vì điều mà thông tin đó có thể đươ ̣c truy xuấ t sai lầm tương lai của công ty nào đó sản phẩm của họ có vần đề thị trường VI KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHI ̣ Kế t luâ ̣n: Qua quá triǹ h khảo sát chúng nhâ ̣n thấ y viê ̣c tuân thủ GMP ta ̣i nhà máy sản xuấ t thuố c tiêm đầ y đủ và nghiêm ngặt, điề u này đáp ứng đươ ̣c yêu cầ u về chấ t lươ ̣ng cho sản phẩm Tại các nhà máy sử du ̣ng rấ t nhiề u thiế t bi,̣ ̣ thố ng máy móc chuyên du ̣ng 70 và đại, yế u tố về người, nhà xưởng và vệ sinh tuân thủ cách tối đa Tấ t cả những điề u này ta ̣o điề u kiê ̣n thuâ ̣n lơ ̣i cho viê ̣c sản xuấ t dươ ̣c phẩ m vô trùng đạt chất lượng mong muốn Đề nghi :̣ - Tiế p tu ̣c theo dõi sự tuân thủ nghiêm ngă ̣t về GMP ta ̣i các nhà máy sản xuấ t thuố c tiêm để đảm bảo viê ̣c trì chấ t lươ ̣ng của sản phẩ m vô trùng - Áp dụng, cải tiến theo GMP EU GMP PICs để nâng cao chất lượng sản phẩ m 71 Tài liệu tham khảo: Tài liệu tiếng việt: Bô ̣ Y Tế , nguyên tắ c thực hành tố t sản xuấ t thuố c (GMP) Lê Quan Nghiê ̣m, Huỳnh Văn Hóa (2011) , Bào chế và sinh dược học Dươ ̣c Điể n Viê ̣t Nam IV http://www.mekophar.com/vn/Gioi-thieu/Nha-may-san-xuat.html Tài liệu tiế ng anh: Good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products In: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations Thirtysixth report Geneva, World Health Organization, 2002 (WHO Technical Report Series, No 902), Annex 6; and in Quality assurance of pharmaceuticals A compendium of guidelines and related materials Vol 2nd updated ed Good manufacturing practices and inspection Geneva, World Health Organization, 2007; and in Quality Assurance of Pharmaceuticals A compendium of guidelines and related materials Geneva, World Health Organization, 2010 (CD-ROM) ISO 14644-1 Clean rooms and associated controlled environments Part 1: Classification of airborne particles Geneva, International Organization for Standardization https://www.fda.gov/drugs/drugsafety/drugRecalls/default.htm https://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guida nces/ucm192869.htm http://www.tankonyvtar.hu/hu/tartalom/tamop412A/20110016_01_the_theory_and_practise_of_pharmaceutical_technology/ch28.html#id 625317 72 ... phương pháp tiệt trùng như: + Tiệt trùng nhiệt + Tiệt trùng nhiệt ẩm + Tiệt trùng nhiệt khô + Tiệt trùng bức xạ + Tiệt trùng Ethylene Oxide 1.2.13 Lọc sản phẩm mà không tiệt trùng đƣợc bao gói... phẩm chưa tiệt trùng với sản phẩm tiệt trùng Mỗi thùng, khay, đồ đựng sản phẩm, thành phần của sản phẩm, phải dán nhãn rõ ràng với tên, số lô, dấu hiệu tiệt trùng hay chưa tiệt trùng 16 Các... bị 15 1.2.12 Tiệt trùng Tất quy trình tiệt trùng đều phải thẩm định Cần đặc biệt ý phương pháp tiệt trùng sử dụng không theo dược điển Châu Âu hành sử dụng để tiệt trùng chế phẩm dung