ĐÁNH GIÁ mô BỆNH học các tổn THƯƠNG BIỂU mô GAI cổ tử CUNG THEO PHÂN LOẠI WHO 2014

Gần đây WHO 2014 đã có những cập nhật mới về phân loại cáctổn thương trong biểu mô của CTC có nhiều thay đổi so với phân loại 2003 làphân làm 2 cấp độ: - Tổn thương trong biểu mô gai mức

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

********************

NGUYỄN THỊ VÀNG

ĐÁNH GIÁ MÔ BỆNH HỌC CÁC TỔN THƯƠNG BIỂU MÔ GAI CỔ TỬ CUNG

THEO PHÂN LOẠI WHO 2014

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA I CHUYÊN NGÀNH Y HỌC HÌNH THÁI- GIẢI PHẪU BỆNH GIÁO VIÊN HƯỚNG DẪN: GS NGUYỄN SÀO TRUNG

TP HỒ CHÍ MINH, 2017

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

********************

NGUYỄN THỊ VÀNG

ĐÁNH GIÁ MÔ BỆNH HỌC CÁC TỔN THƯƠNG BIỂU MÔ GAI CỔ TỬ CUNG

THEO PHÂN LOẠI WHO 2014

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA I CHUYÊN NGÀNH Y HỌC HÌNH THÁI- GIẢI PHẪU BỆNH GIÁO VIÊN HƯỚNG DẪN: GS NGUYỄN SÀO TRUNG

TP HỒ CHÍ MINH, 2017

MỤC LỤC

Mục lục i

DANH MỤC HÌNH iii

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 4

CHƯƠNG I: 5

TỔNG QUAN TÀI LIỆU 5

1.1 Sơ lược giải phẫu học cổ tử cung 5

1.2 Sơ lược đặc điểm mô học cổ tử cung 6

1.3 Tổn thương lành tính ở ctc 8

1.3.1 Chuyển sản gai 8

1.3.2 Chuyển sản chuyển tiếp 9

1.3.3 U nhú gai 10

1.4 Tổn thương trong biểu mô gai ctc độ thấp (LSIL) 11

1.5 Tổn thương trong biểu mô gai ctc mức độ cao (HSIL) 14

1.6 Ung thư biểu mô gai ctc 18

1.6.1 Nguyên nhân 18

1.6.2 Triệu chứng lâm sàng 19

1.6.3 Cận lâm sàng 19

1.6.4 Các dạng ung thư biểu mô gai ở CTC 19

1.6.4.1 Ung thư biểu mô gai tại chổ 19

1.6.4.2 Ung thư biểu mô gai vi xâm lấn 20

1.6.5 Triển vọng của đề tài 27

CHƯƠNG II: 29

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29

2.1 Đối tượng nghiên cứu 29

2.2 Phương pháp nghiên cứu 29

2.2.1 Cỡ mẫu 29

2.2.2 Tiêu chuẩn chọn mẫu 29

2.2.3 Tiêu chuẩn loại trừ 29

2.3 Các bước tiến hành 29

2.3.1 Vật liệu nghiên cứu 29

2.3.2 Phương pháp nghiên cứu 30

2.4 Tổng kết và xử lý số liệu 30

2.5 Nơi thực hiện đề tài 30

2.6 Vấn đề về y đức 30

2.7 Thời gian thực hiện đề tài 30

TÀI LIỆU THAM KHẢO 32

PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU 35

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Giải phẫu cổ tử cung 6

Hình 1.2: Biểu mô gai CTC 7

Hình 1.3: (A) Đại thể CTC bình thường, 8

Hình 1.4:(A) Chuyển sản gai non (B): Chuyển sản gai trưởng thành 10

Hình 1.5: Chuyển sản chuyển tiếp 11

Hình 1.6: U nhú gai CTC độ phóng đại nhỏ và độ phóng đại lớn 12

Hình 1.7: LSIL (condylôm phẳng, tế bào rỗng) 14

Hình 1.8: (A): HSIL (CIN 2) Lớp TB gai loạn sản ở 2/3 dưới lớp BM 18

Hình 1.9: (A) P16 dương tính trong HSIL 18

Hình 10: Ung thư tế bào gai tại chổ 20

Hình 11: Ung thư tế bào gai vi xâm lấn 22

Hình 12: Ung thư tế bào gai dạng sừng hóa 23

Hình 13: Ung thư tế bào gai dạng không sừng hóa… 23

Hình 1.14: Ung thư tế bào gai dạng đáy 24

Hình 1.15: Ung thư TB gai dạng đáy, TB xếp dạng hàng rào ở ngoại vi 24

Hình 1.16: Ung thư tế bào gai dạng nhú 25

Hình 1.17: Ung thư tế bào gai chuyển tiếp 25

Hình 1.18: Ung thư tế bào gai dạng sần 26

Hình 1.19: Ung thư tế bào gai dạng mụn cóc 27

Hình 1.20: Ung thư tế bào gai dạng lymphô 28

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư cổ tử cung (CTC) luôn là mối đe dọa đối với sức khỏe của tất

cả phụ nữ trên toàn thế giới, ước lượng mỗi năm có khoảng 527.600 trườnghợp ung thư CTC và có 265.700 trường hợp tử vong, tỷ lệ mắc và tử vong củaung thư CTC đặc biệt cao ở các nước kém phát triển [5]

Ung thư CTC là loại bệnh có tiến triển chậm qua nhiều giai đoạn vàdiễn tiến kéo dài nhiều năm, giai đoạn tiền ung thư thường không có triệuchứng lâm sàng, nên khi phát hiện thường ở giai đoạn trễ vì vậy việc điều trịcàng phức tạp hơn và hiệu quả không cao, ngược lại nếu được phát hiện ở giaiđoạn sớm thì sẽ chữa khỏi 100% [1]

Theo Globocan 2012[3] xuất độ ung thư CTC đứng hàng thứ 3 trên thếgiới và đứng thứ 4 ở Việt Nam sau vú, phổi, gan Sự biến thiên của ung thưCTC theo thời gian có mức giảm đáng kể: từ 20,5 (2002) còn 10,6 (2012)

Bệnh lý CTC bao gồm nhiều tổn thương khác nhau, trong đó nổi bậtnhất là tổn thương tiền ung thư và ung thư CTC Trên 95% các u của CTCthường phát triển ở vùng tiếp giáp giữa biểu mô gai và biểu mô tuyến, chủyếu từ màng đáy lên thượng mô gai

Hình thái mô bệnh học của CTC cũng có nhiều đặc điểm chuyên biệttương ứng với từng loại bệnh sinh: Đầu tiên là biểu mô gai bình thường, sau

đó là loạn sản nhẹ, loạn sản vừa đến loạn sản nặng, ung thư tại chổ và ung thưxâm lấn

Việc phát hiện sớm các tổn thương ở CTC sẽ làm giảm tỉ lệ tử vong doung thư CTC cho người bệnh, nghĩa là phát hiện sớm những tổn thương tiềnung thư như loạn sản hay tân sinh trong biểu mô CTC gọi tắt là CIN cấp độ 1,

2, 3 theo WHO 2003

Mô bệnh học là một phương pháp tiêu chuẩn giúp chẩn đoán xác định ởphụ nữ có phết tế bào cổ tử cung bất thường từ mức độ tiền ung thư cho đến

ung thư [21] Gần đây WHO 2014 đã có những cập nhật mới về phân loại cáctổn thương trong biểu mô của CTC có nhiều thay đổi so với phân loại 2003 làphân làm 2 cấp độ:

- Tổn thương trong biểu mô gai mức độ thấp (LSIL)

- Tổn thương trong biểu mô gai mức độ cao (HSIL)

Tân sinh trong biểu mô CTC là bệnh lý khá phổ biến , đặc biệt là ở phụ

nữ trong độ tuổi sinh đẻ Trong các nghiên cứu từ giữa những năm 1990 củaĐại học nghiên cứu bệnh học Mỹ cho thấy rằng hơn 1 triệu phụ nữ được chẩnđoán mỗi năm với tổn thương trong biểu mô CTC mức độ thấp và khoảng500.000 là tổn thương tiền ung thư CTC mức độ cao[6] Trong số hơn 150loại HPV tồn tại được biết đến, chỉ có khoảng 15 loại vi rút HPV được biết làlàm tăng nguy cơ ung thư CTC Nguy cơ cao (gây ung thư) bao gồm HPV 16,

18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, và 82 Trong số này, loại 16,

18, 45, 31, 33, 35, 52 và 58 chiếm trên 95% các ung thư biểu mô tế bào gaiCTC, loại 16 và 18 liên quan tới ung thư với nguy cơ cao nhất[8], nguy cơthấp phổ biến nhất là HPV loại 6 và 11 Theo truyền thống, các tổn thươngtrong biểu mô CTC đã được phân loại sử dụng một hệ thống ba tầng (ban đầu

là dị sản nhẹ, trung bình, nặng, sau đó là CIN 1, CIN 2, CIN 3) Nhiềunghiên cứu cho rằng việc phân loại cho CIN 2 mang tính lưỡng lự, gây khókhăn cho việc lựa chọn phương pháp điều trị, sẽ có những trường hợp điều trịquá mức hoặc bỏ sót tổn thương Vào năm 2012 dự án LAST đã được ủng hộbởi CAP (Đại học nghiên cứu bệnh học Mỹ) cùng với ASCCP (soi CTC vàbệnh học CTC của hội Mỹ)[9], để chuẩn chẩn đoán và thống nhất thuật ngữcho các tổn thương biểu mô gai ở CTC Cụ thể các tác giả khuyến cáo sửdụng các thuật ngữ: LSIL và HSIL Những thuật ngữ này trước đây đã được

sử dụng chỉ để giải thích tế bào học theo hệ thống Bethesda, nhưng hiện nay

tế bào học cũng đã được sử dụng theo hệ thống phân loại này

Dựa theo những cập nhật mới đã nêu trên nên chúng tôi thực hiện đề tàinày, nhằm khảo sát mức độ đánh giá theo hệ thống phân loại 2 tầng LSIL –HSIL, giúp cho bác sĩ GPB có thêm phương án lựa chọn để thuận tiện choquá trình chẩn đoán các tổn thương trong biểu mô gai CTC, cụ thể là theophân loại của WHO 2014.

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1 Mô tả đặc điểm mô bệnh học các tổn thương biểu mô gai CTC

2 Đánh giá lại tỉ lệ các tổn thương trong biểu mô gai CTC theo phânloại WHO 2014

 Hệ mạch máu: Tử cung nhận máu từ động mạch tử cung, lànhánh của động mạch chậu trong Tĩnh mạch tử cung đổ về tĩnh mạch chậutrong Tử cung được chi phối bởi đám rối thần kinh tử cung âm đạo.

 Hệ bạch huyết: Tử cung có một mạng bạch huyết dày đặc chủyếu dẫn lưu về nhóm hạch cạnh CTC, từ đó dẫn về các hạch chậu trong vàhạch chậu ngoài Nhóm hạch vùng chậu dẫn lưu về hạch chậu chung và hạchcạnh động mạch chủ bụng

Hình 1.1: Giải phẫu cổ tử cung[24].

1.2 Sơ lược đặc điểm mô học cổ tử cung.

Cấu tạo mô học CTC bao gồm một hổn hợp: sợi, cơ, mô liên kết và đượcphủ bởi lớp biểu mô gai không sừng hóa ở cổ ngoài và biểu mô trụ cao tiếtnhầy ở cổ trong

Biểu mô gai không sừng hóa được chia làm 5 lớp tế bào:

 Lớp đáy: gồm 1 lớp tế bào, bào tương ít, nhân nằm thẳng góc vớimàng đáy

 Lớp cận đáy: nằm bên trên lớp đáy khoảng 1-2 lớp tế bào, tế bàocận đáy hơi to hơn tế bào đáy và nhiều bào tương hơn

 Lớp trung gian: gồm khoảng 6-12 lớp tế bào, bào tương nhiềuchứa glycogen, có cầu liên bào rõ rệt

 Lớp bề mặt với nhiều lớp tế bào dẹt, nhiều bào tương với đườngkính khoảng 50 micromét, nhân vón nhỏ, bào tương ái toan, chứa nhiềuglycogen Các tế bào trên cùng có thể chứa những keratinosomes là chất tiềnkeratin

Biểu mô gai không sừng hóa cũng thay đổi theo chu kỳ kinh nguyệt:tăng sản, trưởng thành và tróc đi

Hình 1.2: Biểu mô gai CTC[25].

Biểu mô trụ cao tiết nhầy ở cổ tử cung : được lót kênh CTC và các

ống tuyến, gồm 1 lớp trụ cao có nhân nằm sát đáy, bào tương nhiều chất nhầy

Biểu mô trụ cũng thay đổi theo chu kỳ kinh nguyệt: nhân tế bào nằm ởgiữa tế bào trong giai đoạn phát triển và nằm ở đáy tế bào ở thời kỳ đầu củagiai đoạn chế tiết

Vùng tiếp giáp gai trụ là nơi biểu mô trụ cổ trong tiếp giáp với biểu môgai cổ ngoài, vùng này có thể thay đổi đột ngột hay có thể kéo dài 2-4 mm và

là nơi thường xảy ra các tổn thương ở CTC[2][10]

4: lớp tế bào bề mặt 3: lớp tế bào trung gian 2: lớp tế bào cận đáy 1: lớp tế báo đáy

Hình 1.3: (A) Đại thể CTC bình thường[27]

(1) đường tiếp hợp gai trụ

(2) biểu mô gai cổ ngoài

(B): Vi thể: đường tiếp hợp dưới kính hiển

vi quang học (hình vuông)[26].

Biểu mô gai cổ ngoài

Biểu mô trụ cao

1.3 Tổn thương lành tính ở ctc

1.3.1 Chuyển sản gai

Là quá trình thay thế từ biểu mô tuyến cổ trong CTC bằng biểu mô gai,được xem như là hiện tượng sinh lý và rất phổ biến ở CTC Chuyển sản gaithường gặp trong tuổi dậy thì, mang thai và sau sanh

Nguyên nhân vẫn chưa được tìm thấy, nhưng có ý kiến cho rằng điềukiện thuận lợi là tăng nồng độ axit ở tuổi dậy thì, viêm , polyp hay trường hợp

Lúc dậy thì do ảnh hưởng của nội tiết tố và các nhân tố hóa học khácảnh hưởng đến sự thay đổi các biểu mô hình trụ bị lộn ngược, sau đó trải quaquá trình chuyển sản gai xuyên suốt một chuỗi nối tiếp vi tăng sản của tế bào

dự trữ đến chuyển sản gai non và chuyển sản gai trưởng thành , tiếp theo làhình thành một đường tiếp hợp lớp gai trụ mới Cuối cùng, biểu mô chuyểntiếp không thể phân biệt được với biểu mô gai chủ ban đầu Vùng chuyển tiếpgai trụ là nơi mỏng nhất và đặc biệt nhạy cảm với các kích thích gây ung thưnhư nhiễm trùng HPV, gần đây nhất còn có ghi nhận vùng chuyển sản gai non

là dễ bị nhiễm HPV nguy cơ cao Nhuộm HMMD P16 thì âm tính trongchuyển sản gai nên điều này có thể phân biệt chính xác giữa chuyển sản gainon và HSIL trong trường hợp nghi ngờ[11]

Chuyển sản gai non: Trong giai đoạn đầu của chuyển sản , có thể thấy

rõ tế bào hình trụ của biểu mô bề mặt nằm phía trên, các tế bào non của bềmặt có thể nhằm lẫn với tổn thương biểu mô bề mặt độ thấp

Tất cả các hình thức chuyển sản gai được chẩn đoán ngụ ý không phải

là tổn thương biểu mô gai (SIL) hoặc là mang nguy cơ ung thư Tuy nhiên,nếu chuyển sản gai không điển hình: nhân bất thường, có hoạt động phân bàođược ghi nhận nó có thể dẫn đến ung thư tế bào gai ở CTC do nhiễm virusHPV[12]

Hình 1.4:(A) chuyển sản gai non[11] (B): chuyển sản gai trưởng thành[28]

1.3.2 Chuyển sản chuyển tiếp

Là hình thức chuyển sản của biểu mô gai ở CTC giống lành tính nhưng

do sự trưởng thành thiếu sót của tế bào

A

B

Chuyển sản chuyển tiếp tình cờ được phát hiện trên kính hiển vi từ mẫuthử của tử cung, CTC và âm đạo ở những phụ nữ tiền mãn kinh và sau khimãn kinh.

Nhiều trường hợp chẩn đoán chuyển sản chuyển tiếp là tổn thương biểu

mô gai độ cao (HSIL) Nhưng sự tương quan giữa tế bào học và mô học vớinhiều nghiên cứu đã ủng hộ loại trừ HSIL

Mô bệnh học: Chuyển sản chuyển tiếp đặc trưng bởi biểu mô gai bìnhthường hoặc dày đặc ở mức độ vừa phải, tế bào chưa trưởng thành , hình thoi,nhân sắp xếp theo chiều dọc và nhân có rãnh, bào tương ít, phân bào ít hoặckhông có Nó có thể chẩn đoán nhầm là HSIL nếu ở độ phóng đại thấp, đặcbiệt là khi liên quan đến tuyến cổ trong, với biểu hiện nhân không điển hìnhhoặc tế bào rỗng hoặc bao gồm việc cắt bỏ mỏm cụt của cổ tử cung với mẫuthử là HSIL Trong trường hợp này nhuộm hóa mô miễn dịch P16 âm tínhnghĩa là không có sự hiện diện của HPV

Hình 1.5: Chuyển sản chuyển tiếp[11]

1.3.3 U nhú gai

Là một tổn thương lành tính dạng nhú, bao quanh một trục liên kếtmạch máu bởi sự trưởng thành của biểu mô gai mà không có hình ảnh khôngđiển hình, các tổn thương này thì riêng biệt và không kết hợp với nhiểm HPV

U nhú gai còn có tên gọi khác là polyp gai, polyp sợi biểu mô

Đây là một tổn thương khá phổ biến, mặc dù hiếm gặp ở CTC hơn là ở

âm hộ, âm đạo

Trên lâm sàng thường chẩn đoán sai như là condylôm hoặc là LSIL, vàhiện tại chứng minh không có sự kết hợp với HPV và sự hiện diện của tế bàorỗng trong LSIL

Mô bệnh học: chẩn đoán đặc trưng dựa vào tế bào học ở biểu mô Chẩnđoán phân biệt bao gồm chuyển sản gai và nhú chuyển sản gai non Sau đó làchuyển sản không điển hình nhẹ trong biểu mô do nhân trưởng thành khôngbình thường nhưng không có tế bào rỗng Tuy nhiên, các tổn thương này cóthể kết hợp với HPV và nhú chuyển sản gai non cũng có thể kết hợp với HPVnhư đã biết ở trên[11]

Hình 1.6: U nhú gai CTC [29].

1.4 Tổn thương trong biểu mô gai CTC độ thấp (LSIL)

Là những tổn thương trong biểu mô của biểu mô gai CTC được miêu tảtrên lâm sàng và sự biểu hiện hình thái học gây ra do nhiểm HPV liên quanđến nguy cơ thấp của ung thư hiện tại hoặc tương lai

LSIL còn có tên gọi khác là:

- Tân sinh trong biểu mô CTC mức độ 1(CIN 1)

Trên lâm sàng đây là tổn thương không triệu chứng, được phát hiệnnhờ tầm soát tế bào học và soi CTC

 Đại thể: Thường không thấy bằng mắt thường được, ngoại trừ

tổn thương lộ ra ngoài hoặc dạng nhú như mụn cóc cũng là LSIL Soi CTC thìkhông đáng tin cậy để phân biệt giữa LSIL và HSIL vì có thể tồn tại cùng lúc

ở CTC, với cùng một vùng hoặc hai vùng riêng biệt có thể nhiễm trùng bởihai loại HPV khác nhau hoặc bởi một loại HPV Ở cấp độ sinh học phân tửcác nhà nghiên cứu đã chứng minh và đưa ra khái niệm là “một tổn thương,một loại virus”[11]

 Vi thể: Với hệ thống phân loại 2 tầng (độ thấp và độ cao) liên

quan về mặt sinh học và mô học nhiều hơn hệ thống phân loại 3 tầng (CIN 1,CIN 2, CIN 3) theo phân loại trước LSIL (tế bào rỗng, condylôm phẳng, CIN1) là biểu hiện hình thái học của sự biệt hóa dựa trên tiếp xúc lây nhiễm HPV

trên các tế bào gai chủ, không có cách dự đoán loại HPV bởi hình thái học,mặc dù có gợi ý HPV 16, 18 cho tổn thương lớn hơn và phát triển nhanh hơn.

Khó khăn vốn có trong phân biệt nhiễm HPV đơn thuần với CIN 1trong mô học biểu mô lát (condylôm phẳng) vì giống nhau về mặt sinh học

LSIL đặc trưng bởi:

- Chứng loạn sản ở 1/3 phía dưới bề dầy của biểu mô

- Hầu hết trong LSIL thì hoạt động phân bào giới hạn trong vùng này

và không có phân bào bất thường

- Từ khoảng cách 1/3 dưới đến 2/3 trên của lớp biểu mô, các tế bào biệthóa và tăng bào tương

- Nhân phì đại, tăng sắc, màng nhân méo mó, tỉ lệ nhân trên bào tươngtăng, thường có khoảng sáng như không bào bao quanh nhân ( còn gọi là hàoquang)

- Biến đổi nhân và bào tương như vậy gọi là tế bào rỗng, hầu như nổibật ở 1/3 trên của biểu mô

- Tế bào bề mặt á sừng hoặc tăng sừng

- Hai nhân hoặc đa nhân

- Nếu phát hiện các tế bào đơn lẻ bất thường ở 1/3 lớp đáy biểu mô,hoặc bất thường về số lượng phân bào không nên phân loại là LSIL mà nênphân vào nhóm HSIL

- Bên cạnh HSIL, LSIL cần phân biệt với giả LSIL do nhiểm trùnghoặc tình trạng viêm đa dạng không liên quan đến nhiểm HPV

- Nên chẩn đoán dựa vào các tổn thương hiện diện trên lam HE là chủyếu

Tiên lượng đối với LSIL: Kết quả sinh thiết trên bệnh nhân chứng minh

dự đoán LSIL sẽ thoái lui trung bình trong vòng 1 năm Đi kèm với loại HPV

nguy cơ cao hoặc nguy cơ tiến triển đến HSIL hoặc xấu hơn đa số là kết hợpvới loại HPV 16[11].

Các yếu tố thuận lợi tiến đến HSIL và ung thư gồm: lớn tuổi, suy giảmmiễn dịch và hút thuốc lá Trong một vài nghiên cứu cho thấy khi dương tínhvới P16 thì gợi ý khả năng có nguy cơ tăng lên Tuy nhiên mô học đã giảithích vấn đề biến đổi của bệnh lý và sự trùng hợp như vậy là hoàn toàn chắcchắn Và cũng cần lưu ý trên một bệnh nhân nếu soi CTC và phết tế bào đượcchẩn đoán là LSIL hay bình thường thì có khoảng 10% lọt vào top HSIL do

bỏ qua sinh thiết ở những vùng có tổn thương nặng nhất[11]

Hình 1.7: LSIL (condylôm phẳng, tế bào rỗng)

Nguồn: anatpat.unicamp.br/lamgin2.html

1.5 Tổn thương trong biểu mô gai ctc mức độ cao (HSIL)

Đây là một cấp độ tổn thương mang ý nghĩa nguy cơ phát triển đến ungthư xâm nhập nếu không được phát hiện và điều trị sớm[11]

HSIL còn có tên gọi khác là:

- Tân sinh trong biểu mô CTC mức độ 2 (CIN 2)

- Tân sinh trong biểu mô CTC mức độ 3 (CIN 3)

- Nghịch sản vừa.

- Nghịch sản nặng

- Ung thư biểu mô gai tại chỗ

Dịch tể học của HSIL: Có xu hướng được phát hiện sớm hơn so với ungthư biểu mô xâm nhập 2 thập kỷ, nhưng về yếu tố nguy cơ thì dịch tể củachúng tương đồng nhau Một phát hiện các ổ lớn, đơn độc của HSIL có liênquan đến tuổi già, tiền sử hoạt động tình dục kéo dài và không thường xuyêntầm soát CTC[11]

Trường hợp điều trị HSIL (CIN 3) không triệt để thì 1/3 trong số đó sẽdẫn đến ung thư trong vòng 30 năm, với yếu tố nguy cơ tiềm ẩn có liên quanđến kích thước của tổn thương lớn hơn ở CTC Thông thường, HSIL xảy ra ởngười lớn tuổi nhiều hơn LSIL, mặc dù có vài trường hợp HSIL phát triểntrong 1-2 năm nhiễm HPV ở tuổi mới lớn Tỉ lệ tiến triển từ HSIL đến ungthư là 0,5 - 1% / năm Từ HSIL thoái lui xuống LSIL hoặc trở về bình thường

từ 30-50% tùy thuộc vào tuổi, kích thước tổn thương và loại HPV nhưng đángtiếc bị nhiễu bởi tác động điều trị của sinh thiết , mà tác động điều trị này cóthể lớn bằng 30% HPV loại 16 và 18 chiếm 50% trường hợp HSIL,và mộtphần nào trong số đó đã giảm xuống đáng kể trong các quần thể được tiêmchủng phòng ngừa[11]

Trên lâm sàng cũng không có triệu chứng , việc phát hiện tổn thương lànhờ vào phết tế bào và soi CTC

 Đại thể: Trừ khi có dạng nhú, HSIL thường không phát hiện

bằng mắt thường khi khám lâm sàng thường quy Đối với các tổn thương thấyđược, đặc biệt là các tổn thương có kết quả trên xét nghiệm Pap là HSIL hoặc

có chảy máu hoặc loét trên lâm sàng thì cần được chú ý bởi có thể đã tiếntriển thành ung thư Trong các thử nghiệm lâm sàng gần đây, 1/4 đến 1/3

HSIL không được chú ý khi soi CTC Do đó quy trình sinh thiết đang đượcphát triển để tăng số lần lấy mẫu và lấy mẫu ở vùng tổn thương nặng nhất.

 Vi thể: Sự hiểu biết nâng cao về sinh học HPV ủng hộ việc gộp

chung CIN 2 và CIN 3 vào nhóm HSIL, CIN 2 là chẩn đoán có tỉ lệ đồngthuận ý kiến thấp nhất giữa các bác sỹ giải phẫu bệnh trong các sinh thiếtCTC Hơn một nữa số sinh thiết CIN 2 có chẩn đoán cuối cùng là CIN 3 ởbệnh phẩm phẫu thuật theo dõi Không có dấu chứng sinh học để phân biệttrạng thái trung gian riêng biệt của CIN 2 và một đồng thuận mới cho rằngCIN 2 là sự kết hợp của CIN 1 và CIN 3 Đối với những phụ nữ trong độ tuổisinh đẽ các bác sỹ lâm sàng yêu cầu bác sỹ giải phẫu bệnh nên cố gắng đếnmức có thể để phân biệt HSIL (CIN 2) và HSIL (CIN 3) với hy vọng HSIL(CIN 2) có khả năng thoái triển ,do đó giảm thiểu khả năng biến chứng từ việccắt bỏ CTC ở phụ nữ trẻ trong độ tuổi sinh sản[11]

So với CIN 3, CIN 2 thoái triển thường xuyên hơn ( 43% so với 32%),tồn tại (35% so với 56%), và tiến triển đến ung thư xâm lấn thì ít hơn hẳn (5%

so với 12%)[13] Bởi vì CIN 2 được xem là một thực thể chẩn đoán tình trạng

mơ hồ mà không có một tương quan sinh học nào, các tác giả của LAST cũng

đã khuyên nên sử dụng hóa mô miễn dịch P16 để xác định chẩn đoán choHSIL khi hình thái phù hợp với CIN 2, cũng như khi đang phân vân giữa CIN

1 hay CIN 2 để chắc chắn chẩn đoán Khi P16 dương tính rõ ít nhất là 1/3dưới của lớp biểu mô sẽ hổ trợ chẩn đoán HSIL, nếu không đạt thì ủng hộchẩn đoán LSIL hoặc ít hơn Tuy nhiên, cần lưu ý khoảng ½ trong số mẫuLSIL dương tính với P16 ( tương ứng với nguy cơ cao nhiễm HPV) cộngthêm các tính năng hình thái học cũng hỗ trợ chẩn đoán HSIL và trong trườnghợp HMMD P16 không có sẵn thì hình thái học của sự phân lớp trong HSIL(CIN 2, CIN 3) và đặc tính về mức độ tổn thương có thể hữu ích cho việcquản lý bệnh nhân[13]

Dưới kính hiển vi khi nhìn trên lam HE:

- Phát hiện được sự biến đổi các tế bào gai vùng chuyển sản và vùng gầnđường tiếp hợp gai trụ

- Nhân bất thường bao gồm: tăng kích thước nhân,màng nhân méo mó, tỉ

lệ nhân/ bào tương tăng

- Biệt hóa bào tương ít hơn LSIL do phát triển nhanh các vùng 1/3 giữacủa HSIL (CIN 2) hoặc 1/3 trên của HSIL (CIN 3)

- Phân bào bất thường, phân bào nhiều hơn LSIL, không giới hạn ở 1/3dưới, có thể thấy ở 1/3 giữa và 1/3 trên của lớp biểu mô

- Sự hiện diện của hạch nhân và hoặc lớn trong HSIL là không bìnhthường và đưa ra chẩn đoán phân biệt với cả ung thư biểu mô lấy mẫu không

đủ và phản ứng bù trừ hoặc viêm giả HSIL (thường sẽ âm tính với P16)

Các biến thể của HSIL:

- HSIL mỏng với chiều dày < 10 tế bào, nếu nghi ngờ thì nhuộm P16

- HSIL sừng hóa: có sự bất thường lớp sừng trên bề mặt và biểu mô thôngthường chứa tế bào loạn sừng với không điển hình rõ rệt, thường nhân đahình Mô học giống HSIL liên quan HPV trong phần phụ da với biểu mô sừnghóa như âm hộ hoặc quanh hậu môn Tổn thương này thường thấy ở vị trí cổngoài CTC

- Tổn thương mà lâm sàng giống condylôm có thể che giấu HSIL về môhọc, những thay đổi khu trú nhưng cần tiên lượng và điều trị HSIL

- Ung thư biểu mô gai dạng nhú tại chổ hoặc ung thư biểu mô gai chuyểntiếp dạng nhú không xâm nhập là tổn thương dạng nhú với các nhú ít nhọn vànhỏ hơn có đặc điểm mô học: Hoàn toàn bao phủ bởi lớp biểu mô với đặc tínhcủa HSIL và gần giống u biểu mô chuyển tiếp Chỉ có thể chẩn đoán nếu cóthể được cắt bỏ hoàn toàn và loại trừ xâm nhập mô đệm

Hóa mô miễn dịch: P16 rất hữu ích trong đánh giá HSIL, đặc biệt là trongnhững trường hợp nghi ngờ HSIL (CIN 2) và phân biệt với trường hợp giảHSIL như chuyển sản gai không điển hình và teo đét Biểu hiện P16 dươngtính trong HSIL là 95,2%, ung thư TB gai là 90,2% và LSIL là 3,7%[7].

Hình 1.8[21]: (A): HSIL (CIN 2) Lớp TB gai loạn sản ở 2/3 dưới lớp BM

(B): HSIL (CIN 3) Tế bào gai loạn sản lên đến bề mặt lớp BM

Hình 1.9[21]: (A) P16 dương tính trong HSIL

(B) P16 dương tính rải rác, không chắc chắn là HSIL

1.6 Ung thư biểu mô gai CTC

Trong các loại ung thư của CTC thì ung thư biểu mô gai CTC là phổbiến nhất, chiếm khoảng 70-80% , ung thư tuyến và ung thư gai tuyến chiếmkhoảng 10-15% các trường hợp và các loại còn lại như ung thư tế bào đáydạng tuyến, ung thư dạng nang tuyến, u thần kinh nội tiết… chiếm khoảng 10-15%[16]

1.6.1 Nguyên nhân

Cho đến nay vẫn chưa có nguyên nhân cụ thể nhưng nhiều nghiên cứucho thấy có những yếu tố thuận lợi như: Sinh đẻ nhiều lần (từ 4 lần trở lên),quan hệ tình dục sớm (trước 18 tuổi), quan hệ tình dục với bạn tình (nguy cơung thư tăng lên nếu bạn tình cũng quan hệ với nhiều người khác), hút thuốc

lá hoặc viêm sinh dục do nhiễm Trichomonas, Chlamydiae trachomatis, Herpes simplex virus type 2 (HSV) và nhất là nhiễm Human papilloma virus

(HPV) thì nguy cơ ung thư biểu mô CTC tăng gấp 2,5 – 5 lần so với phụ nữkhông bị nhiễm[1]

Ngoài ra ở những người suy giảm miễn dịch và rối loạn nội tiết cũng làyếu tố thuận lợi gây ung thư CTC

1.6.2 Triệu chứng lâm sàng

Thường không gặp ở giai đoạn ung thư tại chổ, chỉ thấy khi ung thưchuyển sang giai đoạn xâm lấn với các triệu chứng sau:

- Huyết trắng dai dẳng, có mùi hôi đôi khi có máu

- Xuất huyết âm đạo bất thường, tự nhiên hoặc sau giao hợp, sau mãnkinh[1][4]

- Giai đoạn muộn có thể chảy dịch nhiều lẫn máu từ âm đạo kèm theotriệu chứng đau nhức lưng,vùng chậu[1]

- Khám lâm sàng có thể thấy vết loét hoặc khối u sùi ở CTC

Tuổi thường gặp của ung thư biểu mô CTC là khoảng 30-59 tuổi, nhiềunhất là ở độ tuổi 45-55, dưới 20 tuổi thường hiếm gặp hơn, tuy nhiên đối vớitrường hợp có nhiểm HPV thì độ tuổi có trẻ hơn[1][3]

1.6.3 Cận lâm sàng

Dựa vào phết tế bào ở CTC, soi CTC, sinh thiết CTC hoặc khoét chópCTC

1.6.4 Các dạng ung thư biểu mô gai ở CTC

1.6.4.1 Ung thư biểu mô gai tại chỗ

Khi các tế bào loạn sản của CTC từ giai đoạn HSIL (CIN 3) khôngđược điều trị đúng mức sẽ trở thành ung thư (ác tính), giai đoạn phát hiện đầutiên là ung thư biểu mô tại chổ (CIS), từ loạn sản đến ung thư tiến triển chậm

và không có triệu chứng lâm sàng ( ở phụ nữ có nhiễm HIV thì tiến triểnnhanh hơn) Vì vậy khi phát hiện thường ở giai đoạn trễ và tỉ lệ tử vong cao.Ngày nay nhờ những xét nghiệm sàng lọc đã giúp ích cho việc phát hiện ởgiai đoạn tiền ung thư, và điều trị cũng khả quan hơn, cơ hội sống còn ít nhất

5 năm nhiều hơn

Hình 10: Ung thư tế bào gai tại chỗ

Nguồn: www.cancernetwork.com/articles/cervical-cancer-histology

Vi thể: Các tế bào ung thư chiếm hết chiều dày của biểu mô, nhưng vẫn

còn giới hạn trong lớp biểu mô, không vượt qua màng đáy, màng đáy vẫn cònnguyên

Điều trị ung thư tại chỗ bằng khoét chóp CTC

1.6.4.2 Ung thư biểu mô gai vi xâm lấn

Được mô tả lần đầu tiên vào năm 1847 khi ung thư tế bào gai CTC xâmnhập vào mô đệm ≤ 5 mm[20], và từ đó cũng có nhiều thuật ngữ và địnhnghĩa ra đời Ví dụ: Hội ung thư chuyên khoa phụ khoa (SGO) vào năm 1973

là ung thư xâm lấn có độ sâu tối đa 3mm, kèm theo không có xâm lấn hạchbạch huyết[14] Cũng liên quan đến định nghĩa “ung thư biểu mô gai vi xâmnhập” là sự tiến bộ của hệ thống Liên đoàn sản phụ khoa thế giới (FIGO) năm

1994 phân loại với giai đoạn IA1 là ung thư có độ xâm nhập sâu tối đa 3mm

và mức độ ngang tối đa 7mm và giai đoạn IA2 là xâm nhập sâu tối đa 3- 5

mm và ngang tối đa 7mm[22] Năm 2009 hệ thống FIGO đã có sữa đổi nhưngvẫn giữ lại những định nghĩa trên[9]

Trong dự án LAST các tác giả đề xuất chuyển đổi sang các thuật ngữmới là “ ung thư biểu mô gai xâm lấn bề ngoài” gọi tắt là SISCC[9], tươngđương với ung thư CTC giai đoạn IA1 nghĩa là một tổn thương vi thể đokhông quá 3mm vào chiều sâu và không quá 7mm ở mức độ ngang, mặc dùkhông xâm lấn hạch bạch huyết nhưng có thể làm tăng nguy cơ di căn hạch vàtái phát[20]

Tầm quan trọng của một định nghĩa thống nhất cho ung thư biểu mô vixâm nhập ở CTC là để xác định phương pháp điều trị bảo tồn tốt hơn chobệnh nhân , cụ thể là nó chứng minh được những bệnh nhân ung thư cổ tửcung vi xâm nhập có thể điều trị đơn giản bằng LEEP hoặc dao cắt lạnh ởvùng chóp chứ không phải cắt bỏ tử cung[20]

Vi thể: Các tế bào ác tính phá vỡ màng đáy ở một hoặc nhiều nơi, các

tế bào biểu mô ác tính có bào tương nhiều, nhân to, hạt nhân rõ, các bờ củacác ổ xâm nhập có hình răng cưa, không rõ ràng và không đều đặn do màngđáy bị vỡ

Hình 11: Ung thư tế bào gai vi xâm lấn [20].

1.6.4.3 Ung thư biểu mô gai xâm lấn

Định nghĩa: Là một dạng ung thư xâm nhập của biểu mô gai với nhiềumức độ biệt hóa khác nhau

Theo WHO 2014 gồm có các dạng sau đây:

- Dạng bướu biểu mô lymphô

- Dạng gai chuyển tiếpTuổi trung bình của ung thư xâm lấn là 51 tuổi, lớn hơn 15 – 23 tuổi sovới tuổi của bệnh nhân HSIL và lớn hơn 8 tuổi so với bệnh nhân có ung thư vixâm nhập [15]

Ung thư biểu mô gai dạng sừng hóa: Đặc trưng bởi các tế bào gai xâm

nhập biệt hóa rõ, có nhiều chất sừng hoặc cầu sừng giữa những ổ tế bào ung

thư Các tế bào ung thư có kích thước lớn, có nhiều bào tương, ái toan, nhân

to dị dạng, tăng sắc, có phân bào, giữa những tế bào có cầu liên bào

Trong một nghiên cứu của GOG nhóm ung thư tế bào gai dạng sừnghóa có tỉ lệ tái phát / tử vong cao hơn đáng kể so với nhóm tế bào gai khôngsừng hóa là 65% so với 53%[20]

Hình 12: Ung thư tế bào gai dạng sừng hóa[20].

Hình 13: Ung thư tế bào gai dạng không sừng hóa[20].

Ung thư biểu mô gai dạng không sừng hóa: Là loại ung thư tế bào gai

xâm lấn tạo thành nhiều ổ hoặc mảng, biệt hóa vừa, không có cầu sừng, tế bào

ít bào tương, nhân to dị dạng, ít thấy cầu liên bào, phân bào nhiều hơn loạisừng hóa.

Ung thư tế bào gai dạng đáy: Trước đây được gọi là ung thư tế bào gai

không sừng hóa loại tế bào nhỏ[20] Gồm những ổ tế bào dạng đáy khôngtrưởng thành, kích thước trung bình, bào tương ít, nhân bầu dục tăng sắc,nhiều phân bào bất thường, có thể có sừng hóa

Hình 1.14: Ung thư tế bào gai dạng đáy[20]

Hình 1.15: Ung thư TB gai dạng đáy, TB xếp dạng hàng rào ở ngoại vi

Nguồn: Fletcher: Diagnostic Histopahtology of Tumors 2007

Ung thư tế bào gai dạng nhú: Tế bào gai loạn sản hình thành cấu nhú

bao quanh trục liên kết là mô sợi Chẩn đoán phân biệt với dạng sần bởi trụcliên kết không có mạch máu, phân biệt với mụn cóc bởi không có tế bào rỗng

Một số ung thư biểu mô gai dạng nhú của CTC có cấu trúc tương tựnhư ung thư biểu mô gai của đường niệu và cũng tương tự ung thư biểu môchuyển sản gai và ung thư tế bào chuyển tiếp[22][23]

Hình 1.16: Ung thư tế bào gai dạng nhú[11]

Hình 1.17: Ung thư tế bào gai dạng tế bào chuyển tiếp[20]