nghiên cứu y học Nghiên cứu hiệu quả của phác đồ ngắn hMG và phác đồ ngắn rFSH để xử trí buồng trứng đáp ứng kém trong TTTON

1 TV N M t quy trình quan tr ng c a th tinh ng nghi m (TTTON) khâu kích thích bu ng tr ng (KTBT) D i tác đ ng c a thu c KTBT, kho ng 80% chu k có đáp ng bu ng tr ng phù h p, 5-10% có xu h ng q kích bu ng tr ng, nh ng có kho ng 10-20% bu ng tr ng đáp ng ho c hồn tồn khơng đáp ng T l bu ng tr ng đáp ng TTTON x y vào kho ng – 24% H u qu làm gi m s noãn thu đ c, gi m s phôi chuy n, gi m t l thành công làm t ng chi phí u tr Nh ng b ng ch ng th c nghi m lâm sàng ch ng t vai trò c a LH s phát tri n nang noãn t i u, tr ng thành hồn tồn nang nỗn gây phóng nỗn.Các nghiên c u (NC) c ng ch r ng b sung LH cho nhóm bu ng tr ng đáp ng làm t ng t l thành cơng c a chu k TTTON nhóm b nh nhân Tuy nhiên NC khác đ a nh ng k t qu khác cách l a ch n đ i t ng NC, thi t k NC c m u khác nên v n ch a th ng nh t đ c ph ng pháp th c s hi u qu Trung tâm H tr sinh s n (HTSS) - B nh vi n Ph S n Trung ng (BVPST ) m t trung tâm TTTON l n nh t mi n B c T l đáp ng b nh nhân dùng phác đ dài 21% Phác đ ng n agonist k t h p v i FSH đ n thu n ho c b sung LH nh ng l a ch n đ u tay v i nhóm b nh nhân có ti n s ho c có nguy c đáp ng LH có th LH tái t h p, c ng có th t hMG (human Menopausal Gonadotropin) Trên th tr ng hi n khơng có ch ph m LH tái t h p đ n thu n mà ch có ch ph m FSH k t h p v i LH tái t h p theo t l 2:1 có giá thành cao Vì v y LH có hMG m t l a ch n c n ph i b sung LH Tuy nhiên vi c s d ng LH có hMG c ng nhi u tranh cãi ph thu c vào kinh nghi m riêng c a t ng bác s Hi u qu c a LH v i nhóm đáp ng s sao? B sung LH có làm t ng nguy gây hồng th hố s m khơng? LH có nh h ng đ n NMTC t l có thai nh th nào? tr l i nh ng câu h i trên, nh m tìm phác đ KTBT có hi u qu đ i v i nhóm có bu ng tr ng đáp ng th tinh ng nghiêm ti n hành NC: “Nghiên c u hi u qu c a phác đ ng n/hMG phác đ ng n/rFSH đ x trí bu ng tr ng đáp ng TTTON” v i m c tiêu sau: ánh giá hi u qu c a phác đ ng n/hMG phác đ ng n/rFSH đ x trí bu ng tr ng đáp ng th tinh ng nghi m t i BVPST Phân tích m t s y u t liên quan đ n k t qu KTBT - TTTON c a hai phác đ Ý NGH A TH C TI N VÀ ÓNG GÓP M I C A LU N ÁN NH NG ÓNG GÓP M I C A LU N ÁN Nghiên c u đánh giá hi u qu c a phác đ ng n/hMG phác đ ng n/rFSH đ x trí bu ng tr ng đáp ng TTTON Phác đ ng n/hMG cho k t qu t t h n so v i phác đ ng n/rFSH v s nỗn trung bình, ch t l ng phơi đ 3, s phơi đơng, s chu k có phơi đông K t qu giúp t ng c h i thành cơng c a nhóm có bu ng tr ng đáp ng TTTON Phác đ ng n/ hMG phác đ h ng t i b nh nhân v i m c đích an tồn, hi u qu kinh t Nghiên c u ch ng minh vi c s d ng phác đ ng n b sung LH có hMG v i li u 75IU/ngày không làm nh h ng đ n ch t l ng nỗn, đ dày hình d ng niêm m c t cung, không gây hi n t ng hồng th hố s m Nghiên c u cho th y đ dày niêm m c t cung, n ng đ P4 ngày hCG ch t l ng phôi y u t liên quan đ n c t l làm t t l thai lâm sàng C U TRÚC LU N ÁN Ngoài ph n đ t v n đ k t lu n, lu n án g m ch ng: Ch ng 1: T ng quan tài li u, 36 trang; Ch ng 2: i t ng ph ng pháp NC, 17 trang; Ch ng 3: K t qu NC, 16 trang; Ch ng 4: Bàn lu n, 34 trang Lu n án có 12 hình, 26 b ng, bi u đ , s đ , 133 tài li u tham kh o (28 tài li u ti ng Vi t, 105 tài li u ti ng Anh) Ch ng I T NG QUAN 1.1 Khái ni m v “c a s LH” KTBT 1.1.1.Vai trò c a LH m t chu k phát tri n nang noãn t nhiên LH đ c t ng h p b i t bào h ng sinh d c thùy tr c n yên S ti t LH bình th ng ph thu c vào nh p u ch ti t sinh h c c a GnRH, đ c cân b ng b i c ch feedback âm d ng N ng đ estrogen cao pha nang noãn s t o feedback d ng n ng đ progesterone cao pha hoàng th s t o feedback âm lên s ch ti t LH Nh v y, n u n ng đ LH d i m c t i thi u c n thi t, n ng đ estrogen t ng h p s không đ y đ cho s phát tri n c a nang nỗn c a NMTC S phóng noãn: nh LH kh i phát m t chu i s ki n d n đ n s phóng nỗn: nh LH kích thích ti p t c phân chia gi m nhi m c a nỗn, s hồng th hoá c a t bào h t, s t ng h p progesteron prostaglandin nang Progesteron làm t ng ho t đ ng c a men ly gi i v i prostagladin làm v nang nh FSH gi a chu k làm cho noãn đ c t kh i nang noãn, chuy n plasminogen thành enzym ly gi i protein, plasmin LH kích thích s t ng h p androgen t bào v , đ c v n chuy n qua t bào h t, ti n ch t t ng h p estrogen t bào h t; làm bu ng tr ng t ng nh y c m v i FSH; tr ng thành nang nỗn; phóng nỗn; gia t ng kh n ng hồng th hố c a nang noãn ti p xúc v i hCG; th th LH đ c tìm th y NMTC, LH có vai trò q trình làm t c a phôi 1.1.2 Khái ni m v c a s LH KTBT Các phác đ KTBT TTTON đ u c ch LH n i sinh, v m t lý thuy t m t s tr ng h p c n b sung LH Th c t có kho ng 10-20% b nh nhân đáp ng không phù h p v i phác đ KTBT hi n s d ng đ c cho thi u LH Tuy nhiên đ i t ng có l i ích t b sung LH b sung LH nh th v n đ c tranh lu n nhi u Các NC nh n th y: LH th p 5mIU/ml: Th th LH m t trình u hồ gi m th th , c ch s t ng tr ng c a t bào h t, làm nh h ng đ n k t qu c a TTTON, t l th tinh t l làm t t l có thai 1,2mIU/ml < LH < 5mUI/ml: S phát tri n nang nỗn t i u tr ng thành nỗn hồn toàn 1.1.3 Các đ i t ng c n b sung LH: Suy bu ng tr ng trung tâm (nhóm theo phân lo i khơng phóng nỗn c a T ch c y t Th gi i) Ti n s bu ng tr ng đáp ng (10mm, E2 < 200pg/ml, NMTC < 6mm) Tu i ≥ 35 1.2 Các phác đ KTBT TTTON 1.2.1 Phác đ gonadotropins đ n thu n Phác đ hi n dùng khơng ki m sốt đ c s xu t hi n c a đ nh LH s m, có th nh h ng x u đ n k t qu KTBT t l thành công 1.2.2 Phác đ GnRH agonist + gonadotropins S d ng FSH đ kích thích s phát tri n c a nang noãn S d ng GnRH agonist đ ng n ng a s xu t hi n đ nh LH s m, h n ch hoàn toàn hi n t ng phóng nỗn hồng th hóa s m, làm t ng s noãn thu đ c m t chu k t l noãn tr ng thành cao Có hai phác đ KTBT ph bi n, phác đ dài phác đ ng n 1.2.3 Phác đ GnRH antagonist + gonadotropins GnRH antagonist đ c s d ng đ KTBT HTSS giúp ng n ng a đ c đ nh LH Phác đ có th i gian KTBT ng n h n, l ng thu c s d ng h n so v i phác đ dài 1.3 BU NG TR NG ÁP NG KÉM 1.3.1 Khái ni m: Bu ng tr ng đáp ng TTTON tình tr ng s nang noãn v t tr i vào ngày tiêm hCG s noãn ch c hút đ c th p Hi n v n ch a có s th ng nh t y v n v tiêu chu n ch n đoán đáp ng (low responder, poor responder) Tuy nhiên nhi u tác gi s d ng m t s ng ng sau đ đánh giá bu ng tr ng đáp ng kém:  Có < nang noãn vào ngày tiêm hCG  ho c hàm l ng E2 10mIU/ml * Tiêu chu n lo i tr : - Tu i > 40 - Có ti n s ph u thu t bu ng tr ng - L c NMTC bu ng tr ng t cung - Có b t th ng t cung: u x t cung, t cung x hố, dính bu ng t cung - Tinh d ch đ c a ch ng b t th ng - S l n làm TTON ≥ 2.2 PH NG PHÁP NGHIÊN C U 2.2.1 Thi t k : th nghi m lâm sàng ng u nhiên so sánh hai phác đ 2.2.2 C m u: theo công th c tính c m u cho NC can thi p c a WHO [92] N Z1 /    P 1 P  z1 P1 1 P1  P2 1 P2  P1 P2 2 - N = s l ng đ i t ng cho m i nhóm - M c ý ngh a: = 5%, Z1- /2 = 1,96 m nh: 1-=80%, Z1- = 0,84 - P1= 42,3%: t l thai lâm sàng phác đ agonist/hMG theo NC c a Kolibianakis (2007 t i Bilbao- Spain) [93] - P2= 30% t l thai lâm sàng c a phác đ agonist/rFSH theo NC c a Marr R, Scholcaraft (2004 t i Colorado – USA) [94] - P= (P1 + p2)2/2 = (0,42+ 0,3)2/2 ~ 0,26 Thay s ta có N= 93 D ki n t l hu b u tr 15% Nh v y, NC s l y c m u 110 BN cho m i phác đ 2.2.3.Các ph ng ti n v t li u nghiên c u 2.2.3.1 Các thu c đ c s d ng nghiên c u  GnRH agonist: GnRH agonist đ c s d ng NC triptorelin Bi t d c c a triptorelin Diphereline® cơng ty Beaufour Ipsen c a Pháp s n xu t phân ph i Thu c đ c tiêm d i da v i li u 0,1 mg vào ngày c a vòng kinh, 0,5mg/ngày t ngày c a vòng kinh  FSH tái t h p (rFSH): rFSH đ c s d ng Gonal- F® (s n xu t b i Laboratoires Serono S.A., Th y S , phân ph i t i Vi t Nam b i MerkSerono) hàm l ng 75IU, 300IU, 450IU ho c Puregon® (s n xu t b i Organon, Hà Lan, phân ph i t i Vi t Nam b i MSD) hàm l ng 50IU, 100IU, 300IU, 600IU S d ng rFSH b ng đ ng tiêm d i da hMG (Human Menopausal Gonadotropins -hMG): hMG đ c s d ng NC Menogon (Hãng s n xu t phân ph i - Ferring), hàm l ng 75 IU (FSH:LH = 1:1) [47] S d ng đ ng tiêm b p  hCG :hCG có bi t d c Pregnyl® hàm l ng 5000 IU (s n xu t b i công ty Organon, Hà Lan, phân ph i t i Vi t Nam b i công ty MSD) Li u dùng 5000 IU-10000 IU S d ng hCG b ng đ ng tiêm b p  Progesterone (P4): đ c s d ng đ h tr pha hồng th Utrogestan® cơng ty Tedis c a Pháp s n xu t có hàm l ng 100mg, 200 mg S d ng Utrogestan b ng đ ng đ t âm đ o v i li u dùng 600 mg m i ngày 2.2.4 Các b c ti n hành nghiên c u: 2.2.4.1 Khám lâm sàng xét nghi m Tr c b t đ u th c hi n quy trình TTTON, m i c p v ch ng đ u đ c khám lâm sàng làm xét nghi m c b n 2.2.4.2 Các phác đ KTBT Nhóm hMG (Phác đ ng n/hMG) - B nh nhân có kinh ngày xét nghi m LH, E2, P4 siêu âm -Tiêm d i da Diphereline 0,1mg vào ngày c a chu k kinh - T ngày c a chu k kinh, tiêm d i da ½ ng Diphereline 0,1mg hMG Li u kh i đ u FSH 300IU/ngày (225IU rFSH + 75IU hMG) Nhóm rFSH: Phác đ ng n/rFSH - B nh nhân có kinh ngày xét nghi m LH, E2, P4 siêu âm - Tiêm d i da Diphereline 0,1mg vào ngày c a chu k kinh - T ngày th c a chu k kinh, tiêm d i da ½ ng Diphereline 0,1mg rFSH Li u kh i đ u c a rFSH 300IU/ngày 2.2.4.3.Theo dõi s phát tri n c a nang noãn Theo dõi s phát tri n c a nang noãn b ng siêu âm đ ng âm đ o xét nghi m n i ti t  Siêu âm nang noãn vào th i m: ngày 8, ngày 10 ho c ngày 11 sau tiêm rFSH Khi có nh t m t nang nỗn có đ ng kính ≥ 18 mm siêu âm tiêm b p hCG 10000 IU đ tr ng thành noãn  Xét nghi m ch s n i ti t E2, LH, P4 vào th i m: ngày 2, ngày 7, ngày 10 sau tiêm FSH ngày tiêm hCG 2.2.4.4 Hút noãn Hút noãn đ c ti n hành sau tiêm hCG 34-36 gi 2.2.4.5 Chu n b tinh trùng  Ng i ch ng kiêng xu t tinh - ngày l y tinh trùng vào ngày ng i v ch c hút noãn, tinh trùng đ c l c r a theo ph ng pháp thang n ng đ sau s th tinh v i nỗn 2.2.4.6 Ph ng pháp th tinh: ICSI: Ph ng pháp th tinh b ng cách tiêm tinh trùng vào bào t ng c a nỗn 2.2.4.7 Chuy n phơi vào bu ng t cung: Chuy n phôi vào bu ng t cung ngày sau hút noãn d i s h ng d n c a siêu âm đ ng b ng 2.2.4.8 H tr pha hoàng th H tr pha hoàng th b ng Utrogestan đ t âm đ o v i li u m i ngày 600 mg, b t đ u sau hút noãn 2.2.4.9 Xác đ nh có thai nh l ng hCG 14 ngày sau chuy n phơi N u có thai siêu âm xác đ nh túi thai tu n sau chuy n phôi Xác đ nh s túi thai s ho t đ ng c a tim thai 2.2.5 Các tiêu chu n đánh giá liên quan đ n nghiên c u  ánh giá BMI: BMI = cân n ng(kg)/chi u cao2 (m): (1) BMI: < 18,5: th p cân; (2) BMI: 18,5-22,9: bình th ng; (3)BMI: ≥ 23: d cân  Tiêu chu n v tinh d ch đ bình th ng: WHO 1999  Tiêu chu n xác đ nh đ dày NMTC:Siêu âm đ u dò âm đ o đ xác đ nh NMTC m t c t d c gi a c a t cung đo đ dày NMTC kho ng cách l n nh t tính t ranh gi i gi a NMTC c t cung  ánh giá s th tinh:16-18 gi sau ICSI Noãn th tinh có ti n nhân quan sát d i kính hi n vi đ o ng c  Xác đ nh t l th tinh = s noãn th tinh/ t ng s noãn ICSI  ánh giá ch t l ng phôi: Tiêu chu n Ariff Bongso [98] Xác đ nh t l làm t = t ng s túi i/t ng s phôi chuy n  Xác đ nh có thai sinh hóa: nh l ng hCG máu tu n sau chuy n phôi N u  hCG < 25 IU/l khơng có thai Thai sinh hóa có thai xác đ nh b ng  hCG ≥ 25 IU/l nh ng không phát tri n thành thai lâm sàng  Xác đ nh có thai lâm sàng:Thai lâm sàng đ c xác đ nh có hình nh túi i siêu âm đ ng âm đ o sau chuy n phôi tu n  T l thai lâm sàng/chuy n phơi = s tr ng h p có thai lâm sàng/s tr ng h p chuy n phôi  Bu ng tr ng đáp ng kém: có ≤ nang nỗn có kích th c ≥ 14 mm vào ngày tiêm hCG ho c có ≤ nỗn sau ch c hút  áp ng bình th ng v i KTBT: tr ng h p d u hi u c a h i ch ng q kích bu ng tr ng khơng bao g m tr ng h p đáp ng Ch ng K T QU NGHIÊN C U 3.1 TÍNH NG NH T C A HAI PHÁC B ng 3.1 Tính đ ng nh t c a hai phác đ v đ c m đ i t c m chung Nhóm hMG n (%) 34,2 ± 4,3 8,3 ± 4,9 20,6 ± 2,1 6,4 ± 2,0 Tu i trung bình (n m) FSH c b n (IU/L) BMI AFC (nang) ng NC Nhóm rFSH n (%) 35,1 ± 5,7 8,0 ± 2,7 20,1 ± 1,9 5,8 ± 1,9 p 0,9 0,4 0,9 0,7 B ng 3.2 Tính đ ng nh t c a hai phác đ v đ c m NC c m chung Nguyên nhân L n tu i Gi m DTBT Ph i h p Ti n s đáp ng Khơng Có Nhóm hMG n (%) Nhóm rFSH n (%) 21 32 43 19,1 29,1 39, 23 27 44 34 76 30,9 69,1 33 77 20,9 24,5 40,0 30 70 p 0,8 0,9 3.2 ÁNH GIÁ HI U QU C A HAI PHÁC B ng 3.3 ánh giá k t qu KTBT c m chu k KTBT-TTON T T T T l l l l thai lâm sàng hu chu k đáp ng th tinh trung bình Nhóm hMG n (%) 18 16,4 5,5 35 31,18 Nhóm rFSH n (%) 15 13,6 4,6 41 37,27 p 0,72 0,63 0,58 B ng 3.4 ánh giá k t qu KTBT c m chu k KTBT-TTON Nhóm hMG Nhóm rFSH n (%) n (%) S ngày tiêm FSH (IU/L) 9,11 ±0,69 9,41±0,93 T ng li u FSH (IU/L) 3063,75±387,04 3586,36±462,02 NMTC trung bình (mm) 10,79±2,2 11,65±3,4 S nỗn trung bình 5,44±2,59 4,77±2,35 s nỗn th tinh TB 81,04±20,20 76,45± 27,63 p 0,34 0,05 0,15 0,32 0,61 10 3.3 THEO DÕI S E2 (pg/ml) BI N I N I TI T TRONG QUÁ TRÌNH KTBT ng/m Bi u đ 3.1 S thay đ i n ng đ E2 LH (IU/L) Bi u đ 3.4 ánh giá s thay đ i n ng đ P4 S noãn 2,5 2,5 1,9 1,5 1,5 1,7 1,3 1,2 0,5 Bi u đ 3.3 S thay đ i n ng đ LH Bi u đ 3.5 ánh giá ch t l ng noãn c a hai phác đ 11 S phôi 12 3.3 CÁC Y U T LIÊN QUAN N K T QU TTTON C A HAI PHÁC 3.3.1 Các y u t liên quan đ n đáp ng v i KTBT B ng 3.5 Mơ hình h i quy logistic đa bi n liên quan đ n bu ng tr ng đáp ng Các y u t liên quan (các bi n đ c l p) Bi u đ 3.5 Ch t l ng phôi c a hai nhóm Bi u đ 3.8 T l thai lâm sàng/chuy n phôi áp ng (bi n ph thu c) Kho ng tin c y 95% (CI) OR ≥ 35 Tu i 2,23 1.1 – 4.8 (*) < 35 ≥ 23 BMI 1,39 0,5 – 4,1 1000 ≤ 1,2 LH ngày 2,55 1,1 – 5,68 (*) (IU/l) > 1,2 ≤ 1,2 LH ngày hCG 0,77 0.3 - 1.8 > 1,2 (IU/l) >1 P4 ngày 0,34 0.3 - 1.5 (nmol/l) ≤1 > 1,5 P4 ngày hCG 1,75 0.9 – 3,9 ≤ 1,5 (nmol/l) (*): S khác bi t có ý ngh a th ng kê v i p < 0,05 Khi tu i 35, nguy có bu ng tr ng đáp ng cao g p 2,23 l n so v i nhóm có tu i d i 35 Nhóm có s nang th c p AFC d i nang có nguy c đáp ng cao g p 2,9 l n so v i nhóm có s nang th c p AFC nang B nh nhân có hàm l ng E2 ngày ≤ 300 pg/ml có nguy c đáp ng cao g p 12,9 l n so v i b nh nhân có E2 ngày > 300 pg/ml 14 13 3.3.2 Các y u t liên quan đ n s nỗn B ng 3.6 Mơ hình h i quy đa bi n c a tu i, FSH ngày 3, s nang ≥ 14 mm hàm l ng E2 ngày hCG đ i v i s l ng noãn S noãn (Y) Coefficient Std Err p 95% CI Tu i -0,062 0,021 0,004 -0,104 ; -0,020 FSH ngày -0,047 0,038 0,002 -0.121 ; 0,027 S nang ≥ 14 0,891 0,049 < 0,001 0,795 ; 0,987 E2 ngày hCG 0,00008 0,00007 0,0001 -0,00006 ; 0,0002 Constant 2.511 Constant: h ng s Coefficient: h s Std Err: sai s chu n R2 = 60% Ph ng trình h i quy đa bi n v tác đ ng c ng đ ng c a bi n đ c l p nh tu i, FSH ngày 3, s nang ≥ 14 mm, E2 ngày hCG đ i v i bi n ph thu c (s noãn): Y(s noãn) =a +b (tu i) + c.(FSH ngày3) +d (s nang ≥ 14 mm) + e.(E2 ngày hCG) V i a = 2,511; b = – 0,062; c = – 0,047; d = 0,891; e = 0,00008 Ph ng trình Y (s noãn) t ng quan ngh ch bi n v i s tu i, n ng đ FSH ngày t ng quan đ ng bi n v i s noãn ≥ 14mm n ng đ E2 vào ngày tiêm hCG Do đó, tu i cao, FSH ngày cao s nỗn hút đ c S nang ≥ 14 mm, n ng đ E2 ngày hCG cao s nỗn thu đ c nhi u p < 0,05 R2 = 60% cho th y ph ng trình có ý ngh a r t cao đ đánh giá s noãn theo y u t nêu 3.3.3 Liên quan gi a n ng đ E2 s noãn B ng 3.7 Liên quan gi a n ng đ E2 s noãn E2 ngày hCG (pg/ml) ≤ 1000 1001 - ≤ 2500 2501 - ≤ 3500 3501 - ≤ 4500 > 4500 T ng s S nỗn c a nhóm hMG S nỗn c a nhóm rFSH n X ± SD n X ± SD 29 41 21 16 110 6,00 ± 3,61 4,69 ± 1,95 5,61 ± 2,51 6,71 ± 2,47 8,13 ± 1,89 P=0,001 35 26 18 22 110 1,56 ± 0,88 3,66 ± 1,98 5,15 ± 1,41 6,17 ± 2,26 6,64 ± 2,65 P=0,001 p 0,01 0,72 0,56 0,23 0,18 i v i c hai nhóm hMGvà rFSH, s nỗn trung bình t ng lên theo n ng đ E2 ngày hCG N ng đ E2 ngày hCG cao s nỗn nhi u S t ng lên khác bi t có ý ngh a th ng kê v i p = 0,001 3.3.4 Các y u t liên quan đ n t l làm t B ng 3.8 Các y u t liên quan đ n t l làm t Các y u t OR 95% CI >8 NMTC (mm) 1,39 0,4 – 5,1 ≤8 ≤ 1,5 P4 ngày hCG 1,47 0,6 -3,5 (nmol/l) > 1,5 ≥1 S phôi đ 1000 E2 ngày hCG (pg/ml) 0,4 0.1 - 1.2 ≤ 1000 > 1,2 LH ngày hCG 1,3 0.5 – 3,3 (IU/l) ≤ 1,2 < 1,5 P4 ngày hCG 1,8 1.1 - 3.2 (*) (nmol/l) ≥ 1,5 >3 S phôi chuy n 3,1 0.9 - 10.1 ≤3 ≥1 S phôi đ 3,2 1.5 - 7.2 (*) mm cao g p l n so v i ng i có NMTC ≤ mm Kh n ng có thai nh ng b nh nhân có P4 ngày hCG ≤ 1,5ng/ml cao g p 1,8 l n so v i ng i có P4 ngày hCG > 1,5ng/ml Kh n ng có thai nh ng b nh nhân có nh t phôi đ cao g p 3,2 l n so v i ng i khơng có phơi đ c a nhóm hMG cao h n so v i nhóm rFSH (6,0 ± 2,5 so v i 4,7 ± 2,4), s khác bi t có ý ngh a th ng kê v i p=0,02 K t qu c a NC th p h n so v i NC c a V Minh Ng c (2006) có s nỗn thu đ c 8,3 ± 4,7 S d có k t qu có th s l a ch n đ i t ng NC khác Tuy nhiên c ng k t qu kh quan c a NC s d ng hMG KTBT v i nhóm đáp ng 4.13 Bàn lu n v t l h y chu k c a hai phác đ B ng 3.9 cho th y t l chu k có phơi chuy n nhóm hMG 94,6%, nhóm rFSH 95,5%, s khác bi t khơng có ý ngh a th ng kê v i p>0,05 Nhóm hMG có tr ng h p khơng đ c chuy n phơi lý nỗn khơng th tinh, tr ng h p ch c hút khơng có nỗn Nhóm rFSH, có tr ng h p ch c hút có nỗn nh ng nỗn khơng th tinh nên khơng có phơi chuy n Nh v y nhóm hMG ch 104 b nh nhân nhóm rFSH 105 bênh nhân đ c chuy n phôi T l h y chu k c a hai nhóm t ng ng 5,4% 4,5%, khơng có ý ngh a th ng kê (p>0,05) T l hu chu k NC c a cao h n so v i NC c a Nguy n Xuân H i (2011) 1,4%, c a V Minh Ng c 2,6 S khác bi t s l a ch n đ i t ng NC khác gi a NC 4.2 BÀN LU N V S THAY I C A CÁC HORMON TRONG QUÁ TRÌNH KTBT C A HAI PHÁC 4.2.1 Bàn lu n v s thay đ i hàm l ng E2 Xét nghi m đánh giá n ng đ E2 máu xét nghi m th ng quy r t c n thi t trình theo dõi s phát tri n c a nang nỗn KTBT, có giá tr vi c đánh giá t c đ phát tri n nang noãn s tr ng thành c a noãn E2 c b n t ng có th tiên l ng bu ng tr ng đáp ng Ngay c FSH gi i h n bình th ng, n u E2 v t 75 ho c 80 pg/ml kh n ng có thai gi m rõ r t D tr bu ng tr ng đ c coi gi m n ng đ E2 c b n >75pg/ml N ng đ E2 c b n c a chu k t ng đ ng gi a hai nhóm sau t ng lên trình KTBT N ng đ E2 ngày FSH t ng nhanh, s khác bi t có ý ngh a th ng kê gi a hai nhóm v i p0,05 ây m t k t qu r t kh quan c a NC n ng đ E2 s t ng ng v i s noãn ch t l ng noãn K t qu s xin đ c bàn lu n thêm ph n y u t liên quan 4.2.2 Bàn lu n v s thay đ i n ng đ LH S d ng LH có hMG n nhà lâm sàng đ t câu h i liên quan đ n đ nh LH hi n t ng hồng th hố s m Tuy nhiên bi u đ 3.3 cho th y, n ng đ LH c a c hai nhóm gi m rõ r t sau s d ng GnRH agoinist ti p t c gi m đ n ngày c a FSH trì t i ngày tiêm hCG N ng đ LH c b n vào ngày chu k cao h n nhóm hMG (6,3 ± 0,6) so v i nhóm rFSH (4,9 ± 2,2) s khác bi t ch a có ý ngh a th ng kê v i p>0,05 Vào ngày tiêm hCG, n ng đ LH c a hai nhóm t ng đ ng LH cao vào ngày đ u KTBT s làm bu ng tr ng t ng nh y c m v i FSH, t ng kh n ng chiêu m nang noãn, t ng s noãn i u lý gi i k t qu c a NC Ch ng BÀN LU N 4.1 BÀN LU N V K T QU KTBT C A HAI PHÁC K t qu KTBT c a hai phác đ đ c đánh giá bàn lu n bao g m: áp ng c a bu ng tr ng, s noãn thu đ c sau ch c hút, t l hu chu k 4.1.1 Bàn lu n v đáp ng c a bu ng tr ng áp ng c a bu ng tr ng tùy thu c vào đ c m c a b nh nhân, kh o sát đánh giá d tr bu ng tr ng, phác đ KTBT li u FSH ban đ u Vi c l a ch n phác đ li u FSH phù h p d a đ c m c a b nh nhân s giúp b nh nhân có đ c đáp ng phù h p Ngoài vi c theo dõi s phát tri n c a nang noãn, theo dõi s bi n đ i n i ti t q trình KTBT giúp nhà lâm sàng có nh ng u ch nh h p lý đ có đ c đáp ng bu ng tr ng t i u, thu đ c nỗn có ch t l ng t t Tiêu chu n bu ng tr ng đáp ng NC đ c tính có d i nang noãn thu đ c sau ch c hút nỗn T l đáp ng bình th ng c a nhóm hMG 63,6%, c a nhóm FSH 58,2%, s khác bi t ch a có ý ngh a th ng kê v i p>0,05 T l đáp ng NC cao h n so v i NC khác Vi t Nam Tác gi V ng Th Ng c Lan NC t i B nh vi n Ph s n T D n m 2002, t l đáp ng 22,7% Tác gi V Minh Ng c NC t i BVPST n m 2006 th y t l đáp ng c a phác đ dài 22,6% S khác bi t đ i t ng NC nhóm có ti n s ho c nguy c đáp ng ch khơng ph i nhóm có tiên l ng đáp ng bu ng tr ng bình th ng C ng đ c m mà c hai nhóm NC đ u khơng có tr ng h p b kích bu ng tr ng Tuy nhiên l a ch n đ i t ng vào NC s b nh nhân có ti n s đáp ng t chu k TTTON tr c chi m 69,1% nhóm hMG 70% nhóm rFSH Sau s d ng hai phác đ t l đáp ng gi m xu ng ch 36,4% nhóm hMG 41,8% nhóm rFSH ây k t qu có giá tr nh t c a NC s d ng hai phác đ nói chung s d ng hMG KTBT nói riêng Ngồi k t qu mang tính nhân v n cao c , giúp t ng c h i có thai b ng nỗn c a cho nh ng ph n hi m mu n tr c đ n gi i pháp cu i TTTON xin noãn 4.1.2 Bàn lu n v s noãn thu đ c c a hai phác đ M t nh ng m c đích c a KTBT t ng s noãn thu đ c Ch đ nh tiêm thu c hCG gây tr ng thành noãn có nh t nang kích th c ≥ 18mm ho c có nang ≥ 17mm K t qu NC cho th y m c dù s nang kích th c ≥14mm ngày tiêm hCG khơng khác bi t gi a hai nhóm nh ng s nỗn trung bình thu đ c 17 18 có t ng s nỗn thu đ c nhóm hMG so v i nhóm rFSH LH th p vào ngày FSH ngày hCG ch ng t đ c vai trò c ch LH c a GnRH agonist K t qu c a NC làm c ng c thêm ni m tin cho nhà lâm sàng s d ng hMG kich thích bu ng tr ng 4.2.3 Bàn lu n v s thay đ i n ng đ P4 ánh giá di n bi n s thay đ i n ng đ P4 cho th y: P4 t ng d n t ngày chu k đ n ngày FSH ngày tiêm hCG Tuy nhiên n ng đ P4 vào ngày tiêm hCG gi a hai nhóm hMG rFSH t ng ng 1,4 ± 0,7 1,3 ± 0,4 S khác bi t ý ngh a th ng kê v i p>0,05 i u ch ng minh đ c vi c s d ng LH có hMG v i GnRH agonist không làm t ng n ng đ P4 huy t ngày tiêm hCG Tóm l i, phân tích s thay đ i n ng đ E2, LH, P4 ch ng minh đ c phác đ ng n agonist k t h p v i hMG rFSH không làm t ng đ nh LH q trình KTBT K t qu góp thêm b ng ch ng kinh nghi m v vi c s d ng hMG phác đ KTBT TTTON 4.3 BÀN LU N V K T QU TTTON C A HAI PHÁC 4.3.1 Bàn lu n v ch t l ng noãn gi a hai phác đ Ph ng pháp th tinh s d ng NC ICSI , ph ng pháp ch th c hi n đ c noãn tr ng thành (noãn MII) Do vi c thu đ c nỗn tr ng thành m c đích cu i c a KTBT B ng 3.12 cho th y s noãn tr ng thành trung bình cho c lo i t t, trung bình x u nhóm hMG t ng ng 2,5; 1,9; 1,3 xu h ng cao h n so v i nhóm rFSH 1,5; 1,7; 1,2, nhiên s khác bi t ch a có ý ngh a th ng kê v i p>0,05 Vi c thu đ c nhi u noãn tr ng thành h n nhóm hMG giúp t ng s phơi thu đ c, t ng s phôi đông t ng c h i thành công c a m t chu k TTTON 4.3.2 Bàn lu n v s noãn th tinh t l th tinh trung bình S nỗn th tinh t l th tinh k t qu t ng h p c a ch t l ng noãn, ch t l ng tinh trùng ph ng pháp th tinh S noãn th tinh t l th tinh trung bình c a NC có xu h ng cao h n nhóm hMG so v i nhóm rFSH, s khác bi t ch a có ý ngh a th ng kê v i p>0,05 NC c a Safdarian th c hi n ICSI 100% cho t l th tinh c a nhóm hMG 97,7% t ng đ ng v i nhóm rFSH 98,9%, cao h n NC c a (79,4% 67,6%) Vì ch t l ng tinh trùng k thu t th tinh nh nhau, t l th tinh s ph thu c vào ch t l ng noãn Nhóm có ti n s đáp ng nguy c đáp ng th ng có s l ng ch t l ng noãn h n so v i nhóm có đáp ng bình th ng, u lý gi i t l th tinh c a nhóm NC th p h n so v i NC khác Tuy nhiên s noãn thu đ c sau ch c hút c a nhóm hMG cao h n có ý ngh a th ng kê so v i nhóm rFSH nên có th lý gi i t l th tinh có xu h ng cao h n nhóm hMG so v i nhóm rFSH 4.3.3 Bàn lu n v s phôi ch t l ng phôi c a hai phác đ S phơi trung bình thu đ c c a nhóm hMG nhóm rFSH t ng ng 4,2 ± 2,3 3,6 ± 2,0, s khác bi t ch a có ý ngh a th ng kê v i p>0,05 K t qu c a NC th p h n so v i NC c a V Minh Ng c (6,7± 3,9) c a Nguy n Xuân Huy (6,6 ± 3,1) đ i t ng NC khác V i s phôi trung bình th p d i phơi th ng ch đ đ chuy n phơi t i, khơng có phôi tr Tuy nhiên u khác bi t gi a hai nhóm ch t l ng phơi s phơi đ nhóm hMG cao h n có ý ngh a th ng kê so v i nhóm rFSH v i p0,05 S phôi chuy n NC th p h n so v i NC c a V ng Th Ng c Lan (3,4 ± 1,4) t ng đ ng so v i NC c a Dal Prato v i s phơi chuy n nhóm hMG 2,2 ± 0,6 nhóm rFSH 2,2 ± 0,5 S d có s khác bi t s phơi đ c a nhóm hMG cao h n có ý ngh a th ng kê so v i nhóm rFSH (p0,05 NC có tr ng h p nhóm hMG tr ng h p nhóm rFSH khơng có phơi chuy n Nh v y, t l thai lâm sàng/chuy n phôi c a nhóm hMG có xu h ng cao h n so v i nhóm rFSH (22,1% 17,1%) v i p>0,05 So sánh v i NC tr c k t qu thai lâm sàng c a NC th p h n, co th đ i t ng NC khác 4.3.9 Bàn lu n v giá tr ng d ng lâm sàng c a hai phác đ * Bàn lu n v t l t ng gi m li u FSH Trong KTBT, t ng li u FSH bu ng tr ng có nguy c đáp ng kém, gi m li u FSH b nh nhân có nguy c có h i ch ng kích bu ng tr ng đ đ m b o quy n l i an toàn cho b nh nhân Ch đ nh t ng li u FSH có d i nang nỗn có kích th c ≤ 13 mm siêu âm hàm l ng E2 < 300 pg/ml vào ngày FSH Ch đ nh gi m li u FSH có > 10 nang noãn m i bên bu ng tr ng có kích th c ≥ 14 mm hàm l ng E2 ≥ 2500 pg/ml vào ngày FSH Trong c hai nhóm đ u khơng có tr ng h p gi m li u.T l t ng li u FSH nhóm hMG có xu h ng gi m h n so v i nhóm rFSH (2,7% 6,4%), khác bi t gi a hai nhóm khơng có ý ngh a th ng kê v i p>0,05.Tác gi PopovicTodorovic c ng th c hi n t ng ho c gi m li u vào ngày FSH [110], t l t ng li u rFSH 31% cao h n so v i NC c a i u cho th y vi c quy t đ nh li u FSH ban đ u cho đ i t ng NC phù h p Nhóm hMG có b nh nhân t ng li u thêm ngày, m i ngày 50IU FSH V i nhóm rFSH có b nh nhân t ng li u thêm ngày, b nh nhân t ng li u thêm ngày, m i ngày 50IU FSH T l b nh nhân t ng li u FSH, s ngày t ng li u, t ng li u t ng gi a hai nhóm khác bi t ch a có ý ngh a th ng kê gi a v i p>0,05 K t qu NC cho th y không c n t ng nhi u FSH/ngày c ng đ t đ c m c đích KTBT có li u kh i đ u xác *Bàn lu n v giá tr kinh t so sánh gi a hai phác đ Chi phí đ làm TTTON có th lên t i vài ch c tri u đ ng bao g m chi phí v thu c KTBT, lo i môi tr ng nuôi c y, v t li u đ th c hi n k thu t ch c hút noãn, ICSI, chuy n phơi Vi c gi m chi phí u tr có ý ngh a vơ quan tr ng giúp gi m gánh n ng kinh t cho b nh nhân gi m nguy c t b u tr Trong môi tr ng, v t t tiêu hao không khác bi t gi a b nh nhân vi c gi m chi phí u tr ch có th làm đ c t vi c gi m chi phí dùng thu c trình KTBT K t qu c a NC cho th y nhóm hMG khơng khác bi t so v i nhóm rFSH v đ c m k t qu c a chu k KTBT Tuy nhiên nhóm hMG có t ng li u FSH th p h n có ý ngh a th ng kê so v i nhóm rFSH Trên th tr ng hMG l i có gi thành r h n so v i rFSH đ n v i u làm gi m chi phí dùng thu c Ngồi s nỗn thu đ c, s phơi đ 3, s phơi đơng s chu k có phơi đơng nhóm hMG t ng có ý ngh a th ng kê so v i nhóm hMG giúp t ng t l thành cơng t ng t l có thai c ng d n m t chu k KTBT Nh v y s ti t ki m đ c chi phí u tr cho m t l n KTBT V i k t qu vi c s d ng hMG KTBT nhóm đáp ng s d t hi u qu kinh t h n so v i nhóm rFSH 21 22 4.3 BÀN LU N V CÁC Y U T LIÊN QUAN N K T QU TTTON 4.3.1 Bàn lu n v y u t liên quan đ n đáp ng v i KTBT Phân tích h i quy đa bi n c a y u t v tu i, AFC, BMI, FSH c b n, E2 ngày 7, E2, LH, P4 ngày hCG v i t l đáp ng cho th y: Khi tu i 35, nguy c bu ng tr ng đáp ng cao g p 2,23, l n so v i nhóm có tu i d i 35 Nhóm có s nang th c p AFC 5 B nh nhân có n ng đ FSH c b n >10IU/l có nguy c đáp ng g p 2,31 l n so v i nhóm có n ng đ FSH c b n ≤ 10IU/l v i 95%CI (1,1-4,7) H u h t NC đ u công nh n tu i m t nh ng y u t nh h ng l n nh t đ n s sinh s n c a ph n , tu i cao d tr c a bu ng tr ng s gi m, đáp ng c a bu ng tr ng c ng gi m, làm cho kh n ng th thai gi m theo.Trong m t kh o sát v đánh giá k t qu k thu t HTSS đ c báo cáo vào tháng 12/6/2009 t i M c a Saswati Sunderam nh ng ph n ≤ 35 tu i t l có thai 45%, tu i>42 t l có thai ch 7% Xét nghi m E2 ngày xét nghi m n i ti t đ u tiên sau tiêm FSH Do v y E2 ngày m t xét nghi m s m có giá tr đ tiên l ng nguy c bu ng tr ng đáp ng th i m c ng th i m c n thi t đ th y thu c lâm sàng u ch nh t ng li u FSH đ đ t đ c hi u qu t i u KTBT E2 ngày ≤ 300pg/ml nguy c đáp ng cao h n nhóm có n ng đ E2 ngày 7>300pg/ml l i 12,9 l n Nh v y tu i, AFC, n ng đ FSH ngày 3, E2 ngày LH ngày có giá tr tiên l ng đáp ng v i p 10mm cho t l có thai lâm sàng cao h n 23 24 Cho t i nay, giá tr tiên l ng c a P4 đ i v i kh n ng có thai ch đ nhi u tranh lu n M t s tác gi cho r ng khơng có liên quan gi a hàm l ng P4 ngày hCG v i t l có thai (Abuzeid 1996, Urman 1999, Martinez 2004) NC c a Bosch k t lu n r ng hàm l ng progesteron ≤ 1,5 ng/ml t l có thai ti n tri n cao h n có ý ngh a th ng kê so v i n ng đ P4> 1,5 ng/ml NC c a cho th y t l có thai nh ng b nh nhân có P4 ngày hCG ≤ 1,5 nmol/ml cao g p 1,8 l n so v i ng i có P4 ngày hCG>1,5nmol/ml, (OR = 1,8; 95% CI = 1,1-3,2) T l có thai nh ng b nh nhân có t i thi u phôi ch t l ng t t (phôi đ 3) cao g p 3,2 l n so v i ng i khơng có phơi đ (OR = 3,2; 95% CI = 1,5-7,2) NC phân tích h i quy logistic n m 2003 c a Shen t i M cho th y y u t có giá tr tiên l ng đ i v i kh n ng có thai c a b nh nhân đ c th c hi n ICSI bao g m tu i c a b nh nhân, E2 ngày hCG, s phôi chuy n ch t l ng phôi Tuy nhiên NC c a Shen NC h i c u không đ a đ c ng ng giá tr tiên l ng Nh v y, NC cho th y đ dày NMTC, n ng đ P4 ngày hCG ch t l ng phôi y u t liên quan đ n c t l làm t t l thai lâm sàng Các y u t liên quan đ n k t qu TTTON:  Tu i, FSH ngày 3, AFC, E2 ngày 7, LH ngày nh ng y u t liên quan đ n bu ng tr ng đáp ng  S nỗn thu đ c có liên quan ngh ch bi n v i tu i, FSH c b n liên quan đ ng biên v i s nang >14mm n ng đ E2 ngày tiêm hCG  Ch t l ng phôi đ liên quan đ n t l làm t (cao h n g p 7,66 l n nhóm có nh t phơi đ so v i nhóm khơng có phôi đ 3)  NMTC > mm, ho c P4 ngày tiêm hCG ≤ 1,5 nmol/l ho c có nh t phôi đ cho t l có thai t ng h n so v i nhóm NMTC 1,5nmol/ml, khơng có phơi đ l n l t l n, 1,8 l n 3,2 l n  NMTC, n ng đ P4 ngày hCG ch t l ng phôi y u t nh h ng đ n c t l làm t t l thai lâm sàng K T LU N Sau NC hi u qu c a phác đ ng n/hMG phác đ ng n/rFSH đ x trí bu ng tr ng đáp ng TTTON t i BVPST , xin đ a k t lu n sau: Phác đ ng n/hMG cho k t qu t ng đ ng so v i phác đ ng n/rFSH v :  S đáp ng c a bu ng tr ng, đ dày c a NMTC, s nang noãn ≥ 14mm ngày tiêm hCG  S phơi trung bình: 4,2 ± 2,5 so v i 3,6 ± 2,0  T l th tinh: 79,4% so v i 67,6%  T l làm t : 23,2% so v i 16,07%  T l thai lâm sàng/chu k : 20,1% so v i 16,4%  T l thai lâm sàng/chuy n phôi: 22,1% so v i 17,1% Phác đ ng n/hMG cho k t qu t t h n có ý ngh a th ng kê so v i phác đ ng n/rFSH v :  S nỗn trung bình: 6,0 ± 2,5 so v i 4,9 ± 2,5  Ch t l ng phôi (s phôi đ 3): 3,1 ± 1,9 2,2 ± 1,6  S phôi đông: 2,5 ± 1,2 so v i 1,6 ± 1,3  S chu k có phơi đơng: 39,4% so v i 26,7%  T ng li u FSH: 3082,3 ± 40,7 so v i 3563,6 ± 48,0  Gi m t l đáp ng nh m có ti n s đáp ng  Gi m chi phí u tr KI N NGH T k t qu NC c a lu n án này, xin đ a m t s ki n ngh nh sau: 1.Nên áp d ng phác đ ng n/hMG đ KTBT cho nhóm b nh nhân có ti n s đáp ng ho c có nguy c bu ng tr ng đáp ng TTTON 2.C n có nh ng NC thêm v hMG v i nhóm b nh nhân v i phác đ KTBT khác 3.S d ng hàm l ng E2 ngày m t y u t tiên l ng s m nguy c bu ng tr ng đáp ng n u E2 ≤ 300 pg/ml đ th y thu c có th t ng li u FSH phù h p v i s đáp ng c a bu ng tr ng BACKGROUND One of the most important phase of the procedure of IVF is the stimulation of the ovary Under the activity of the stimulation on the ovary, about 80% of cycles display the suitable responses activities, but 10-20% is deficit or less responses, 924% is the rate of less responses of ovarian stimulation Therefore, the number of collected, transferred fetuses, the rate of success are decreased and the cost of treatment increased Experimental and clinical evidences demonstrate the role of the LH in the optimum development and the perfect growth of the ova and the induce of ovulation Studies demonstrate that the complement of LH for the groups of less responsiveness to ovarian stimulation increase the successful rate of the cycles of IVF However, diverse studies gave the different results because of the choice of the subjects of 25 study and the designs and the diverse dimensions of studying samples, thus confirm the effective methods The Department of the Reproduction Assistance at the Central Hospital of Obstetrics and Gynecology is the biggest center of IVF in North Vietnam With the long procedure the patients of less responsiveness possessed by 21% The short procedure of agonist combining with FSH or FSH+LH is the first choice in the patients with less responsiveness LH maybe recombinant LH or human Menopausal Gonadotropin There is no simple preparation of recombinant LH on market, there is only high price FSH preparations- in combining with recombinant LH in the rate of 2:1 Thus, LH in hMG is the preparation of choice for complementing of LH However, this is a preparation of controversial needing the physician’s experience What is the effect of LH on the patients with less responsiveness group? What is the relation between the complementing of LH and the cause of the risk of early luteinizing What is its influence on the mucous membrane of the uterus and the rate of fecundation Responding such those questions for discovering the effective procedure to stimulate the less responsiveness cases in IVF, we perform the studies on the effective procedures of treating the cases focusing these objectives: To evaluate the effect of the short protocol/hMG and the short protocol/rFSH for treating ovary responds poorly in in vitro infertilization at in the National Hospital of Obstetrics and Gynecology To analyse some factors involving in the results of ovarian stimulation in IVF 26 Practical meaning and new contributions of the thesis The effect of short protocol/HMG and the short protocol/rFSH on the poor responder in IVF was evaluated.The short protpcol/HMG gave the higher result in comparing with the short protocol/rFSH concerning the average of ova, the quality of fetus of 3rd grade, the amount of freeze fetuses, the cycles processing freeze fetuses The results increase the chances of with the own ovule for the group of patients with the less responsiveness ovarian stimulation.The short protocol/HMG is the procedure manifest the noble humanist, safe, effective and economical Dose 75 IU LH in HMG does not manifest the negative effect on the quality of the ovule, the thickness and the form of the uterus does not induce the early luteinizing Study demonstrated the use of a short regimen LH supplementation in a dose hMG 75IU per day not affect oocyte quality, thickness and shape of the uterine lining, causing no royal phenomenon som materialize Structure of the thesis A part from the foreword and conclusion, structure of this thesis consist of part: Part 1: Review, 36 pages; Part 2: Subject and method, 17 pages; Part 3: Requests, 16 pages; Part 4: Discussion, 34 pages; 12 images, 26 tables, graphs, schemes, 133 preference (28 English and 105 Vietnamese) Part 1: Review 1.1 Scientific notion of Ovarian stimulation Ovarian stimulation is an approach making the premature follicles develop to mature follicles growing a large number of strong follicles, then collect them for IVF The mechanism of this development of the follicles and the growth of estradiol level in this process is explained through the notion of FSH threshold, LH ceiling and the system of cells, gonadotropins 1.1.1 FSH threshold FSH manifests an important role in process of choice selecting and make the follicle surpassed Certain quantity of excreted FSH is needed to make the developed follicle defined as FSH threshold For diverse follicle, FSH is not identical, thus for numerous follicles, FSH must be surpassed over the less sensitive follicles Therefore, the growing of FSH in the beginning phase of the cycle is a key factor for selecting the necessary follicles Maintaining FSH surpassed level to the mature period of follicle is the important factor of controlled ovarian stimulation 1.1.2 LH Ceiling 27 28 LH receptor exists on the cells of the peel and appears on the cells of the seed once a stimulation has a complete effect on the seed cells, marking the seed cell ripened in the follicle before the ovulation appeared immediately to LH Experimental and clinical trials express that the development of the follicle does not need LH but LH possess the role of completing the growth of the follicle, inducing the ovulation LH is needed in the synthesis of estradiol and maintaining the surpassed of the follicles The clinical trial demonstrate that the ovarian stimulation in surplus doses of LH give the negative influences on the normal development of the follicles In diverse stages of development, surpassing the ceiling level will inhibit the seed cell, inducing the degeneration of the premature follicle and make early luteinizing before ovulation of follicles 1.1.3 Two cells, two gonadotropins system The system composes of seed cells and peel cells The system of gonadotropins composes of FSH and LH FSH combining with their receptor on seed cell, stimulating their development of the follicles and inducing the activity of aromatase enzyme LH link with its receptor in the peel, stimulation its production of androgene Under the effect of aromactasa enzyme androgene transformer to estradiol Estrogen induce the link with LH, making the maturation of follicles inducing the ovulation and the development of lutein 1.2 “LH window” in the ovarian stimulation 1.2.1 The role of LH in a cycle of natural development of the follicle LH was synthesized by the genitotrophic cells in the anterior lobe of the hydrothalamus gland Normal secretion of LH depends on the biological secretion of GmRH, balanced by the positive and negative feedback High level of estogene in the ovum phase make the positive feedback and high level of progesterone in the lutein phase making negative phase Thus, the LH low level under the minimum nedd level, the synthetized estrogen level will be not enough for the development of the follicles and the mucus of the uterus Ovulation: Top induces a series of events forward the ovulation Top LH stimulates the consecutive meiosis dividing of the ovum, the luteinizing og the sedd cells, the synthsin of progesterone ad prostaglandin in the follicles Progesteron increases the action of the lysto-enzym and with prostaglandin maker the follicle broken Top FSH appeared in the mid-cycle liberates the follicl, transforming plasminogene to proteolytic enzyme, plasmin LH stimulates the synthesis of androgene in the peel cells, transported through the seed cell It is the precursor for the synthetizing estrogen in the seed cell, make the ovary more sensitive to FSH, making the follicle matured, making ovulation in meeting hCG it increase the luteinizing LH receptor also exist in the mucous the membrane of the uterus Therefore, LH exprimes the role in ovulation 1.2.2 The notion of LH window in the stimulation of the ovary All scheme of ovarian stimulation in IVF inhibit the production of LH, therefore, theoretically, in some cases, its supplement is necessary Practically in 10-20% of patients, the responsiveness to current schemes of ovarian stimulation is in appropriate LH is not enough, but the completing is in controversy Studies show that  LH < 1.2 mIU/ml: follicles is under developed steroid hormone is less symthetized the growth of follicle is in perfect, with a low rate of fecundation  LH > mIU/ml: LH receptor decreased inhibit the growth of seed cell, less fecundation in IVF  1,2 mIU ≤ LH < mIU/ml optimum development of follicle, perfect growth 1.2.3 The case needed a completing of LH Degeneration of the control ovary (group I following WHO classification)  Previously, less responsiveness to ovarian stimulation (4 follicles with ovarian stimulation following the standard scheme, minimum dose of FSH of 300 IU/day)  Non optima ovarian responsiveness in the treatment cycle: FSH a day (no follicle > 10 mm, E2 < 200 pg/ml, uterus mucous membrane < mm)  Age ≥ 35 1.3 The scheme of ovarian stimulation in IVF Ovarian stimulation agent used to reach the maximum mature follicles in each cycle of ovarian stimulation Then stimulation the last phase of follicle development, in this moment, planing the moment od removing the follicles 1.3.1 The scheme of simple gonadotropin hMG or simple FSH to ovarian stimulation in IVF began to early 8th decade of this century The scheme is using scarcely because of the scarce of the early controlled appearance of top LH, making bad consequense of ovarian stimulation and the rate of success Therefore, currently the schemes of ovarian stimulation in IVF must be combining with FSH and GnRH or GnRH antagonist 1.3.2 The scheme of GnRH against and gonadotropins FSH stimulates the development of the follicle, while GnRH agonist hinders the appearance of early LH top, entirely limit the ovulation and early LH top, entirely limit the ovulation and early luteinization, increase the sum of collected ovum in each cycle and mature follicles There are schemes of ovarian stimulation: The short and the long protocols 29 30 Long protocol (down regulation protocol subcutaneous injection of 0.1mg diphereline in continuous 14 days, beginning at the 21th day or the first day of menstrual cycle and then diphereline doses decreases by 1/2 part (to 0.05 mg) This combining prolong 10-12 days up to get at follicle of diameter of ≥ 18mm (in the ultrasound image), then use hCG to stimulate the growing of the follicle After 36 hours of gathering of follicles transfer the fetus at the 2nd or 3rd day This is the standard protocol for the patients of prognosis with the normal responsiveness to ovarian stimulation, the must using protocol in the centers of reproduction aid In the year of 2003, at the central Hospital of Gynecology and Obstetrics, this protocol was applied at 85.7% of the cycles of IVF and rate of clinical fecundation got 34.8% Short protocol ( flare up protocol ) Dipherelin is given in the 2nd day of this cycle, from the 3rd day, it decreases to 0.05 mg combining with FSH Follow the development of follicle, get it and transfer the fetus as in the long protocol This protocol used to applied at the () of the risk of less responsiveness to ovarian stimulation 1.3.3 The scheme of GnRH antagonist gonadotropin Recently, GnRH antagonist used for ovarian to limit top LH The time of stimulation is shorter with less quantity of the medicine In comparing with GnRH agonist schemes not show the statistic significant difference in limiting the top LH GnRH antagonist give a less rate of severe surpass stimulation than GnRH agonist protocol but the rate of clinical fecundation is less than in the GnRH antagonist Currently, the most common scheme of ovarian stimulation is the of GnRH agonist in combining with gonadotropin and the protocol of GnRH antagonist in combining with gonadotropin 1.4 Poor response to ovarian stimulation 1.4.1 Definition Poor response to ovarian stimulation for in vitro fertilization is the condition where the number of superior follicles on day of hCG injection and retrieved oocytes is low Currently there is no consensus in the medical documents about the criterion to diagnose poor response (low responder, poor responder) However, many authors have used a number of thresholds to evaluate a poor response to ovarian stimulation as the following:  There are < follicles on the day of hCG injection  Content of E2 1 P4 day 0,34 0.3 - 1.5 (nmol/l) ≤1 > 1,5 P4 day hCG 1,75 0.9 – 3,9 (nmol/l) ≤ 1,5 (*): Statistical difference with p < 0,05 37 38 When the age is above 35, the risk of a poor response to ovarian stimulation is 2.23 times higher than the age group under 35 Group with number of antral follicle count (AFC) under has risk of poor respond 2.9 times higher than the group has the number of antral follicle count (AFC) above Patients with E2 concentration on the 7th day ≤ 300 pg day/ml at risk of poor response 12.9 times higher than those with E2 concentration on the 7th day > 300 pg / ml 3.3.2 Factors related to number of ovules Table 3.5 Multivariante regression model of age, FSH day 3, Number of follicls ≥ 14 mm and concentration E2 day hCG to number of ovules S noãn (Y) Coefficient Std Err p 95% CI Tu i -0,062 0,021 0,004 -0,104 ; -0,020 FSH ngày -0,047 0,038 0,002 -0.121 ; 0,027 S nang ≥ 14 0,891 0,049 < 0,001 0,795 ; 0,987 E2 ngày hCG 0,00008 Constant 2.511 0,00007 0,0001 (pg/ml) n ≤ 1000 6,00 ± 3,61 1,56 ± 0,88 0,01 1001 - ≤ 2500 29 4,69 ± 1,95 35 3,66 ± 1,98 0,72 2501 - ≤ 3500 41 5,61 ± 2,51 26 5,15 ± 1,41 0,56 3501 - ≤ 4500 21 6,71 ± 2,47 18 6,17 ± 2,26 0,23 > 4500 16 8,13 ± 1,89 22 6,64 ± 2,65 0,18 T ng s 110 P=0,001 110 P=0,001 -0,00006 ; 0,0002 nd The equation Y (number of ovules) correlated negatively with age, day FSH concentration and correlated positively with the number of ovules ≥ 14mm and E2 concentrations on the day of hCG injection Therefore, the older you are, the higher the 3rd day FSH, then less the number of aspirated ovules The number of follicles ≥ 14 mm, the higher E2 concentrations on hCG is, the more number of retrieved ovules p < 0,05 and R2 = 60% shows this equation is of very high significance to evaluate the number of ovules according to the above mentioned factors 3.3.3 Relation between E2 concentration ovules Table 3.6 Relation between E2 concentration ovules S nỗn c a nhóm hMG S nỗn c a nhóm rFSH Niêm m c t cung (mm) P4 ngày hCG (nmol/l) ± SD >8 ≤8 ≤ 1,5 > 1,5 OR 95% CI 1,39 0,4 – 5,1 1,47 0,6 -3,5 7,66 1,1-15,6 (*) ≥1 S phôi đ 1000 E2 day hCG (pg/ml) 0,4 0.1 - 1.2 ≤ 1000 > 1,2 LH day hCG 1,3 0.5 – 3,3 (IU/l) ≤ 1,2 < 1,5 P4 day hCG 1,8 1.1 - 3.2 (*) (nmol/l) ≥ 1,5 >3 Number of transferred embryos 3,1 0.9 - 10.1 ≤3 ≥1 Number of embryos grade 3,2 1.5 - 7.2 (*) mm is times higher than those with uterine lining ≤ mm Possibility of pregnancy among patients with P4 on hCG day ≤ 1.5 ng/ml is 1.8 times higher than those with P4 on the hCG day> 1.5 ng / ml Possibility of pregnancy among patients with at least grade embryo is 3.2 times higher than those without any grade embryos the rFSH group After using these two courses, the poor response rate drops to 36.4% in the HMG group and 41.8% in the rFSH group This is the most valuable results of two studies using this course in general and using hMG in ovarian stimulation in particular In addition, this result is also greatly humanitarian, which helps increase the chances of pregnancy with their own ovules for infertilization women before going to the final solution is in vitro fertilization with donated ovule 4.1.2 Discuss the number of ova obtained of the two courses One of the purposes of ovarian stimulation is to increase the number of ova obtained Only the hCG injections cause mature ovum when at least one follicle size ≥ follicles ≥ 18mm or 17mm The study results show that although the number of follicles ≥ 14mm stimulating day of hCG injection did not differ between the two groups but the average number of ova obtained by HMG group higher than rFSH group ( 6.0 ± 2.5 versus 4.7 ± 2.4 ) , differences were statistically significant with p = 0:02 Results of the study were lower than the study of Vu Ngoc Minh City (2006) with ovule number obtained is 8.3 ± 4.7 The reason for this result may be due to the choice of different research subjects But this is also a positive result of the use of HMG research in ovarian stimulation with poor response group 4.1.3 Discuss the cycle cancellation rate of two courses In hMG group, there were cases of no embryo transfer for the reason of not fertilized ovum , cases of no oocyte upon aspiration In rFSH group, cases with oocyte upon aspiration but ovum was not fertilized so there’s no embryo for transfer Thus the hMG group has only 104 patients and rFSH group has 105 patients receive embryo transfer embryos The rate of cycle cancellation of two groups is respectively 5.4 % and 4.5 % , with no statistical significance (p > 0.5 ) Cycle cancellation rate in our study is 1.4% higher than the study of Nguyen Xuan Hoi (2011 ), 2.6% higher than study of Vu Ngoc Minh Tsai’s study compares leuprolide acetate rFSH 0.5mg/day and hMG 1.88mg, cycle cancellation rate was 3.8 % in the hMG group, 5.0% in the rFSH group, the cause of cycle cancellation is due to no development of follicle This difference is due to the choice of research subjects vary between studies 4.1.4 Discuss the hormonal changes in the course of ovarian stimulation of two courses * Discuss the changes in E2 concentration Tests to evaluate E2 concentration in blood are the routine laboratory tests and are essential in the process of monitoring the development of follicles to stimulate the ovaries, valuable in assessing the rate of follicle development and the maturation of the oocyte Basic E2 concentration of the cycle was equivalent between the two groups then increased during ovarian stimulation E2 concentration on the 7th day of FSH increased rapidly, the difference was statistically significant between the two groups with p < 0.05 But on the day of hCG injection of the two studies, E2 concentrations will correspond to the number of ovules and oocyte quality These results will be discussed in section of relevant factors * Discuss the changes in concentrations of LH Basic FSH (IU/l) Chapter 4: DISCUSS 4.1 Discuss the results of ovarian stimulation of two courses Results of ovarian stimulation of two courses are evaluated and discussed include: ovarian response, number of retrieved ovules after aspiration, cycle cancellation rate 4.1.1 Discuss the ovarian response Standard poor response to ovarian stimulation in research when there are less than retrieved follicles after oocyte aspiration The response rate is low in hMG group which is 36.4%, at rFSH group its is 41.8% This rate is higher than other studies in Vietnam Author Vuong Thi Ngoc Lan (2002), poor response rate is 22.7% Author Vu Minh Ngoc (2006) poor response rate of long course is 22.6% This difference is because that the research subject of the group has history or risk of poor response, not group anticipated normal ovarian response Also due to this characteristic that both research groups not have cases of ovarian hyperstimulation However, when selecting objects in the study, number of patients with a history of poor response from previous IVF cycles accounts for 69.1% in the HMG group and 70% in 41 42 Use of LH present in hMG always raises questions related to the phenomenon of peak LH and early luteal phase to clinicians However, chart 3.2 shows, LH concentrations of both groups significantly reduced after use of GnRH agoinist and continued to decline to th day of FSH and maintained to day of hCG injections Basic LH concentrations on the 3rd day of the cycle was higher in the hMG group (6.3 ± 0.6) compared with rFSH group (4.9 ± 2.2), the differences were statistically significant with p> 0.05 On the day of hCG injection, LH concentrations were similar for the two groups High LH on the first day of ovarian stimulation will increase ovarian sensitivity to FSH, increase ability to recruit follicles, increase the number of ovules This explains the study's results, the increase of the number of ova obtained in hMG group versus rFSH group Low LH and FSH on the 7th day of hCG has demonstrated the role of GnRH agonists in inhibiting LH The results of this study reinforce the belief of clinicians to use hMG in ovarian stimulation * Discuss the changes in P4 concentrations Assessing changes in P4 concentrations showed that: P4 increases gradually from 2nd day of the cycle to 7th day of FSH on day of hCG injection However, P4 concentrations on the day of hCG injection between hMG group and rFSH group were respectively 1.4 ± 0.7 and 1.3 ± 0.4 The difference was not statistically significant with p> 0.05 level This proves the use of LH present in hMG and GnRH agonists does not increase serum P4 concentrations on the day of hCG injection Study result of Daya S (2002) comparing hMG and rFSH in ovarian stimulation shows P4 concentrations on the day of hCG injection were similar between two groups In summary, analysis of changes in concentrations of E2, LH and P4 proved agonist shortcourse combined with hMG and rFSH does not increase peak LH during ovarian stimulation These results contribute further evidence and experience on the use of hMG in ovarian stimulation courses for in vitro fertilization 4.1.5 Discuss oocyte quality between the two courses Insemination is used in ICSI study, this method was only performed on mature oocyte (MII oocyte) Thus, the mature oocyte obtain is the ultimate goal of ovarian stimulation The study results mean number of mature ova for all types: good, average and bad in the hMG group are respectively (2.5, 1.9, 1.3) tend to be higher compared with the rFSH group (1.5, 1.7, 1.2), however the difference is not statistically significant with p> 0.05 The collection of more mature ovum in hMG group helps to increase number of frozen embryos and increase the chances of success of a cycle of in vitro fertilization 4.1.6 Discuss the number of fertilized ovules and average fertilization rate The number of fertilized ovules and fertilization rates are aggregate results of oocyte quality, sperm quality and fertilization methods The number of fertilized ovules and average fertility of the study tend to be higher in hMG group versus rFSH group, a difference not statistically significant with p > 0.05 Research done by Safdarian 100 % ICSI gave the fertilization rate of 97.7 % in the hMG group, equivalent to rFSH group, which was 98.9 %, higher than our study (79.4 % and 67.6 %) Because sperm quality and fertilization techniques are the same, fertilization rates will depend on oocyte quality Group has a history of poor response and risk of poor response often have poorer quality and quantity of oocyte than group of normal response, which explains fertility rate of the research group was lower than other studies However, the number of ovules obtained after aspiration of of hMG group was higher, which is statistically significant compared with the rFSH group, so it should be able to explain fertilization rates tend to be higher in group HMG versus rFSH group 4.1.7 Discuss the number of embryos and embryo quality of two courses With low average number of embryos, less than embryos, it is often enough for fresh embryo transfer, no stored embryo However, differences between the two groups is the quality of embryos, number of grade embryos in hMG group was higher, which is statistically significant compared with the rFSH group with p 0.05 The number of embryos transferred in this study was lower than the study of Vuong Thi Ngoc Lan (3.4 ± 1.4) and equivalent of Dal Prato study with number of embryos transferred in the hMG group was 2.2 ± 0,6 and in the rFSH group was 2.2 ± 0.5 The reason for this difference is due to the number of grade embryos in hMG group was higher, which is statistically significant compared with the rFSH group (p 35, 3rd day FSH the increasing > 10 IU at antral follicles < 4, inhibin B 35, the group of risk of less responsibility is 2.23 folds higher than that of the age < 35 The patients with the sum of antral follicles < have the risk of less responsiveness 2.9 folds higher than that of AFC > The patients of basal FSH level ≥ 10 IU/l have the risk of less responsiveness 2,3,1 folds than that of the group of basal FSH ≤ 10 IU/l with 95% CI (1.1-4.7) 45 46 Almost studies approve that age is of most influencing factors of the reproduction of woman, the more older age, the less ovary reserve, the less responsibility of the ovary and thus the less possibility of pregnancy Bostros Risk studies show the successful rate of 24.4% at women of 30-34 years old age and decreasing to 14,7% at women higher 41 years old ago Vivien Maclaclan in Australia and New Zealand also report that the rate of pregnancy at the age 35-39 is 27.2% but that of the group of more 40 is only 5.1% I 12th June, 2009 in USA Saswali Sunderam reported that in ≤ 35 years onld age woman, the rate of getting pregnancy 45%, while at the age > 42, the rate of getting pregnancy only 7% E2 examination at 7th day is the first normal examination after FSH injection Thus, that is an early examination of value to prognose the risk of less responsiveness of the ovary, and this moment is physician regulate to increase FSH doses to get optima effect of ovarian simulation In the group of E2 at 7th day ≤ 300 pg/ml, the risk of less responsiveness, the risk of less responsiveness is higher than that of the group at 7th day E2 > 300pg/ml 12,9 folds Thus, the age, AFC, FSH at 3rd day E2 level at 7th day the prognosis of less responsiveness, p < 0.75 4.2.2 About the factors involving in the sum number of follicles In table 3.2.2 multi variant regress analysis give an evaluation of total effects of the age, FSH at 3rd day, the sum of ≥ 14nm follicles, E2 at hCG day to the collected sum of follicles This relation is exported by the equation: Y(sum of follicles) = a + b(age) + c (FSH at 3rd day) + d (sum of follicles) + e (E2 level at hCG day) a = 2.511; b = -0.062; c = -0.047; d = 0.891; e = 0.00008 The equation Y has a reverse relation with the age, basal FSH level, and a positive relation with the sum of ≥ 14mm follicles and E2 at the injected day hCG Thus, the elder age, the basal FSH level the less number of collected follicles The sum of ≥ 14 mm, E2 level at hCG day higher, the collected follicle sum larger, p < 0.05 and R=60% Thus equation has great signification to evaluate the sum member of follicle The sum member of follicles is not related only to the age and basal FSH but related positively to AFC Much studies also evaluate the antral follicle count by ultrasound at the beginning menstrual cycle to prognoses the responsibility of ovary and follicles count 4.3.3 About the relation of E2 and the sum of follicles Higher level of E2 higher follicle count, the difference has statistic significant with p1.1 pg/ml with the patients with P4 ≤ 1.1 pg/ml) show that the patients group with the increased P4, has a lower rate of implantation (18.1% comparing with 24.4% p=0.008) and the rate of the lower of survival (27.6% in comparing with 24.4%, p=0.004) [114] Our study also a higher in comparing with the cases with higher P4≥1.5 but there is not statistic difference (OR = 1.47; 95% CI = 0.6-3.5) Thus LH in hMG does not influence on the rate of implantation The reproduction help center of control Hospital of Gynecology and Obstetrics, has evaluated the mark of fetuses transferring to prog the possibility of implantation and getting pregnancy in IVF The mark of fetuses transferring composes of factors the mark fetuses (quality and quantity of transferred fetuses), the mark of uterus mucous membrane (thickness and form) the technique of transferring (easy or difficult) the highest mark reaches for each factor The results of studies show that the rate of the group of > of the transferring fetuses is higher than that of the group of mark < The difference has not statistic significant with p >0.005 In the year of 2003, at the Central G&O, there is not any case of difficult transferring fetuses get pregnancy Following us, excluding objective causes, the evaluation as easy or difficult is subjectively, depending on the skill of the physician and on the technique and equipments However, the cleaness of catheter has influence significantly the for getting pregnancy In the group of transferring the fetuses with the cleanest catheter the rate of getting pregnancy is 50.5% higher than 10% in the case of dirty catheter (p=0.013 OR 0.09, 0 1.5 mmol/ml, (OR = 1.8; 95 CI = 1.1 – 3.2 ) In the patient of at least fetuses of 3rd grade the rate of getting pregnancy is 3.2 folds higher than the subjects of none of 3rd grade fetuses (OR = 3.2; 95% CL = 1.5 – 7.2) Logistic agress analysis in 2003 of Shen (USA) shows that the factors of prognosis value to the possibility of getting pregnancy in the patients whose submitted ICSI compose of the age of patient, E2 level at hCG day, the count of transferred fetuses and the quality of fetuses But Shen ‘s study is a retrospective which not show the threshold of prognosis value In sum, studies show that the thickness of the uterus mucous membrane, P4 level at hCG day and the quality of the fetuses are the related factors involving in the rate of implantation and the rate of clinical pregnancy Short protocol/HMG and short protocol/rFSH for treating ovary responds poorly in in vitro infertilization at the National Hospital of Obstetrics and Gynecology demonstrates that: 1- The short protocol/HMG gives an analogue result is with the short protocol/rFSH concerning The responsiveness of the ovary, the thickness of mucous membrane the uterus, the sum number of ≥ 14mm follicles at the hCG inject day The average sum of follicles: 4.2 ± 2.5 in comparing with 3.6 ± 2.0 The rate of fecundation 79.4% in comparing with 67.6% The rate of implantation 23.3% in comparing with 16.07% The rate of clinical fetus/cycle 20.1% in comparing with 16.4% The rate of clinical fetus/the transfer of fetus 22.1% in comparing with 17.1% 2- The protocol/HMG gives the better result in comparing with the protocol/rFSH concerning  Average sum of follicle 6.0±2.5 in comparing with 4.9±2.5  Quality of fetuses (the sum number of fetuses 3rd grade): 3.1±1.9 and 2.2±1.6  The sum number of freeze fetuses 2.5±1.2 in comparing with 1.6±1.3  The number of cycles with freeze fetuses 39.4% in comparing with 26.7%  Total doses Of FSH: 3082.3%+40.7 in comparing with 3563.6±48.0  Decrease the cost of treatment 3- Factors involving in results of IVF  Age FSH at 3rd day, AFC, E2 at 7th day, LH at 7th day  The sum number of obtained follicles has an increase ratio with the age, base FSH and a direct ratio with the sum number of ≥ 14mm follicle and E2 level at the hCG day  The quality of 3rd gradefetuses involving in the rate of implantation (7.66 fetuses higher in the group of at least fetuses of 3rd grade fetuses in comparing with the none)  The thickness of lining of the uterus > 8mm or P4 at the hCG inject ≤ 1.5mmol/l or in the case of at less fetuses of 3rd grade, the ratio fecundation is higher than of the group of < 8mm thickness of mucous membrane, P4 at the day of hCG > 1.5 mmol/ml none 3rd grade fetuses reach folds 1.8 and 3.2 folds consecutively Conclusion 49  The lining ò uterus, P4 on hCG day, the quality of embryo get the influence to the ratio of implantation and the ratio of clinical fetuses Recommendation Short protocol/hMG is the choice ovarian stimulation at the group of previous poor responder or at the risk of less responsivenessin IVF hMG studies must be promoted E2 level at the 7th day is a prognosis factor to detect the risk of less responsiveness of ovarian stimulation if E2 ≤ 300 pg/ml In this case, physician must increase the dose of FSH properly  ... ng n /hMG phác đ ng n /rFSH đ x trí bu ng tr ng đáp ng TTTON t i BVPST , xin đ a k t lu n sau: Phác đ ng n /hMG cho k t qu t ng đ ng so v i phác đ ng n /rFSH v :  S đáp ng c a bu ng tr ng, đ d y c... n s đáp ng t chu k TTTON tr c chi m 69,1% nhóm hMG 70% nhóm rFSH Sau s d ng hai phác đ t l đáp ng gi m xu ng ch 36,4% nhóm hMG 41,8% nhóm rFSH y k t qu có giá tr nh t c a NC s d ng hai phác. .. v y u t liên quan đ n đáp ng v i KTBT Phân tích h i quy đa bi n c a y u t v tu i, AFC, BMI, FSH c b n, E2 ng y 7, E2, LH, P4 ng y hCG v i t l đáp ng cho th y: Khi tu i 35, nguy c bu ng tr ng đáp