KHẢO SÁT ỨNG DỤNG GMP TRONG SẢN XUẤT THUỐC MỠ

I. Đặt vấn đề.........................................................................................................1 1. Thông tin tổng quát ............................................................................................ 2 2. Tính cấp thiết của nghiên cứu............................................................................ 2 3. Mục tiêu nghiên cứu ........................................................................................... 2 3.1. Mục tiêu tổng quát .......................................................................................2 3.2. Mục tiêu chi tiết ...........................................................................................2 II. Tổng quan..........................................................................................................2 1. Tinh hinh chung thế giới .................................................................................... 2 2. Tình hình chung ở Việt Nam ................................................................................. 5 3 Tổng quan về thuốc mỡ ...................................................................................... 7 3.1. Định nghĩa....................................................................................................7 3.2. Phân loại.......................................................................................................8 3.3. Yêu cầu về chất lượng..................................................................................8 3.4. Các nhóm dược chất thường dùng trong thuốc mỡ .....................................9 3.5. Các nhóm tá dược thường dùng trong thuốc mỡ .........................................9 3.6. Cấu trúc và chức năng sinh lý của da ........................................................10 3.7. Sinh dược học của thuốc mỡ......................................................................12 3.8. Kỹ thuật điều chế thuốc mỡ .......................................................................13 4 Tổng quan về nhà máy Hasan.......................................................................... 18 4.1. Lịch sử hình thành và phát triển ................................................................18 4.2. Sản phẩm....................................................................................................20 5 Tổng quan về GMP........................................................................................... 21 5.1. Mục tiêu và vai trò của GMP.....................................................................21 5.2. Điều khoản và phụ lục của GMP ...............................................................21 5.3. Tổ chức GMP tại nhà máy.......................................................................22 6 Ứng dụng GMP vào sản xuất thuốc mỡ.......................................................... 22 6.1. Nguyên tắc sản xuất thuốc mỡ...................................................................22 6.2. Quy định về nguyên vật liệu ............................................................................ 24 6.3. Quy định về nhân sự và đào tạo.................................................................266.4. Quy định về nhà xưởng, thiết bị ................................................................29 6.5. Quy định về vệ sinh và điều kiện vệ sinh ..................................................30 6.6. Quy định về hồ sơ tài liệu ..........................................................................34 6.7. Quy định về sản xuất và kiểm soát trong quá trình sản xuất ....................34 6.8. Quy định về kiểm tra chất lượng ...............................................................38 6.9. Quy định về khiếu nại và thu hồi sản phẩm tại cơ sở ................................43 III. Nội dung và phương pháp thực hiện.............................................................46 1. Nguyên liệu ....................................................................................................... 46 2. Quy trình sản xuất ............................................................................................ 46 2.1. Cân .............................................................................................................46 2.2. Pha chế và đóng tuýp .................................................................................47 3. Máy móc thiết bị ............................................................................................... 49 4. Chỉ tiêu kiểm nghiệm........................................................................................ 52 5. Triển khai GMP trong sản xuất.......................... Error Bookmark not defined. IV. Bàn luận...........................................................................................................54 V. Kết luận ...............................................................................................................54 VI. Tư liệu Tham khảo. ........................................................................................54

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC LẠC HỒNG HÀ THANH DUY LÊ THỊ NGỌC GIANG NGUYỄN THÀNH THỨC KHẢO SÁT ỨNG DỤNG GMP TRONG SẢN XUẤT THUỐC MỠ BIÊN HÒA - 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC LẠC HỒNG HÀ THANH DUY LÊ THỊ NGỌC GIANG NGUYỄN THÀNH THỨC KHẢO SÁT ỨNG DỤNG GMP TRONG SẢN XUẤT THUỐC MỠ Người hướng dẫn: TS Nguyễn Tài Chí Nơi thực hiện: Bộ mơn Bào chế-Công nghiệp dược Công ty TNHH dược phẩm Hasan BIÊN HÒA - 2017 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT GMP : Good Manufactoring Practices DALYs : disability adjusted life years : số năm sống điều chỉnh theo bệnh tật WHO-GMP : A WHO guide to Good Manufacturing Practices GDP : Gross Domestic Product GLP : Good Laboratory Practices GSP : Good Storage Practices GPP : Good pharmacy practices SOP : Standard Operating Procedure QA : Quality Assurance QC : Quality Control DANH MỤC HÌNH ẢNH Hình 1: sơ đồ cấu loại bào chế thuốc Việt Nam Hình 2: Sơ đồ cấu dây truyền sản xuất thuốc nước Hình 3: Sơ đồ tóm tắt quy trình điều chế thuốc mỡ theo phương pháp hòa tan Hình 4: Sơ đồ tóm tắt quy trình điều chế thuốc mỡ theo phương pháp trộn đơn giản Hình 5: Sơ đồ tóm tắt quy trình điều chế thuốc mỡ theo phương pháp trộn nhũ hóa Hình 6: Các bước thay quần áo bảo hộ lao động Hình 7: Nhãn cân nguyên vật liệu Hình 8: Máy trộn nhũ hóa chân khơng Hình 9: Máy đóng tự động Hình 10: Cân phân tích Hình 11: Máy đo pH Hình 12: Kính hiển vi Hình 13: Sơ đồ điều chế - sản xuất Trizomibe Cream nhà máy Hasan MỤC LỤC Đặt vấn đề .1 I Thông tin tổng quát 2 Tính cấp thiết nghiên cứu Mục tiêu nghiên cứu 3.1 Mục tiêu tổng quát .2 3.2 Mục tiêu chi tiết II Tổng quan Tình hình chung giới 2 Tình hình chung Việt Nam Tổng quan thuốc mỡ 3.1 Định nghĩa 3.2 Phân loại .8 3.3 Yêu cầu chất lượng 3.4 Các nhóm dược chất thường dùng thuốc mỡ .9 3.5 Các nhóm tá dược thường dùng thuốc mỡ 3.6 Cấu trúc chức sinh lý da 10 3.7 Sinh dược học thuốc mỡ 12 3.8 Kỹ thuật điều chế thuốc mỡ .13 Tổng quan nhà máy Hasan 18 4.1 Lịch sử hình thành phát triển 18 4.2 Sản phẩm 20 Tổng quan GMP 21 5.1 Mục tiêu vai trò GMP .21 5.2 Điều khoản phụ lục GMP 21 5.3 Tổ chức GMP nhà máy .22 Ứng dụng GMP vào sản xuất thuốc mỡ 22 6.1 Nguyên tắc sản xuất thuốc mỡ 22 6.2 Quy định nguyên vật liệu 24 6.3 Quy định nhân đào tạo 26 6.4 Quy định nhà xưởng, thiết bị 29 6.5 Quy định vệ sinh điều kiện vệ sinh 30 6.6 Quy định hồ sơ tài liệu 34 6.7 Quy định sản xuất kiểm sốt q trình sản xuất 34 6.8 Quy định kiểm tra chất lượng 38 6.9 Quy định khiếu nại thu hồi sản phẩm sở 43 Nội dung phương pháp thực 46 III Nguyên liệu 46 Quy trình sản xuất 46 2.1 Cân .46 2.2 Pha chế đóng tuýp 47 Máy móc thiết bị 49 Chỉ tiêu kiểm nghiệm 52 Triển khai GMP sản xuất Error! Bookmark not defined IV Bàn luận 54 V Kết luận .54 VI Tư liệu Tham khảo 54 LỜI CẢM ƠN Trong khoảng thời gian qua, hướng dẫn nhiệt tình q Thầy khoa Dược quý lãnh đạo, cô/chú/anh/chị công nhân viên Công ty cổ phần Dược Phẩm Hasan, bổ sung thêm nhiều kiến thức ôn lại, kiểm chứng kiến thức học, vào thực tiễn sản xuất, hiểu rõ tổ chức, quản lý điều hành hoạt động sản xuất thuốc Cơng ty Dược Điều đó, làm thêm yêu ngành học tự tin vào lựa chọn Qua trình thực tế phân xưởng sản xuất, tin tưởng cấp phân xưởng, hướng dẫn nhiệt tình anh chị công nhân viên, giúp chúng hiểu rõ tầm quan trọng khâu sản xuất thuốc, từ góp phần nâng cao ý thức, trách nhiệm vai trò người Dược sĩ tương lai Ngồi môi trường làm việc đại chuyên nghiệp, sắc văn hóa Cơng ty cổ phần Dược Phẩm Hasan thể rõ rệt qua chuyên nghiệp tác phong, giỏi chun mơn, nhiệt tình, hòa đồng, cởi mở cơ/ chú/ anh/ chị cơng ty giúp chúng tơi nhanh chóng hòa nhập, không bị bỡ ngỡ, làm cảm giác trở thành thành viên nhà chung Hasan Chính điều thơi thúc chúng tơi phải cố gắng phần đấu hoàn thiện thân tri thức lẫn nhân cách để trở thành công dân tốt, Dược sĩ có trách nhiệm Bên cạnh đó, chúng tơi rút học kinh nghiệm ngành Dược nói riêng ngành sản xuất nói chung, để đảm bảo chất lượng cho sản phẩm phải tuân thủ theo quy trình nghiêm ngặt, tỉ mỉ, xác, gọn gàng, ngăn nắp giúp thực thao tác nhanh chóng giảm thiểu nhầm lẫn Một lần nữa, xin chân thành cảm ơn Thầy cô, Ban lãnh đạo cơng ty tận tình hướng dẫn, hỗ trợ, để chúng tơi hồn thành tốt đợt thực tế vừa qua Trong trình thực tập làm báo cáo, thiếu kinh nghiệm thực tế nên khơng tránh khỏi sai sót Chúng tơi mong thầy bảo thêm giúp chúng tơi hồn thành đạt kết tốt Bên cạnh đó, chúng tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến cô, dược sỹ Công Ty cổ phần Dược Phẩm Hasan giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi giúp chúng tơi hồn thành tốt Chúng tơi xin chân thành cảm ơn! I Đặt vấn đề Thông tin tổng qt Thuốc mỡ có vai trò quan trọng việc điều trị bệnh như: nấm da,vẫy nấm, chàm, lăng ben, viêm da dị ứng, bỏng, zona Từ lâu y học, thuốc mỡ không dùng da liễu mà dùng cho nhiều chyên khoa khác với nhiều mục đích khác Thuốc mỡ bào chế với nhiều dược chất khác Thuốc mỡ thường chiếm 10% số chế phẩm thuốc dùng y học ( dạng thuốc chiếm 70%, thuốc tiêm 10% thuốc khác khoảng 10%) Tính cấp thiết nghiên cứu Thuốc mỡ thường có nước nên môi trường thuận lợi cho vi sinh vật phát triển tạp nhiễm trình sản xuất, làm hư hại, giảm tác dụng sản phẩm gây nguy hiểm đến người sử dụng Như vậy, để khắc phục vấn đề gây bất lợi cho sản phầm cần phải có tiêu chuẩn GMP sản xuất chế phẩm bơi ngồi da Vì sản phẩm dược phẩm chất lượng không mối nguy hiểm sức khỏe, mà lãng phí tiền bạc cho phủ, nhà sản xuất người tiêu dùng Sản xuất sản phẩm chất lượng phương án tiết kiệm chi phí cho nhà sản xuất Bởi lâu dài, sản phẩm chất lượng phát (bởi quan quản lý hay người tiêu dùng) đó, chi phí bỏ cao nhiều so với chi phí bỏ để ngăn ngừa nguy từ ban đầu GMP thiết kế để đảm bảo sai xót khơng xảy Chính lí đề tài “khảo sát ứng dụng GMP sản xuất thuốc mỡ” tiến hành nhằm đảm bảo chất lượng sản phẩm Mục tiêu nghiên cứu 3.1 Mục tiêu tổng quát Đánh giá thực tế ứng dụng GMP sản xuất thuốc mỡ 3.2 Mục tiêu chi tiết Liệt kê yêu cầu GMP sản xuất thuốc mỡ Ghi nhận thực tế nhà máy Hasan Đánh giá tuân thủ theo GMP nhà máy II Tổng quan Tình hình chung giới Trong việc thừa nhận ưu tiên sức khoẻ, bệnh da thường xem xét người bệnh tật so với bệnh gây tử vong đáng kể, HIV / AIDS, bệnh phổi cộng đồng mắc phải bệnh lao Tuy nhiên, vấn đề da thường bệnh phổ biến sở chăm sóc ban đầu vùng nhiệt đới, số khu vực có bệnh truyền nhiễm bệnh nướu nhiễm onchocerciasis bệnh đặc hữu, chúng trở phối chủ yếu Ví dụ, báo cáo năm 2001, Tổ chức Y tế Thế giới ( Mathers 2006 ) gánh nặng bệnh tật toàn cầu bệnh ngồi da có liên quan đến tỷ lệ tử vong 20.000 tiểu vùng Sahara châu Phi vào năm 2001 gánh nặng tương đương với tỷ lệ tử vong bệnh viêm màng não, viêm gan B, Lao động bị tắc nghẽn, bệnh tim khớp khu vực Sử dụng đánh giá so sánh năm sống điều chỉnh tàn tật (DALYs) từ báo cáo, Tổ chức Y tế Thế giới ước tính tổng cộng 896.000 DALY cho khu vực năm, tương tự bệnh gút, bệnh nội tiết, rối loạn hoảng loạn, Và thương tích liên quan đến chiến tranh Như lưu ý trên, số đòi hỏi phải có xác nhận nghiên cứu chi tiết hơn, cần áp dụng ứng dụng thực tế họ vào can thiệp sức khoẻ Rối loạn hoảng loạn, thương tích liên quan đến chiến tranh Như lưu ý trên, số đòi hỏi phải có xác nhận nghiên cứu chi tiết hơn, cần áp dụng ứng dụng thực tế họ vào can thiệp sức khoẻ Rối loạn hoảng loạn, thương tích liên quan đến chiến tranh Như lưu ý trên, số đòi hỏi phải có xác nhận nghiên cứu chi tiết hơn, cần áp dụng ứng dụng thực tế họ vào can thiệp sức khoẻ Đánh giá tác động bệnh da chất lượng sống so với bệnh kinh điển mạn tính khó; Tuy nhiên, nghiên cứu Mallon người khác (1999) , không thực nước phát triển, so sánh bệnh da thông thường với mụn trứng cá với chứng bệnh kinh niên hen suyễn, đái tháo đường, chứng viêm khớp tìm thiếu hụt phép đo khách quan chất lượng sống Các bệnh da liên quan đến HIV, thành phần quan trọng gánh nặng bệnh tật nước phát triển, đặc biệt khu vực Tiểu Sahara Châu Phi, dẫn đến tác động tương tự chất lượng sống so với vấn đề da không liên quan đến HIV, việc sử dụng Điều trị kháng retrovirus cải thiện đáng kể chất lượng sống ( Mirmirani người khác năm 2002 ) Mặc dù tỷ lệ tử vong nói chung thấp so với điều kiện khác, nhu cầu người dân biện pháp khắc phục hiệu điều kiện da nên đáp ứng số lý quan trọng - Thứ nhất, bệnh da phổ biến bệnh nhân có số lượng lớn sở chăm sóc ban đầu mà bỏ qua chúng lựa chọn khả thi Trẻ em, đặc biệt, có xu hướng bị ảnh hưởng, làm gia tăng gánh nặng bệnh tật nhóm dễ bị tổn thương - Thứ hai, bệnh da xuất đáng kể thông qua biến dạng, tàn tật, triệu chứng ngứa khó chữa, giảm chất lượng sống Ví dụ, bệnh suất viêm tế bào thứ phát bệnh bạch cầu lympho, dẫn đến mở rộng cánh tay tiến triển, nghiêm trọng bất động sau góp phần làm lập xã hội Thứ ba, chi phí tương đối kinh tế cho gia đình điều trị chí khiếu nại da hạn chế việc tiếp nhận liệu pháp Nói chung, gia đình phải đáp - ứng chi phí từ ngân sách gia đình q mức, chi phí làm giảm khả mua mặt hàng thực phẩm thiết yếu Thứ tư, kiểm tra da để biết dấu hiệu bệnh tật chiến lược quan trọng cho loạt bệnh tật, bệnh phong, kiến thức đặc điểm đơn giản bệnh có biểu xuất da thường thiếu mức độ chăm sóc ban - đầu Thiếu kỹ quản lý bệnh da vấn đề gây nhiễu Một số nghiên cứu đánh giá thành công việc quản lý bệnh da sở chăm sóc ban đầu nước phát triển cho thấy tỷ lệ thất bại điều trị 80% phổ biến ( Figueroa 1998 ; Hiletework 1998 ) Một điểm nữa, thường bị bỏ qua, bệnh da nước phát triển thường lây truyền truyền nhiễm điều trị dễ dàng ( Mahé, Thiam N'Diaye, Bobin 1997 ) Một số bệnh thông thường chiếm phần lớn gánh nặng bệnh tật da; Do việc thực biện pháp điều trị hiệu nhằm vào điều kiện dẫn đến lợi ích đáng kể cho sức khoẻ cá nhân y tế công cộng Ngay việc loại trừ khơng thể, biện pháp kiểm sốt quan trọng việc giảm gánh nặng bệnh tật; Nhưng có nỗ lực có hệ thống để xác nhận chương trình kiểm sốt bệnh da can thiệp sức khoẻ cộng đồng Tỷ lệ mắc bệnh da Rất nghiên cứu nhằm đánh giá phổ biến bệnh da thực xã hội phương Tây Tuy nhiên, Rea, Newhouse nghiên cứu Halil (1976) Lambeth, nam London, sử dụng phương pháp dựa bảng hỏi dựa vào dân số, kiểm tra ngẫu nhiên, cho thấy mức phổ biến 52% bệnh da, Nhân viên phận kiểm tra chất lượng phải quyền vào khu vực sản xuất để lấy mẫu điều tra cần thiết 6.8.3 Trang thiết bị Bộ phận kiểm tra chất lượng phải thiết kế phù hợp, đảm bảo đủ chỗ cho trang thiết bị dụng cụ chuyên môn, hồ sơ tài liệu không gian làm việc cho nhân viên Bộ phận kiểm tra chất lượng phải trang bị máy móc, thiết bị, dụng cụ thích hợp cho việc lấy mẫu, phân tích, hiệu chuẩn xử lý liệu Các thiết bị phân tích phải phù hợp với phương pháp kiểm nghiệm phải đáp ứng yêu cầu kiểm tra chất lượng đơn vị 6.8.4 Lấy mẫu Việc lấy mẫu nguyên liệu ban đầu (nguyên liệu thô) phải thực nhân viên có kinh nghiệm chuyên môn nguyên liệu thô thuốc từ dược liệu tổng hợp nguyên liệu tự nhiên chứa nhiều yếu tố lai tạp Mỗi lô hàng phải xác định tài liệu lưu trữ riêng Việc lấy phải thực theo quy trình phê duyệt phải mô tả cụ thể phương pháp lấy mẫu; thiết bị sử dụng; số lượng mẫu lấy; hướng dẫn việc phân chia mẫu; loại điều kiện bao bì đựng mẫu; nhận dạng thùng nguyên liệu lấy mẫu; điều kiện bảo quản mẫu; hướng dẫn làm bảo quản thiết bị lấy mẫu Việc lấy mẫu phải thực cho tránh tạp nhiễm tác động bất lợi khác ảnh hưởng đến chất lượng Khi lấy mẫu phải có biện pháp để tránh gây tạp nhiễm hay nhầm lẫn cho nguyên vật liệu lấy mẫu cho nguyên vật liệu khác Tất dụng cụ lấy mẫu có tiếp xúc với nguyên vật liệu phải Những thùng hàng lấy mẫu phải đánh dấu niêm phong lại cẩn thận sau lấy mẫu Mỗi bao bì đựng mẫu phải có nhãn ghi rõ nội dung: tên mẫu, số lô, ngày lấy mẫu, số thùng lấy, số mẫu lấy, chữ ký người lấy mẫu 40 Mẫu lưu phải đại diện cho lô nguyên liệu thành phẩm lấy, mẫu khác lấy để theo dõi phần quan trọng trình (Như thời điểm bắt đầu kết thúc trình) Mẫu lưu thành phẩm phải giữ bao bì đóng gói cuối lưu trữ theo điều kiện khuyến cáo năm sau ngày hết hạn 6.8.5 Hồ sơ, tài liệu Phòng kiểm nghiệm phải có sổ tay kiểm nghiệm viên, hồ sơ phân tích, phiếu kiểm nghiệm/phân tích Phải xây dựng quy trình cho việc kiểm nghiệm nguyên vật liệu sản phẩm cơng đoạn khác q trình sản xuất, mơ tả phương pháp thiết bị sử dụng Phải ghi lại phép thử tiến hành Hồ sơ phân tích phải có đầy đủ thơng tin mẫu, phương pháp thử, kết phân tích Hồ sơ phân tích phải lưu vào hồ sơ kiểm nghiệm với kết phân tích phải có thơng tin tối thiểu sau: - Tên nguyên vật liệu hay sản phẩm dạng bào chế, thích hợp - Số lơ nhà sản xuất và/hoặc nhà cung cấp, thích hợp tích Ngày nhận mẫu, người nhận mẫu; tình trạng mẫu nhận trước phân - Tham chiếu tiêu chuẩn quy trình kiểm nghiệm liên quan - Kết kiểm nghiệm, kể nhận xét tính tốn, tham chiếu tiêu chuẩn (giới hạn) hợp Ngày số tham chiếu thử nghiệm Chữ ký tắt người thực phép thử Ngày tháng chữ ký tắt người xác minh phép thử tính tốn, thích - Một tuyên bố rõ ràng cho đạt loại (hoặc định khác tình trạng) ngày tháng chữ ký người giao trách nhiệm Phiếu kiểm nghiệm/phân tích phải có chữ ký người thử nghiệm người giám sát phải lưu lại Phiếu kiểm nghiệm/phân tích phải có thông tin sau: tên nhà sản xuất nguyên liệu/thành phẩm dạng bào chế; Số lô, hạn dùng; tiêu chuẩn phương pháp sử dụng; kết phép thử, bao gồm: 41 Nhận xét, đánh giá, cách tính thông tin chất đối chiếu; ngày thử nghiệm, người thực phép thử, người kiểm tra; kết luận việc đạt hay không đạt chữ ký người định Sổ tay kiểm nghiệm viên ghi lại kết quả, tính tốn, số liệu nhận xét có liên quan đến việc phân tích mẫu Sổ phải đánh số trang không dùng bút chì để ghi chép, khơng tẩy xố, viết đè Tất phép thử nguyên vật liệu sản phẩm phải tuân thủ theo quy trình thử nghiệm phê duyệt phù hợp với hồ sơ đăng ký Kết phải lưu giám sát viên kiểm tra lại trước nguyên vật liệu hay sản phẩm xuất hay bị loại Việc kiểm sốt q trình phải thực theo phương pháp phê duyệt phải lưu lại hồ sơ Phải cập nhật lưu giữ tất tiêu chuẩn chất lượng cần thiết cho cơng tác kiểm nghiệm, gồm có: Dược điển Việt Nam Dược điển nước ngoài, kể phụ lục, bổ sung hiệu đính, tiêu chuẩn chất lượng khơng có Dược điển, thuốc kiểm nghiệm dựa tiêu chuẩn nhà sản xuất Các phương pháp kiểm nghiệm khơng có Dược điển phòng kiểm nghiệm nghiên cứu, ban hành Thay nhà sản xuất tiến hành kiểm nghiệm, chấp nhận phiếu kiểm nghiệm nhà cung cấp, với điều kiện nhà sản xuất phải xác định độ tin cậy kiểm nghiệm nhà cung cấp thông qua việc thẩm định kết kiểm nghiệm nhà cung cấp theo định kỳ phù hợp thông qua việc kiểm tra sở thực tế để đánh giá lực nhà cung cấp Phiếu kiểm nghiệm phải gốc (không phải chụp) khơng phải đảm bảo tính pháp lý chúng Phiếu kiểm nghiệm phải có thơng tin sau: tên địa nhà cung cấp cấp phiếu; chữ ký cán có thẩm quyền; tên nguyên vật liệu kiểm nghiệm; số lô nguyên vật liệu kiểm nghiệm; tiêu chuẩn phương pháp sử dụng;kết kiểm nghiệm; ngày kiểm nghiệm 6.8.6 Theo dõi độ ổn định 42 Phải đánh giá theo dõi ổn định bán thành phẩm, sản phẩm trung gian thành phẩm theo chương trình thích hợp liên tục để phát vấn đề có liên quan đến độ ổn định thành phẩm với bao bì lưu hành thị trường Độ ổn định cần xác định trước cho lưu hành sản phẩm sau có thay đổi đáng kể quy trình sản xuất, máy móc thiết bị, ngun vật liệu bao gói Phải xây dựng quy trình thiết lập hồ sơ theo dõi độ ổn định thuốc sản xuất Phải thiết lập ngày hết hạn tiêu chuẩn tuổi thọ dựa sở thử nghiệm độ ổn định liên quan đến điều kiện bảo quản.Các hồ sơ theo dõi độ ổn định thuốc phải lưu giữ Cần xây dựng thực chương trình văn cho việc xác định độ ổn định lâu dài, chương trình cần có yếu tố như: - Mô tả đầy đủ thuốc nghiên cứu độ ổn định - Bộ tiêu chí thử nghiệm đầy đủ phương pháp thử nghiệm, có mơ tả tất phép thử hoạt lực, độ tinh khiết, đặc tính vật lý dẫn chứng có hồ sơ tài liệu cho thấy thử nghiệm chứng minh độ ổn định - Quy định có đủ số lượng lơ nghiên cứu - Lịch thử nghiệm cho thuốc Quy định điều kiện bảo quản đặc biệt Quy định việc lưu đủ mẫu cứu Tóm tắt tất số liệu thu được, kể việc đánh giá kết luận nghiên 6.9 Quy định khiếu nại thu hồi sản phẩm sở 6.9.1 Khiếu nại sản phẩm Nguyên tắc: Tất khiếu nại thông tin khác liên quan đến sản phẩm có khả bị sai hỏng phải xem xét theo quy trình văn phải có biện pháp khắc phục Quy định chung: Cơ sở phải xây dựng quy trình văn để xử lý tất vấn đề khiếu nại sản phẩm, bao gồm việc thu hồi kịp thời trường hợp cần thiết 43 Việc xử lý, chuyển tiếp, xem xét đánh giá khiếu nại sản phẩm sở sản xuất phải thực người chịu trách nhiệm phân công văn với đội ngũ nhân viên phù hợp để hỗ trợ thực Bất kỳ khiếu nại liên quan đến sản phẩm bị sai hỏng phải lập thành hồ sơ với đầy đủ chi tiết giấy tờ gốc, phải điều tra thấu đáo có tham gia người chịu trách nhiệm kiểm tra chất lượng Cần tiến hành kiểm tra lô phát nghi ngờ lô khác để xác định xem chúng có bị sai hỏng tương tự khơng, đặc biệt phải kiểm tra lơ có sử dụng sản phẩm tái chế từ lơ có sai sót Trong trình xem xét phải đặc biệt lưu ý xác định xem khiếu nại nhận liên quan đến sản phẩm bị giả mạo không Phải ghi chép lưu giữ đầy đủ hồ sơ xử lý khiếu nại sản phẩm khoảng thời gian theo hạn sử dụng lô thuốc bị khiếu nại Hồ sơ phải bao gồm tất định biện pháp thực liên quan đến khiếu nại tham chiếu tới hồ sơ lơ tương ứng Phải thường xun rà sốt hồ sơ khiếu nại để tìm dấu hiệu vấn đề đặc biệt việc lặp lại sai sót dẫn đến việc thu hồi sản phẩm lưu hành Trong trường hợp lỗi sản xuất, sản phẩm phẩm chất, bị làm giả vấn đề chất lượng nghiêm trọng nào, phải thông báo kịp thời cho quan quản lý Các phản ánh liên quan đến phản ứng có hại thuốc từ việc sử dụng sản phẩm phải điều tra ghi chép kỹ lưỡng Các báo cáo phản ứng có hại nghiêm trọng phải báo cho quan quản lý 6.9.2 Thu hồi sản phẩm Nguyên tắc: Phải có hệ thống để thu hồi nhanh chóng hiệu sản phẩm có nghi ngờ sản phẩm bị lỗi thị trường Quy định chung: Cơ sở phải xây dựng quy trình văn thường xuyên phải rà soát cập nhật để đảm bảo xử lý việc thu hồi sản phẩmvà phải quy định người có thẩm quyền 44 định thu hồi sản phẩm Các hoạt động thu hồi phải triển khai nhanh chóng đến tất kênh hệ thống phân phối Việc thu hồi phải thực người chịu trách nhiệm thực điều phối việc thu hồi với đội ngũ nhân viên phù hợp để xử lý tất khía cạnh việc thu hồi với mức độ khẩn cấp Người chịu trách nhiệm phải phân công văn người có thẩm quyền vàphải độc lập với đơn vị bán hàng tiếp thị Phải có sẵn để cung cấp cho người chịu trách nhiệm thu hồi hồ sơ phân phối bao gồm thông tin tên sản phẩm dạng bào chế, số lượng mặt hàng, số lô, số ngày đơn giao hàng, số lượng mặt hàng, danh sách khách hàng bán buôn, khách hàng cung cấp trực tiếp (với địa chỉ, điện thoại / số fax ngồi làm việc, lơ số lượng giao nhận) để phục vụ cho việc tiến hành thu hồi sản phẩm nhanh chóng, xác hiệu Sản phẩm thu hồi phải bảo quản riêng biệt nơi an toàn để tránh việc đưa sản phẩm thu hồi vào tái lưu thông, sử dụng chờ đợi định xử lý Phải lập lưu giữ hồ sơ báo cáo thu hồi sản phẩm bao gồm diễn biến, kết việc thu hồi sản phẩm bao gồm đối chiếu số lượng cung cấp số lượng thu hồi Phải tiến hành đánh giá thường xuyên tính hiệu việc thu hồi Sản phẩm bị trả lại Nguyên tắc: Tất sản phẩm bị trả lại tiếp nhận bảo quản yêu cầu bảo quản xem xét theo quy trình văn đến có định tái sử dụng hay loại bỏ Quy định chung: Cơ sở phải lập hồ sơ theo dõi xây dựng quy trình văn để tiếp nhận xử lý sản phẩm bị trả lại Hồ sơ sản phẩm bị trả lại lưu trữ bao gồm nội dung: tên hàm lượng sản phẩm, dạng bào chế, số lô, lý trả về, chất lượng sản phẩm trả về, ngày trả 45 Các sản phẩm bị trả phải nhận diện rõ bảo quản khu vực cách ly để ngăn ngừa việc tái phân phối có định biện pháp xử lý Điều kiện bảo quản áp dụng cho thuốc bị loại bỏ trả phải trì suốt trình bảo quản vận chuyển có định sau Việc đánh giá đưa định xử lý thuốc loại bỏ, thuốc trả phải thực người phân công văn người có thẩm quyền Khi tiến hành đánh giá, phải tính đến tính chất sản phẩm bị trả lại, điều kiện bảo quản đặc biệt, điều kiện lai lịch thời gian kể từ xuất bán sản phẩm Các sản phẩm trả lại đưa trở khu hàng để bán khi:Sản phẩm nằm bao bì gốc chưa mở điều kiện tốt, biết sản phẩm bảo quản xử lý điều kiện phù hợp, thời gian tuổi thọ lại đảm bảo quy định, sản phẩm kiểm tra đánh giá người có thẩm quyền Khi có nghi ngờ chất lượng sản phẩm khơng tái xuất hay tái sử dụng sản phẩm III Nội dung phương pháp thực Pha chế thực tế Trizome Cream nhà máy Hasan Nguyên liệu Hoạt chất gồm có :Clotrimazole 1% Pha dầu gồm có: Sorbitan stearate, Tween 60, Cetyl palmitate, Cetostearyl Alcohol, Octyl Dodecanol Pha nước : nước tinh khiết, Benzyl Alcohol (chất bảo quản) Quy trình sản xuất 2.1 Cân 2.1.1 Kiểm tra trước tiến hành cân Cân 150kg , cân số lẻ, kiểm tra theo SOP Nhiệt độ yêu cầu: 17-270C Độ ẩm yêu cầu: 35-65% 46 Nguyên liệu có nhãn đạt tiêu chuẩn theo công thức gốc Lệnh pha chế hồ sơ lô sẵn sàng Dụng cụ đầy đủ Nhãn nhận dạng công việc 2.1.2 Kiểm tra nguyên liệu nhận ghi vào hồ sơ lô Cân nguyên liệu ghi lại khối lượng thực cân Khi cân nguyên liệu phải ghi lại vào “nhãn cân nguyên vật liêu” NHÃN CÂN NGUYÊN VẬT LIỆU Tên sản phẩm: Số lô : HD: Tên nguyên vật liệu: Số lô nguyên liệu/thành phần: Khối lượng : Tên người cân: ……………., Tên người giám sát:………… Chữ ký : ……………… ………… Hình 7: nhãn cân nguyên vật liệu 2.2 Pha chế đóng tuýp 2.2.1 Kiêm tra trước tiến hành Kiểm tra tình trạng thiết bị: máy trộn nhũ hóa, máy đóng tuýp, cân số lẻ Kiểm tra khơng sót lại ngun liệu hồ sơ hay sản phẩm lô trước Nhiệt độ yêu cầu: 17-270C Độ ẩm yêu cầu: 35-65% Hồ sơ lô sẵn sàng Tình trạng sẵn sàng dụng cụ 47 Nhãn nhận dạng công việc 2.2.2 Pha chế kem a Pha chế dung dịch dược chất: Cho vào thùng inox nước tinh khiết gia nhiệt đến 450C-550C Sau cho Tween Clotrimezol Khuấy hỗn hợp Clotrimazole tan hoàn toàn b Pha chế pha dầu: Cho vào nồi pha chế 80 lít theo thứ tự: Sorbitan stearate Tween 60 Cetyl palmitate Cetostearyl Alcohol Octyl Dodecanol Cài đặt nhiệt độ để đun chảy hỗn hợp nhiệt độ 700C với áp suất khí vào 0.5-2 kg/cm2 40 phút hỗn hợp đồng nhất, tan chảy hoàn toàn Kiểm tra nhiệt độ 10 phút/lần c Pha chế pha nước: Cho lượng (X kg) nước tinh khiết vào nồi pha chế nước 150 lít đun nhiệt độ 800C với áp suất khí vào vào 0.5-2 kg/cm2 , khuấy trộn 30-35 Hz 40 phút nước đạt nhiệt độ 800C kiểm soát nhiệt độ 10 phút/lần Rút khoảng (A kg) nước, (B kg) nước để dùng tráng nồi pha chế dầu, phần lại (A-B kg) dùng tráng thùng chứa dược chất d Pha chế kem Dùng bơm chân không hút pha dầu pha nước vào máy trộn nhũ hóa 200 lít Cho B kg nước tinh khiết nhiệt độ 750C-850C vào nồi nấu pha chế dầu để tráng lượng tá dược lại pha dầu sau đó, tiếp tục bơm tồn lượng nước vào thùng trộn nhũ hóa Cho tiếp Bezyl Alcohol vào thùng trộn nhũ hóa khuấy trộn với tốc độ cánh trộn 30-45 Hz 30 phút mở nước sinh hàn để hỗn hợp kem giảm xuống khoảng 500C kiểm soát nhiệt độ phút/ lần e Pha chế kem bán thành phẩm: 48 Cho dung dịch Clotrimazole vào hỗn hợp kem máy nhũ hóa Tráng thùng đựng dung dịch Clotrimazole (A-B kg) nước tinh khiết nhiệt độ 400C-500C cho vào máy trộn nhũ hóa Sau tiến hành trộn hỗn hợp với tốc độ cánh trộn 30-45 Hz 40 phút tốc độ cánh nhũ hóa 25-45 Hz 40 phút Mở áp suất hút chân khơng để hút bọt khí kem Kiểm sốt thơng số 10 phút/ lần Thơng báo cho nhân viên IPC lấy mẫu kiểm tra: Yêu cầu cảm quan: kem đồng nhất, khơng bọt khí, màu trắng sữa, không lẫn vật lạ, tỏa mùi đặc trưng kem Tổng kết giai đoạn pha chế Từ khối lượng kem thực tế thu suy lượng kem bị hao hụt tính hiệu suất q trình sản xuất kem Giới hạn chấp nhận: 98-100% Ghi lại nguyên nhân vượt giới hạn 2.2.3 Đóng tuýp Cảm quan: tuýp lành lặn đường ép ngắn, độ kín tuýp phải đạt KLTB tuýp rỗng: cân lần, lần 10 tuýp rỗng, lấy số trung bình lần cân KLTB tuýp rỗng xác định đầu ca sản xuất Kem bán thành phẩm chuyển vào máy đóng tuýp tự động Kem đóng vào tuýp chờ đóng gói Kiểm tra độ đồng khối lượng lần tuýp Các yêu cầu nhân viên IPC kiểm tra 2.2.4 Đóng gói cấp Máy móc thiết bị Các thiết bị sản xuất chế phẩm lỏng bao gồm: cân, máy trộn đồng lơ, máy trộn nhũ hóa chân không, máy xay nghiền bi, máy làm bột siêu mịn, máy đóng tuýp tự động Các thiết bị kiểm nghiệm: Kính hiển vi sinh học thị kính, tủ sấy, cân phân tích, cân kỹ thuật, bếp điện, máy khuấy từ gia nhiệt, máy đo pH để bàn, nồi hấp tiệt trùng 49 Máy trộn nhũ hóa chân khơng: Phù hợp cho sản xuất thuốc mỡ kem, vật liệu sơn, hóa chất, bột màu, sản phẩm nhà máy mỹ phẩm dược phẩm - Đặc điểm máy trộn nhũ hóa chân khơng: Máy bao gồm nồi hơi, chân nhũ hóa nồi pha trộn, máy bơm chân không, hệ thống thủy lực, hệ thốn điều khiển điện,… Máy trộn nhũ hóa chân khơng có đặc trưng hoạt động đơn giản, hiệu suất ổn định đồng đều, hiệu sản xuất cao, vệ sinh thuận tiện, cấu hợp lý, diện tích nhỏ mức độ tự động cao,… Các chức tích hợp máy hút khử bọt, trộn, sưởi ấm điền khiển điện Các phận máy làm thép khơng gỉ, thiết kế theo tiêu chuẩn GMP Hình 8: máy trộn nhũ hóa chân khơng - Ngun lý hoạt động: Sau gia nhiệt trộn lẫn bồn nước bồn dầu, nguyên liệu bơm chân khơng vào bồn đồng hóa Cánh trộn trung tâm phía Teflon bo sát hình dạng bồn đồng hóa, cạo nguyên liệu dính thành bồn, khiến cho nguyên liệu không ngừng sản sinh giao diện Sau qua q trình cắt, nghiền, ép cánh trộn cánh khuấy theo hai chiều ngược lại, nguyên liệu trộn lẫn di chuyển xuống thiết bị đồng hóa đáy bồn Tại nguyên liệu lại trải qua trình cắt nghiền, va chạm, chuyển động hỗn độn sản sinh khe hở bánh cắt rô to stato cố định, nguyên liệu bị cắt nghiền tán nhỏ thành hạt nhỏ từ 200nm~2µm Vì bồn đồng hóa trạng thái chân khơng, nên bọt khí sản sinh q trình trộn ngun liệu nhanh chóng bị loại bỏ - Thơng số kỹ thuật: + Model: SY-HME 100 50 + Lượng thao tác: 50kg – 1000kg/mẻ + Chất liệu bồn trộn lớp: SUS 316 x mm, độ bóng #300 + Motor nhũ hóa: 2HP x 380V kèm điều tốc 3000 rpm + Motor trộn: 1/2HP x 380V kèm điều tốc 50 rpm + Motor nâng hạ thủy lực: 1HP, tự động định vị + Trọng lượng máy: 900 kg Máy đóng tuýp tự động Dùng đóng loại tuýp chất liệu mềm nhựa, nhơm Máy hồn tồn tự động, sản xuất theo công nghệ châu âu cải tiến phù hợp với yêu cầu sản xuất Quy trình hoạt động gồm: đóng thuốc, hàn đáy, in mã, …vv để tao thành phẩm Hoạt động theo chu trình khép kín, an tồn vệ sinh Đóng loại dược phẩm dạng dung dịch, dạng mỡ , cô đặc… Vận hành ổn định, độ xác, hiệu cao - Thống số kỹ thuật + Tốc độ đóng + Sai số dung tích đóng + + + + Áp lực nén khí Lượng khí Kích thước Trọng lượng : 30-50 tuýp/ phút : ≤±0.5% : 0.4-0.5mpa :