ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh tim mạch đang là một vấn đề to lớn về sức khỏe, xã hội và kinh tế. Đối với từng người thì bệnh tim mạch là rào cản lớn cho sự nghiệp, giảm khả năng lao động, rút ngắn tuổi thọ. Những năm gần đây tỉ lệ mắc bệnh tim mạch tăng lên đáng kể cùng với đó là tỉ lệ tử vong do bệnh tim mạch cũng gia tăng. Bệnh lý tim mạch mà đặc biệt là bệnh lý động mạch vành (ĐMV) vẫn là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở các nước phát triển, dù có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán, điều trị và phòng bệnh [19]. Tại Việt Nam, bệnh lý động mạch vành nói chung và nhồi máu cơ tim nói riêng ngày càng có sự gia tăng rõ rệt và đã trở thành vấn đề thời sự. Theo Nguyễn Lân Việt và cộng sự (2010), nghiên cứu mô hình bệnh tật ở bệnh nhân điều trị tại Viện Tim mạch Việt Nam trong thời gian từ 2003 - 2007 cho thấy, bệnh lý động mạch vành có chiều hướng tăng lên rõ rệt [18]. Y học ngày nay ngoài việc cải tiến các kỹ thuật chẩn đoán và những phương pháp điều trị đạt hiệu quả hơn, còn nhằm tới việc khảo sát và phân tầng các yếu tố nguy cơ của bệnh động mạch vành. Năm 1976, Russell Ross nhận thấy chính tổn thương tế bào nội mô và tình trạng viêm là sự khởi đầu cho sự thành lập các mảng vữa xơ. Nhiều công trình nghiên cứu mới cho thấy viêm có vai trò quan trọng trong sự khởi đầu cũng như diễn tiến của mảng vữa xơ [105], [106], [117]. "Viêm đóng một vai trò quan trọng trong bệnh động mạch vành tim vì những biến đổi do viêm phát triển trong vách động mạch" [105]. Nhận xét trên đã làm tăng sự chú ý để khám phá mối liên hệ giữa bệnh động mạch vành và những dấu hiệu của viêm, gồm có C-reactive protein, fibrinogen, TNF-, các interleukin trong huyết thanh và nhiều dấu hiệu mới. Một nhận xét khác cho rằng, trong nhồi máu cơ tim cấp tính có thể làm tăng tổng hợp các cytokin viêm, có thể làm nặng thêm các tổn thương cơ tim do tác động trực tiếp trên cơ tim hoặc phản ứng viêm dẫn đến huyết khối. Tuy nhiên, còn nhiều câu hỏi về chúng như vai trò thực sự của chúng trong bệnh động mạch vành, cùng giá trị lâm sàng để phát hiện những bệnh nhân có nguy cơ tai biến tim mạch. TNF-, interleukin có trực tiếp gây nên bệnh xơ vữa động mạch?. Các cytokin là yếu tố độc lập hay là yếu tố phụ thuộc trong cơ chế bệnh sinh của nhồi máu cơ tim ?. Sự thay đổi nồng độ TNF-, interleukin và mức độ TNF-, interleukin có phản ánh tổn thương động mạch vành và tiên lượng tình trạng bệnh nhân nhồi máu cơ tim?. Tại Việt Nam, đã có những công trình nghiên cứu về một số cytokin trên những bệnh nhân bệnh động mạch vành mạn tính, bỏng, viêm tụy cấp, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính... Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu đầy đủ về một nhóm các cytokin ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim. Chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu nồng độ TNF-, một số interleukin huyết thanh và mối liên quan với yếu tố nguy cơ, tổn thương động mạch vành ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp” nhằm mục tiêu: 1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, yếu tố nguy cơ, tổn thương động mạch vành, TNF-α, một số interleukin huyết thanh ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp. 2. Tìm hiểu mối liên quan giữa nồng độ TNF-α, một số interleukin huyết thanh với một số yếu tố nguy cơ tim mạch, đặc điểm tổn thương động mạch vành và biến đổi các interleukin 6, 8, 10, TNF-α sau giai đoạn nhồi máu cơ tim cấp.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO - BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y VŨ TIẾN THĂNG NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ TNF-, MỘT SỐ INTERLEUKIN HUYẾT THANH VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI YẾU TỐ NGUY CƠ, TỔN THƯƠNG ĐỘNG MẠCH VÀNH Ở BỆNH NHÂN NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP Chuyên ngành: Mã số: Nội tim mạch 62 72 01 41 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2017 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT PHẦN VIẾT PHẦN VIẾT ĐẦY ĐỦ TẮT ACE Angiotensinogen Converting Enzyme (Men chuyển dạng ACS Angiotensinogen) Acute Coronary Syndrome (Hội chứng động mạch vành AHA BMI CRP ĐMV EGF HA HCĐMVC HDL-c cấp) American Heart Association (Hội tim mạch học Hoa Kỳ) Body Mass Index (Chỉ số khối thể) C-Reactive Protein (Protein C phản ứng) Động mạch vành Epidemal Growth Factor (Yếu tố tăng trưởng ngoại lai) Huyết áp Hội chứng động mạch vành cấp High Density Lipoprotein cholesterol (Lipoprotein trọng ILLCA LAD lượng phân tử cao) Interleukine Left Coronary Artery (Động mạch vành trái) Left Artery Descending (Nhánh xuống động mạch vành LCx LDL-c trái) Left Circumflex (Nhánh động mạch mũ) Low Density Lipoprotein cholesterol (Lipoprotein trọng lượng LM NF-κB NGF NMCT PCI phân tử thấp) Left Main (Thân chung động mạch vành trái) Nuclear Factor kappa-B (Yếu tố nhân kappa-B) Nerve Growth Factor (Yếu tố tăng trưởng thần kinh) Nhồi máu tim Percutanous Coronary Intervention (Can thiệp động mạch RCA STEAMI vành qua da) Right Coronary Artery (Động mạch vành phải) ST Elevation Acute Myocardial Infarction (Nhồi máu tim có ST chênh) PHẦN VIẾT TẮT Th TNF PHẦN VIẾT ĐẦY ĐỦ T help cell (Tế bào T hỗ trợ) Tumor Necrosis Factor (Yếu tố hoại tử u) ƯCMC VXĐM WHO YTNC Ức chế men chuyển Vữa xơ động mạch World Health Organization (Tổ chức y tế giới) Yếu tố nguy DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 Tên hình Sơ lược giải phẫu động mạch vành Cơ chế bệnh sinh vữa xơ động mạch viêm TNF- tác động TNF- quan Viêm huyết khối mảng vữa xơ Cơ chế tác động statin động mạch Tác động statin trình tiết IL-6 tế bào Trang 21 25 30 32 32 2.1 2.2 Monocyte Các giai đoạn nhồi máu tim điện tim đồ Phân độ nặng tổn thương động mạch vành theo điểm số GENSINI 39 51 DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 2.1 Phân nhóm tuổi bệnh nhân nghiên cứu theo tổ chức Y tế giới 48 2.2 Phân độ tăng huyết áp theo tiêu chuẩn ESC 2003 khuyến cáo 2008 Hội tim mạch học Việt Nam chẩn đoán điều 3.2 trị tăng huyết áp người lớn 48 Một số đặc điểm nhóm bệnh nhân nhồi máu tim nhóm 55 bệnh chứng Phân bố tỉ lệ theo giới nhóm bệnh nhân nghiên cứu nhóm 56 3.3 3.4 chứng Đặc điểm theo tuổi nhóm bệnh nhân nghiên cứu nhóm chứng 56 Kết số số sinh hóa giai đoạn cấp sau giai đoạn 57 3.5 cấp Các biểu lâm sàng nhồi máu tim nhóm bệnh nhân 3.1 nghiên cứu 57 3.6 Thời gian từ lúc khởi phát triệu chứng nhồi máu tim đến 3.7 3.8 bệnh nhân nhập viện thời gian sau giai đoạn cấp 58 Tỉ lệ yếu tố nguy nhóm bệnh nhân nghiên cứu 58 Kết số thành phần lipid máu giai đoạn cấp sau giai đoạn 59 3.9 3.10 3.11 cấp Phân bố tỉ lệ bệnh nhân có rối loạn thành phần lipid máu 59 Tỉ lệ theo vị trí động mạch “thủ phạm” nhồi máu tim 60 Đặc điểm tổn thương có ý nghĩa động mạch vành 3.12 nhóm bệnh nhân nhồi máu tim 61 Tổn thương có ý nghĩa động mạch vành yếu tố nguy tăng huyết 61 3.13 áp Tỉ lệ vị trí động mạch vành tổn thương có ý nghĩa yếu tố nguy 3.14 3.15 3.16 tăng huyết áp Liên quan đái tháo đường với tổn thương động mạch vành Liên quan hút thuốc với tổn thương động mạch vành Mối liên quan yếu tố nguy với vị trí động mạch thủ 3.17 phạm nhồi máu tim Mối liên quan yếu tố nguy với vị trí tổn thương có ý 64 62 62 63 63 nghĩa động mạch vành Bảng Tên bảng Tr 3.18 Nồng độ cytokin giai đoạn cấp nhóm bệnh nhân nghiên 65 3.19 3.20 cứu nhóm chứng Nồng độ cytokin tương ứng theo động mạch thủ phạm 67 Nồng độ cytokin theo tuổi nhóm bệnh nhân nhồi máu 67 3.21 3.22 3.23 tim Nồng độ cytokin theo giới nhóm bệnh nhân nhồi máu tim 68 Nồng độ cytokin theo giai đoạn 68 Tương quan nồng độ cytokin với thời gian từ lúc xuất triệu 3.24 chứng đến nhập viện thời gian điều trị sau giai đoạn cấp 70 Liên quan nồng độ cytokin giai đoạn cấp với số sinh hóa trước 3.25 3.26 3.27 3.28 3.29 3.30 sau điều trị Nồng độ cytokin yếu tố nguy hút thuốc Nồng độ cytokin yếu tố nguy đái tháo đường Nồng độ cytokin tăng huyết áp Nồng độ cytokin rối loạn chuyển hóa lipid Mối liên quan nồng độ cytokin với yếu tố nguy Mối liên quan nồng độ cytokin với rối loạn thành 70 71 71 72 72 73 74 3.31 phần lipid máu Nồng độ cytokin giai đoạn cấp số nhánh tổn thương có ý nghĩa 3.32 3.33 động mạch vành 75 Nồng độ cytokin vị trí động mạch vành tổn thương có ý nghĩa 75 Mối liên quan nồng độ cytokin với vị trí động mạch thủ 76 3.34 phạm Mối liên quan nồng độ cytokin với tổn thương có ý nghĩa động mạch vành 77 3.35 Liên quan nồng độ cytokin thời điểm sau giai đoạn cấp với số 78 nhánh tổn thương động mạch vành 3.36 Nồng độ cytokin thời điểm sau giai đoạn cấp tương ứng 78 theo động mạch thủ phạm 3.37 Liên quan nồng độ cytokin thời điểm sau giai đoạn cấp với vị 79 trí động mạch vành tổn thương Bảng Tên bảng Tr 3.38 Liên quan nồng độ cytokin giai đoạn cấp thời điểm sau giai 79 đoạn cấp với số nhánh tổn thương trung bình số Gensini 3.39 Mối tương quan tuyến tính nồng độ cytokin giai đoạn 80 cấp nhồi máu tim 4.1 Nồng độ IL-6 bệnh nhân nhồi máu tim tác giả 94 4.2 Nồng độ IL-10 bệnh nhân nhồi máu tim tác giả 99 4.3 10 Nồng độ TNF-α bệnh nhân nhồi máu tim tác giả DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu Tên biểu đồ Trang đồ 4.1 4.2 Tỉ lệ theo vị trí động mạch “thủ phạm” 60 Nồng độ cytokin nhóm bệnh nhân nhồi máu tim nhóm 66 4.3 chứng Nồng độ trung bình cytokin giai đoạn cấp sau giai đoạn cấp 69 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh tim mạch vấn đề to lớn sức khỏe, xã hội kinh tế Đối với người bệnh tim mạch rào cản lớn cho nghiệp, giảm khả lao động, rút ngắn tuổi thọ Những năm gần tỉ lệ mắc bệnh tim mạch tăng lên đáng kể với tỉ lệ tử vong bệnh tim mạch gia tăng Bệnh lý tim mạch mà đặc biệt bệnh lý động mạch vành (ĐMV) nguyên nhân gây tử vong hàng đầu nước phát triển, dù có nhiều tiến chẩn đốn, điều trị phòng bệnh [19] Tại Việt Nam, bệnh lý động mạch vành nói chung nhồi máu tim nói riêng ngày có gia tăng rõ rệt trở thành vấn đề thời Theo Nguyễn Lân Việt cộng (2010), nghiên cứu mơ hình bệnh tật bệnh nhân điều trị Viện Tim mạch Việt Nam thời gian từ 2003 - 2007 cho thấy, bệnh lý động mạch vành có chiều hướng tăng lên rõ rệt [18] Y học ngày việc cải tiến kỹ thuật chẩn đoán phương pháp điều trị đạt hiệu hơn, nhằm tới việc khảo sát phân tầng yếu tố nguy bệnh động mạch vành Năm 1976, Russell Ross nhận thấy tổn thương tế bào nội mơ tình trạng viêm khởi đầu cho thành lập mảng vữa xơ Nhiều cơng trình nghiên cứu cho thấy viêm có vai trò quan trọng khởi đầu diễn tiến mảng vữa xơ [105], [106], [117] "Viêm đóng vai trò quan trọng bệnh động mạch vành tim biến đổi viêm phát triển vách động mạch" [105] Nhận xét làm tăng ý để khám phá mối liên hệ bệnh động mạch vành dấu hiệu viêm, gồm có C-reactive protein, fibrinogen, TNF-, interleukin huyết nhiều dấu hiệu Một nhận xét khác cho rằng, nhồi máu tim cấp tính làm tăng tổng hợp cytokin viêm, làm nặng thêm tổn thương tim tác động trực tiếp tim phản ứng viêm dẫn đến huyết khối Tuy nhiên, nhiều câu hỏi chúng vai trò thực chúng bệnh động mạch vành, giá trị lâm sàng để phát bệnh nhân có nguy tai biến tim mạch TNF-, interleukin có trực tiếp gây nên bệnh xơ vữa động mạch? Các cytokin yếu tố độc lập yếu tố phụ thuộc chế bệnh sinh nhồi máu tim ? Sự thay đổi nồng độ TNF-, interleukin mức độ TNF-, interleukin có phản ánh tổn thương động mạch vành tiên lượng tình trạng bệnh nhân nhồi máu tim? Tại Việt Nam, có cơng trình nghiên cứu số cytokin bệnh nhân bệnh động mạch vành mạn tính, bỏng, viêm tụy cấp, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu đầy đủ nhóm cytokin bệnh nhân nhồi máu tim Chúng tiến hành đề tài “Nghiên cứu nồng độ TNF-, số interleukin huyết mối liên quan với yếu tố nguy cơ, tổn thương động mạch vành bệnh nhân nhồi máu tim cấp” nhằm mục tiêu: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, yếu tố nguy cơ, tổn thương động mạch vành, TNF-α, số interleukin huyết bệnh nhân nhồi máu tim cấp Tìm hiểu mối liên quan nồng độ TNF-α, số interleukin huyết với số yếu tố nguy tim mạch, đặc điểm tổn thương động mạch vành biến đổi interleukin 6, 8, 10, TNF-α sau giai đoạn nhồi máu tim cấp 119 mg/ngày gây sụt giảm 40% IL-6 so với giả dược sáu tuần theo dõi [120] Baldassarre S cộng (2005) áp dụng điều trị atorvastatin 10 mg/ ngày, 20 mg/ngày 40 mg / ngày tháng, nghiên cứu kết luận liều thấp atorvastatin có hiệu tương tự với liều cao [31] 4.4.2.Các thuốc điều trị khác Cùng với điều trị statin, bệnh nhân nghiên cứu điều trị theo khuyến cáo với thuốc: clopidogrel, aspirin, chẹn bêta giao cảm ức chế men chuyển Có cơng trình nghiên cứu đề cập đến hiệu kiểm soát viêm thuốc Một số nghiên cứu đưa nhận định có tác dụng chống viêm thuốc sử dụng điều trị nhồi máu tim bệnh động mạch vành Chew cộng thấy, bệnh nhân điều trị clopidogrel trước can thiệp động mạch vành có liên quan với tăng nồng độ CRP giả định clopidogrel có vai trò chống viêm [52] Nghiên cứu bệnh nhân suy tim mạn tính tác giả thấy, nồng độ TNF-α cao giảm liệu pháp chẹn bêta [52] Một nghiên cứu chứng minh Angiotensin II kích thích tổng hợp IL-6 ống nghiệm, điều phù hợp với quan điểm cho hệ thống renin angiotesin góp phần vào q trình viêm thành mạch phát triển hội chứng mạch vành cấp [110] Nghiên cứu chưa phân tích vấn đề Tuy nhiên, nghiên cứu cho kết tương tự số nghiên cứu đề cập Điều ủng hộ nhận định mà tác giả khác đưa Cần có thêm nghiên cứu để khẳng định KẾT LUẬN 120 Qua nghiên cứu 71 bệnh nhân nhồi máu tim 32 bệnh nhân nhóm chứng nồng độ số cytokin, yếu tố nguy tổn thương động mạch vành, chúng tơi có số kết luận sau: Đặc điểm lâm sàng, yếu tố nguy cơ, tổn thương động mạch vành nồng độ IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α bệnh nhân nhồi máu tim cấp - Bệnh nhân nhồi máu tim có tỉ lệ nam 74,6% nữ 25,4% Tuổi trung bình nhóm bệnh nhân nghiên cứu 66,39 ± 13,28 tuổi - Tỉ lệ yếu tố nguy thường gặp gồm: tăng huyết áp 47,9%; đái tháo đường 19,7; rối loạn chuyển hóa lipid 69,6% - Động mạch vành thủ phạm LAD chiếm 52,4%; RCA chiếm 36,5% - Động mạch thủ phạm LAD cao 1,88 lần bệnh nhân có đái tháo đường so với bệnh nhân không đái tháo đường Động mạch thủ phạm RCA cao 3,13 lần nhóm bệnh nhân có hút thuốc so với nhóm bệnh nhân khơng hút thuốc Nhóm bệnh nhân có tăng huyết áp động mạch thủ phạm LCx cao 2,07 lần so với nhóm khơng có tăng huyết áp - Nồng độ IL-6 giai đoạn cấp nhồi máu tim: 38,39 ± 7,30 pg/ml; cao so với nhóm chứng 3,43 ± 0,94pg/ml (p