Nghiên cứu hiệu quả của phác đồ ngắn hMG và phác đồ ngắn RFSH để xử trí buồng trứng đáp ứng kém trong thụ tinh ống nghiệm ( Luận án tiến sĩ)

Nghiên cNghiên cứu hiệu quả của phác đồ ngắn hMG và phác đồ ngắn RFSH để xử trí buồng trứng đáp ứng kém trong thụ tinh ống nghiệm ( Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu hiệu quả của phác đồ ngắn hMG và phác đồ ngắn RFSH để xử trí buồng trứng đáp ứng kém trong thụ tinh ống nghiệm ( Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu hiệu quả của phác đồ ngắn hMG và phác đồ ngắn RFSH để xử trí buồng trứng đáp ứng kém trong thụ tinh ống nghiệm ( Luận án tiến sĩ)ứu hiệu quả của phác đồ ngắn hMG và phác đồ ngắn RFSH để xử trí buồng trứng đáp ứng kém trong thụ tinh ống nghiệm ( Luận án tiến sĩ)

1 ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI Đào Lan Hƣơng Nghiên cứu hiệu phác đồ ngắn/ hMG phác đồ ngắn/rFSH để xử trí buồng trứng đáp ứng thụ tinh ống nghiệm Chuyên ngành: Sản phụ khoa Mã số : 62720131 Nghiên cứu sinh: Đào Lan Hƣơng Ngƣời hƣớng dẫn: PGS.TS.Nguyễn Viết Tiến ĐẶT VẤN ĐỀ Sự đời Luise Brown vào năm 1978 Anh phƣơng pháp thụ tinh ống nghiệm mở đầu cho phƣơng pháp thụ tinh ống nghiệm đánh dấu bƣớc ngoặt lớn điều trị vô sinh, mang lại hạnh phúc đƣợc làm cha làm mẹ cho cặp vợ chồng muộn toàn giới Một quy trình quan trọng thụ tinh ống nghiệm khâu kích thích buồng trứng Dƣới tác động thuốc kích thích buồng trứng, khoảng 80% chu kỳ có đáp ứng buồng trứng phù hợp, 5-10% có xu hƣớng q kích buồng trứng, nhƣng có khoảng 10-20% buồng trứng đáp ứng hồn tồn khơng đáp ứng [1] Tỷ lệ buồng trứng đáp ứng thụ tinh ống nghiệm xảy vào khoảng – 24% [2] Hậu làm giảm số nỗn thu đƣợc, giảm số phơi chuyển, giảm tỷ lệ thành cơng làm tăng chi phí điều trị Cải thiện tỷ lệ có thai lâm sàng nhóm bệnh nhân nhiệm vụ vơ khó khăn ngƣời thực kỹ thuật hỗ trợ sinh sản Ngoài việc cải tiến kỹ thuật Labo để tăng tỷ lệ làm tổ phôi, thay đổi phác đồ kích thích buồng trứng đƣợc quan tâm nhằm mục đích thu đƣợc nhiều noãn tốt trƣớc đến giải pháp cuối thụ tinh ống nghiệm xin noãn [2] Sự ức chế tuyến yên phác đồ ngắn không nhƣ phác đồ dài, không gây ức chế tuyến yên mức nên đƣợc ƣu tiên sử dụng cho nhóm buồng trứng đáp ứng [3] Ngoài ra, chứng thực nghiệm lâm sàng chứng tỏ vai trò LH phát triển nang noãn tối ƣu, trƣởng thành hồn tồn nang nỗn gây phóng nỗn [4] Các nghiên cứu bổ sung LH cho nhóm buồng trứng đáp ứng làm tăng tỷ lệ thành công chu kỳ thụ tinh ống nghiệm nhóm bệnh nhân [5],[6] Tuy nhiên nghiên cứu khác đƣa kết khác cách lựa chọn đối tƣợng nghiên cứu, thiết kế nghiên cứu cỡ mẫu khác nên chƣa thống đƣợc phƣơng pháp thực hiệu Trung tâm Hỗ trợ sinh sản- Bệnh viện phụ sản Trung ƣơng trung tâm thụ tinh ống nghiệm lớn miền Bắc Tỷ lệ buồng trứng đáp ứng nhóm dùng phác đồ dài 21% [7] Phác đồ ngắn kết hợp với FSH tái tổ hợp (rFSH) phác đồ ngắn bổ sung LH lựa chọn đầu tay với nhóm bệnh nhân có tiền sử có nguy đáp ứng [8] LH LH tái tổ hợp, từ hMG (Human Menopausal Gonadotropin) Trên thị trƣờng khơng có chế phẩm LH tái tổ hợp đơn mà có chế phẩm FSH kết hợp với LH tái tổ hợp theo tỷ lệ 2:1 có giá thành cao hMG có tỷ lệ FSH LH 1:1 với giá thành rẻ Vì LH có hMG lựa chọn cần phải bổ sung LH Tuy nhiên việc sử dụng LH có hMG cịn nhiều tranh cãi cịn phụ thuộc vào kinh nghiệm riêng bác sỹ Hiệu hMG với nhóm buồng trứng đáp ứng sao? Bổ sung LH có làm tăng nguy gây hồng thể hố sớm khơng? LH có ảnh hƣởng đến niêm mạc tử cung tỷ lệ có thai nhƣ nào? Sự kết hợp phác đồ ngắn với hMG (phác đồ ngắn/hMG) có thực hiệu nhƣ phác đồ ngắn với rFSH (phác đồ ngắn/rFSH)? Để trả lời câu hỏi trên, nhằm tìm phác đồ kích thích buồng trứng có hiệu nhóm buồng trứng đáp ứng thụ tinh ống nghiêm tiến hành nghiên cứu: “Nghiên cứu hiệu phác đồ ngắn/hMG phác đồ ngắn/rFSH để xử trí buồng trứng đáp ứng thụ tinh ống nghiệm” với mục tiêu sau: Đánh giá hiệu phác đồ ngắn/hMG phác đồ ngắn/rFSH để xử trí buồng trứng đáp ứng thụ tinh ống nghiệm bệnh viện Phụ sản Trung ương Phân tích số yếu tố liên quan đến kết kích thích buồng trứng thụ tinh ống nghiệm hai phác đồ CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG TRONG THỤ TINH ỐNG NGHIỆM 1.1.1 Sinh lý điều hồ hoạt động sinh dục nữ Để có thuốc phác đồ kích thích phù hợp với sinh lý ngƣời phụ nữ, nhà khoa học dựa nguyên lý điều hoà hoạt động sinh dục nữ, sinh lý phát triển nang noãn noãn buồng trứng chu kỳ kinh nguyệt 1.1.1.1 Vùng đồi Sinh lý sinh sản nữ đƣợc điều hòa trục dƣới đồi-tuyến yên-buồng trứng Vùng dƣới đồi cấu trúc thuộc não trung gian, nằm quanh não thất ba nằm hệ thống viền (limbic).Vùng dƣới đồi chế tiết GnRH decapeptid gồm 10 acid amin Pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-GlyLeu-Arg-Pro-Gly-NH2 [9], [10] Tác dụng GnRH kích thích tế bào thùy trƣớc tuyến yên tiết FSH LH Vắng mặt GnRH đƣa GnRH vào máu liên tục đến tuyến yên FSH LH không đƣợc tiết [10] Nhịp tiết GnRH pha nang noãn giờ, pha hồng thể 2-3 Sự tiết gonadotropins bình thƣờng cần tiết GnRH theo tần số biên độ phù hợp [11] Pha nang noãn Phóng nỗn Pha hồng thể Hình 1.1: Sự tiết GnRH theo nhịp pha nang nỗn pha hồng thể [11] 1.1.1.2 Tuyến yên Tuyến yên tuyến nhỏ đƣờng kính khoảng 1cm, nặng từ 0,5- 1g Tuyến yên nằm hố yên xƣơng bƣớm thuộc sọ Tuyến yên gồm thùy trƣớc thùy sau FSH LH đƣợc tiết từ thùy trƣớc tuyến yên Bản chất hóa học FSH LH glycoprotein FSH kích thích nang nỗn phát triển LH phối hợp với FSH làm nang noãn phát triển tới chín, gây phóng nỗn, kích thích tế bào hạt lớp vỏ cịn lại phát triển thành hồng thể, kích thích lớp tế bào hạt nang nỗn hoàng thể tiết estrogen progesteron [9] 1.1.1.3 Buồng trứng * Sự hình thành buồng trứng: Vào tuần thứ thời kỳ phôi thai, buồng trứng đƣợc hình thành q trình biệt hố tuyến sinh dục trung tính Các nang nỗn ngun thuỷ đƣợc hình thành từ dây sinh dục vỏ tuyến sinh dục trung tính Mỗi nang nỗn ngun thuỷ gồm có nỗn bào I ngừng cuối giai đoạn tiền kỳ I hàng tế bào nang dẹt vây xung quanh Buồng trứng có nhiều nang nỗn nguyên thuỷ, số lƣợng nang noãn giảm nhanh theo thời gian Ở tuần thứ 30 thai nhi, buồng trứng có khoảng 6.000.000 nang nỗn ngun thuỷ, đến tuổi dậy cịn khoảng 40.000 nang Trong suốt thời kỳ sinh sản (30 năm) có khoảng 400 – 500 nang phát triển tới chín phóng nỗn hàng tháng Số cịn lại bị thối hố [12] * Sự hình thành phát triển dịng nỗn (Oogenesis): Sự phát triển nỗn hình thành, lớn lên trƣởng thành nỗn Quá trình sớm bào thai chấm dứt vào tuổi mãn kinh ngƣời phụ nữ, gồm có giai đoạn: • Nguồn gốc quan sinh dục tế bào mầm nguyên thủy di chuyển tế bào mầm vào quan sinh dục • Sự gia tăng số lƣợng tế bào mầm gián phân • Sự giảm chất liệu di truyền giảm phân • Sự trƣởng thành cấu trúc chức noãn Những noãn chứa nang noãn tế bào sinh dục gọi dịng nỗn Từ đầu dịng đến cuối dịng có: nỗn ngun bào, nỗn bào 1, nỗn bào nỗn chín [12], [13] Hình 1.2 Q trình tạo nỗn [12] * Cấu trúc nang noãn trưởng thành (nang de Graaf): Cấu trúc nang de Graaf từ vào gồm tế bào vỏ ngoài, tế bào vỏ trong, hệ thống lƣới mao mạch, màng đáy, lớp tế bào hạt, khoang chứa dịch nang, noãn, lớp tế bào hạt bao quanh nỗn Hình 1.3 Cấu trúc nang nỗn de Graaf [14] *Sự phát triển nang nỗn: Q trình phát triển nang noãn nguyên thuỷ (primordial follicle), qua giai đoạn nang sơ cấp (preantral follicle), nang noãn thứ cấp (antral follicle) nang de Graaf Một chu kỳ phát triển nang noãn trung bình kéo dài 85 ngày thơng thƣờng có nang de Graaf trƣởng thành phóng nỗn chu kỳ kinh [14] Nang sơ cấp Nang thứ cấp Nang De Graff Hồng thể Phóng nỗn Hình 1.4 Sự phát triển nang nỗn [15] 1.1.2 Cơ sở khoa học kích thích buồng trứng Mục đích kích thích buồng trứng làm phát triển nang noãn từ nang nhỏ thành nang nỗn trƣởng thành sau hút đƣợc nhiều nỗn có chất lƣợng tốt để làm thụ tinh ống nghiệm [16] Cơ chế phát triển nang noãn tăng hàm lƣợng estradiol q trình phát triển nang nỗn đƣợc hiểu biết qua khái niệm "ngƣỡng FSH", "trần LH" hệ thống hai tế bào, hai gonadotropins 1.1.2.1 “Ngưỡng” FSH (FSH threshold) FSH đóng vai trị quan trọng trình tuyển mộ, chọn lọc vƣợt trội nang noãn Một lƣợng định FSH đƣợc tiết cần thiết để tạo nên phát triển nang nỗn gọi ngƣỡng “FSH” “Ngƣỡng” FSH khơng giống nang noãn, để phát triển nhiều nang nỗn lƣợng FSH phải vƣợt q ngƣỡng nang nhạy cảm với FSH Khái niệm “ngƣỡng” FSH cho thấy, tăng FSH giai đoạn đầu chu kỳ yếu tố then chốt q trình tuyển mộ nang nỗn Duy trì hàm lƣợng FSH ngƣỡng nang vƣợt trội giai đoạn nang noãn trƣởng thành yếu tố quan trọng kích thích buồng trứng có kiểm soát [17] 1.1.2.2.“Trần” LH (LH ceiling) Các thụ thể LH có mặt tế bào vỏ xuất tế bào hạt tế bào hạt đƣợc kích thích FSH đầy đủ Sự phát triển cho phép tế bào hạt trƣởng thành nang trƣớc phóng nỗn đáp ứng trực tiếp với LH Những chứng thực nghiệm lâm sàng chứng tỏ phát triển nang noãn khơng cần đến LH nhƣng LH có vai trị trƣởng thành hồn tồn nang nỗn, nỗn gây phóng nỗn [18], [19] Mặc dù LH cần thiết cho việc tổng hợp estradiol trì vƣợt trội nang nỗn, nhƣng chứng lâm sàng cho thấy, kích thích buồng trứng với hàm lƣợng LH mức ảnh hƣởng khơng tốt đến phát triển bình thƣờng nang noãn Tùy theo giai đoạn phát triển, LH vƣợt mức độ “trần” ức chế phát triển tế bào hạt, khởi phát thối hóa nang chƣa trƣởng thành gây hồng thể hóa sớm nang trƣớc phóng nỗn [18], [19] 1.1.2.3 Hệ thống hai tế bào, hai gonadotropins kích thích buồng trứng (two cells, two gonadotropins) Hai tế bào tế bào hạt tế bào vỏ Hai gonadotropins FSH LH FSH gắn với thụ thể tế bào hạt, kích thích phát triển nang noãn tạo nên hoạt động enzym tạo vòng thơm (aromatase enzym) LH gắn với thụ thể tế bào vỏ, kích thích tế bào vỏ sản xuất androgen Dƣới tác dụng enzym tạo vòng thơm, androgen chuyển thành estradiol Estrogen khởi phát đỉnh LH làm cho nỗn trƣởng thành, để gây phóng nỗn, phát triển hồng thể [18] 10 Hình 1.5: Hệ thống hai tế bào, hai gonadotropins [20] 1.1.3 Khái niệm “cửa sổ LH” kích thích buồng trứng 1.1.3.1.Vai trò LH chu kỳ phát triển nang noãn tự nhiên LH đƣợc tổng hợp tế bào hƣớng sinh dục thùy trƣớc tuyến yên Sự tiết LH bình thƣờng phụ thuộc vào nhịp điệu chế tiết sinh học GnRH, đƣợc cân chế feedback âm dƣơng Nồng độ estrogen cao pha nang noãn tạo feedback dƣơng nồng độ progesterone cao pha hoàng thể tạo feedback âm lên chế tiết LH Nhƣ vậy, nồng độ LH dƣới mức tối thiểu cần thiết, nồng độ estrogen tổng hợp không đầy đủ cho phát triển nang noãn niêm mạc tử cung [9] 14-24 10-12 ... đáp ứng thụ tinh ống nghiêm tiến hành nghiên cứu: ? ?Nghiên cứu hiệu phác đồ ngắn/ hMG phác đồ ngắn/ rFSH để xử trí buồng trứng đáp ứng thụ tinh ống nghiệm? ?? với mục tiêu sau: Đánh giá hiệu phác đồ ngắn/ hMG. .. phác đồ ngắn với hMG (phác đồ ngắn/ hMG) có thực hiệu nhƣ phác đồ ngắn với rFSH (phác đồ ngắn/ rFSH) ? Để trả lời câu hỏi trên, nhằm tìm phác đồ kích thích buồng trứng có hiệu nhóm buồng trứng đáp. .. ngắn/ hMG phác đồ ngắn/ rFSH để xử trí buồng trứng đáp ứng thụ tinh ống nghiệm bệnh viện Phụ sản Trung ương Phân tích số yếu tố liên quan đến kết kích thích buồng trứng thụ tinh ống nghiệm hai phác