Bài viết này nghiên cứu về định lượng nồng độ huyết tương của cytokine tiền viêm interleukin 6 (IL-6) và cytokine chống viêm interleukin 10 (IL-10) ở 109 bệnh nhân (BN), trong đó, 78 BN hẹp động mạch vành (ĐMV), 31 BN hẹp không ý nghĩa.
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2014 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CHƢƠNG TRÌNH KHCN KC.10/11-15 NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ VÀ MỐI LIÊN QUAN CỦA NTERLEUKIN 6, INTERLEUKIN 10 VỚI MỨC ĐỘ TỔN THƢƠNG ĐỘNG MẠCH VÀNH Ở BỆNH NHÂN BỆNH ĐỘNG MẠCH VÀNH MẠN TÍNH Nguyễn Thanh Xuân*; Nguyễn Oanh Oanh** Đỗ Khắc Đại*; Lê Văn Đơng* TĨM TẮT Nhiều nghiên cứu gần cho thấy, vữa xơ động mạch bệnh viêm thành động mạch, có tham gia từ đầu tế bào viêm cytokine viêm Trong nghiên cứu, định lượng nồng độ huyết tương cytokine tiền viêm interleukin (IL-6) cytokine chống viêm interleukin 10 (IL-10) 109 bệnh nhân (BN), đó, 78 BN hẹp động mạch vành (ĐMV), 31 BN hẹp không ý nghĩa Đánh giá mối liên quan cytokine với tổn thương, bao gồm mức độ số nhánh ĐMV bị hẹp Kết cho thấy nồng độ IL-6 huyết tương BN hẹp ĐMV có ý nghĩa so với nhóm hẹp khơng ý nghĩa (9,3 ± 13,9 pg/ml, 3,6 ± 3,3 pg/ml; p < 0,05) Ngược lại, nồng độ IL10 huyết tương nhóm hẹp ĐMV có ý nghĩa thấp so với nhóm hẹp khơng ý nghĩa (4,3 ± 1,8 pg/ml, 14,7 ± 42,4 pg/ml; p < 0,05) BN có mức độ tổn thương hẹp nặng có nồng độ IL-6 huyết tương (10,8 ± 15,2 pg/ml, 3,3 ± 1,5 pg/ml; p < 0,05) hẹp nhiều ĐMV (11,3 ± 17 pg/ml, 6,0 ± 5,4 pg/ml, p < 0,05) cao có ý nghĩa thống kê so với nhóm tổn thương hẹp vừa hẹp ĐMV * Từ khóa: Bệnh động mạch vành mạn tính; IL-6; IL-10 CONCENTRATIONS AND ASSOCIATION OF INTERLEUKIN 6, INTERLEUKIN 10 AND THE DEGREE OF CORONARY ARTERY LESIONS IN PATIENTS with CHRONIC CORONARY ARTERY DISEASE SUMMARY Recent evidences suggest that atherosclerosis is a chronic inflammatory process In this study, we examined plasma concentrations of interleukin (IL-6), a pro-imflamatory cytokine, and interleukin-10 (IL-10), a anti-inflammatory cytokine in 109 patients, 78 patients had coronary artery stenosis, 31 patients who have no significant coronary artery stenosis The association of these cytokines with degrees of stenosis and numbers of affected coronary artery vessels were also evaluated The results showed that plasma levels of IL-6 in patients with coronary artery stenosis were significantly higher than that in the stenosis group without significance (9.3 ± 13.9 pg/ml, 3.6 ± 3.3 pg/ml; p < 0,05) In contrast, plasma levels of IL-10 in the group with coronary artery stenosis were significantly lower than that in the stenosis group without signicance (4.3 ± 1.8 pg/ml, 14.7 ± 42.4 pg/ml; p < 0,05) Coronary artery disease with severe stenosis has plasma concentration of IL-6 (10.8 ± 15.2 pg/ml, 3.3 ± 1.5 pg/ml; p < 0,05) and multiple vessel (11.3 ± 17 pg/ml, 6.0 ± 5.4 pg/ml, p < 0.05) significantly higher than that in the mild lesion group and one vessel * Key word: Chronic coronary artery disease; IL-6; IL-10 * Học viện Quân y ** Bệnh viện 103 Người phản hồi: (Corresponding): Nguyễn Thạnh Xuân (bsxuanhatay@gmail.com) Ngày nhận bài: 27/11/2013; Ngày phản biện đánh giá báo: 7/1/2014 Ngày báo đăng: 20/1/2014 221 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2014 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CHƢƠNG TRÌNH KHCN KC.10/11-15 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh ĐMV bệnh thường gặp nước phát triển có xu hướng ngày gia tăng nước phát triển Ở Việt Nam, theo Nguyễn Lân Việt CS (2010) bệnh lý mạch vành có chiều hướng tăng rõ rệt, 11,2% năm 2003 lên tới 24% năm 2007 [1] Nhiều nghiên cứu gần cho thấy, vữa xơ động mạch bệnh viêm thành động mạch, có tham gia từ đầu tế bào viêm, cytokine viêm trình phát triển vữa xơ thay đổi cân cytokine tiền viêm chống viêm [3] IL-6 cytokine tiền viêm sản xuất nhiều loại tế bào đại thực bào, tế bào lympho, tế bào mono nguyên bào sợi Một số lượng lớn IL-6 tìm thấy mảng vữa xơ động mạch người Nhiều nghiên cứu thấy nồng độ IL-6 xuất huyết tương có giá trị dự báo mắc bệnh ĐMV tương lai Nồng độ IL6 có giá trị phân biệt người đau thắt ngực ổn định với người bình thường, tăng cao người đau thắt ngực không ổn định so với đau thắt ngực ổn định IL-6 tăng nhiều nhóm BN có hội chứng mạch vành cấp so với nhóm bệnh ĐMV mạn tính nhóm chứng [5] IL-10 cytokine chống viêm Thực nghiệm động vật cho thấy nồng độ IL10 thấp dẫn đến phát triển tổn thương xơ vữa động mạch diện rộng không ổn định Gần đây, nhiều chứng cho thấy vai trò bảo vệ IL-10 vữa xơ động mạch Một quan điểm nhìn nhận bệnh ĐMV q trình viêm mạn tính mở hướng cho quản lý bệnh tim thiếu máu cục [7] Ở Việt Nam chưa có nhiều nghiên cứu đánh giá vai trò IL-6 IL-10 bệnh ĐMV mạn tính Vì vậy, chúng tơi tiến hành đề tài với mục tiêu: Xác định nồng độ IL-6, IL-10 BN có bệnh ĐMV mạn tính; Khảo sát mối liên quan cytokine với mức độ tổn thương ĐMV ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tƣợng nghiên cứu 109 BN điều trị nội trú Khoa Tim mạch (Khoa A2), Bệnh viện 103 từ 11 2011 đến 04 - 2013, có định, chụp ĐMV chọn lọc Dựa vào kết chụp ĐMV chia làm 02 nhóm: - Nhóm nghiên cứu: 78 BN có kết chụp ĐMV hẹp có ý nghĩa: BN có tổn thương ĐMV hẹp ≥ 50% đường kính lòng động mạch - Nhóm chứng: 31 BN có kết chụp ĐMV bình thường * Tiêu chuẩn loại trừ: BN có creatinin > 120 μmol/l Nhồi máu tim giai đoạn cấp, loạn nhịp tim đe dọa tính mạng Chấn thương tai biến mạch máu não < tháng Các bệnh kèm theo viêm khớp, bệnh hệ thống, nhiễm trùng cấp tính, kín đáo (CRP huyết tương > 50 mg/l, VS đầu > 50 mm) Phƣơng pháp nghiên cứu Nghiên cứu mô tả cắt ngang có so sánh đối chứng Tất BN tham gia nghiên cứu khám lâm sàng, làm bệnh án, chụp ĐMV chọn lọc lấy máu xét nghiệm theo định bác sỹ điều trị Định lương cytokine IL-6 IL-10 huyết tương máu tĩnh mạch buổi sáng (nhịn ăn giờ) phương pháp miễn dịch huỳnh quang, kit hệ thống phân tích đồng BioPlex Hãng Bio-Rad (Mỹ) theo mô tả Đỗ Khắc Đại CS [2] 223 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2014 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CHƢƠNG TRÌNH KHCN KC.10/11-15 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN Nồng độ IL-6 IL-10 huyết tƣơng nhóm hẹp ĐMV có ý nghĩa nhóm hẹp không ý nghĩa n n IL-6 (pg/ml) 3,6 ± 3,3 IL-10 (pg/ml) 14,7 ± 42,4 p 9,3 ± 13,9 < 0,05 4,3 ± 1,8 < 0,05 * Đường ROC nồng độ IL-6 huyết tương nhóm I nhóm II: Sensitivity ROC Curve - Specificity (Diagonal segments are produced by ties) AUC: (95% CI): 0,799 (0,700 - 0,898); p < 0,0001; điểm cắt đề nghị: 3,89 pg/ml; Se: 69,23%; Sp: 80,65% (AUC: diện tích đường cong; CI: độ tin cậy; Se: độ nhạy; Sp: độ đặc hiệu) Biểu đồ 1: Biểu diễn đường cong ROC nồng độ IL-6 huyết tương nhóm hẹp ĐMV có ý nghĩa nhóm hẹp không ý nghĩa Kết bảng cho thấy khác biệt có ý nghĩa thống kê BN hẹp ĐMV có ý nghĩa nhóm hẹp ĐMV khơng ý nghĩa Nồng độ cytokine tiền viêm IL-6 huyết tương nhóm hẹp ĐMV có ý nghĩa cao nhóm hẹp khơng ý nghĩa (p < 0,05) Ngược lại, nhóm BN hẹp ĐMV có ý nghĩa có nồng độ IL-10 huyết tương thấp so với nhóm hẹp khơng ý nghĩa (p < 0,05) Khi phân tích giá trị nồng độ IL-6 hai nhóm thấy diện tích đường cong 0,799 mức ý nghĩa tốt, có giá trị dự báo mức độ tổn thương ĐMV nhóm hẹp có ý nghĩa nhóm khơng ý nghĩa, điểm cắt đề nghị 3,89 pg/ml, với độ nhạy 69,23% độ đặc hiệu lên tới 80,65% (biểu đồ 1) Kết tương tự với tác giả khác, Barbara J.M.H Jefferis thấy nhóm bệnh ĐMV có nồng độ IL-6 huyết tương (2,75 pg/ml, 2,29 pg/ml, p < 0,001) nồng độ CRP (2,51 mg/l, 1,45 mg/l, p < 0,001) cao so với nhóm chứng có ý nghĩa thống kê [4] Hem C Jha nghiên cứu 192 BN bệnh ĐMV (148 nam, 44 nữ) cho kết nồng độ cytokine tiền viêm IL-6 huyết tương bệnh ĐMV cao nhóm chứng (p < 0,05), ngược lại, nồng độ IL-10 nhóm bệnh ĐMV thấp so với nhóm chứng (p < 0,001) [5] Nhiều kết nghiên cứu công bố đề cập đến vai trò cytokine viêm nhóm bệnh ĐMV, cytokine tiền viêm thúc đẩy phát triển tổn thương vữa xơ thành động mạch Ngược lại, cytokine chống viêm có xu hướng làm ổn định tổn thương vữa xơ, ức chế tiết cytokine tiền viêm Vấn đề Việt Nam mẻ, chưa có nhiều nghiên cứu thực hiện, 224 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2014 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CHƢƠNG TRÌNH KHCN KC.10/11-15 kết chúng tơi góp phần đưa tiền đề cho nghiên cứu cytokine tiền viêm chống viêm BN bệnh ĐMV với nhóm chứng Mối liên quan IL-6 IL-10 với mức độ hẹp ĐMV Phân tích 78 BN hẹp ĐMV có ý nghĩa, chia thành 02 nhóm: nhóm hẹp vừa, từ 50 74% đường kính lòng ĐMV (2), nhóm hẹp nặng ≥ 75% đường kính lòng ĐMV (3) (bảng 2) Chia số nhánh ĐMV bị hẹp thành 02 nhóm: nhóm hẹp ĐMV (2), nhóm hẹp nhiều ĐMV (2) (bảng 3) Bảng 2: Mối liên quan IL-6, IL-10 với mức độ hẹp đường kính lòng ĐMV n IL-6 (pg/ml) IL-10 (pg/ml) 3,6 ± 3,3 HÑp 50 74% (n = 16) (2) HÑp ≥ 75% (n = 62) (3) 3,3 ± 1,5 10,8 ± 15,2 14,7 ± 42,4 2,9 ± 1,6 4,7 ± 1,6 p p1,2-3 < 0,05 p1-3< 0,05 Nhóm BN có tổn thương hẹp ĐMV mức độ nặng có nồng độ IL-6 huyết tương cao so với nhóm tổn thương ĐMV mức độ vừa nhóm hẹp khơng ý nghĩa (10,8 ± 15,2 pg/ml, 3,3 ± 1,5 pg/ml, 3,6 ± 3,3 pg/ml; p < 0,05) Nồng độ IL-10 nhóm huyết tương nhóm tổn thương hẹp ĐMV mức độ nặng thấp so với nhóm hẹp khơng ý nghĩa (4,7 ± 1,6 pg/ml, 14,7 ± 42,4 pg/ml; p < 0,05) Tuy nhiên, khơng có khác biệt hai nhóm tổn thương hẹp ĐMV mức độ nặng mức độ vừa (p > 0,05) Bảng 3: Mối liên quan IL-6, IL-10 với số nhánh ĐMV bị hẹp n HĐp mét §MV (n = 30) (2) HĐp nhiỊu §MV (n = 48) p (3) 6,0 ± 5,4 11,3 ± 17 p1-3 < 0,05 IL-10 (pg/ml) 14,7 ± 42,4 3,7 ± 1,9 4,7 ± 1,7 P> 0,05 IL-6 (pg/ml) 3,6 ± 3,3 Nhóm hẹp nhiều ĐMV có nồng độ IL-6 cao nhóm hẹp không ý nghĩa (11,3 ± 17 pg/ml, 3,6 ± 3,3 pg/ml, p < 0,05), khơng thấy khác biệt có ý nghĩa thống kê với nhóm hẹp ĐMV Nồng độ IL-10 nhóm hẹp nhiều ĐMV thấp nhóm hẹp khơng ý nghĩa, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Nghiên cứu Qiaowen Li nhóm BN hẹp ĐMV 40 tháng thấy, nhóm biến chứng nhồi máu tim cấp có nồng độ IL-18 huyết tương cao so với nhóm khơng có biến chứng nhồi máu tim cấp (221,16 ± 78,30 ng/l, 170,27 ± 50,84 ng/l, p < 0,05) Ngược lại, nồng độ IL-10 giảm (117,76 ± 38,94 ng/l, 99,6 ± 35,17 ng/l, p < 0,05) [6] Vladimira Muzkova thấy nhóm BN hẹp ĐMV có định can thiệp phẫu thuật nhóm hẹp ĐMV có ý nghĩa có nồng độ IL-6 huyết tương cao nhóm chứng (4,83 ± 0,88 ng/l, 4,42 ± 1,0 ng/l, 2,99 ± 0,65 ng/l, p < 0,05) [8] Nghiên cứu Wenwei Liu cho thấy, nồng độ IL-10 huyết tương nhóm khơng tái hẹp sau đặt stent thấp nhóm tái hẹp (nhóm khơng tái hẹp 24,6 ± 7,72 ng/l thấp 8,2 ± 3,39 ng/l, p < 0,001) BN có nồng độ IL-10 huyết tương giảm có nguy tái hẹp cao [9] Như vậy, có mối liên quan cytokine viêm mức độ tổn thương ĐMV, tổn thương vữa xơ thành động mạch nhiều nguyên nhân, từ yếu tố nguy truyền thống (tăng huyết áp, đái tháo đường, rối loạn lipid máu, thừa cân) Gần đây, nhiều nghiên cứu cơng bố vai trò cytokine viêm phát 225 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2014 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CHƢƠNG TRÌNH KHCN KC.10/11-15 triển tổn thương vữa xơ thành động mạch Nghiên cứu chúng tơi thấy có khác biệt nồng độ cytokine tiền viêm IL-6 huyết tương nhóm tổn thương ĐMV vữa xơ Kết bước đầu góp phần đưa cytokine viêm để đánh giá tổn thương ĐMV lâm sàng Antonino Mazzone Plasma levels of interleukin 2, 6, 10 and phenotypic characterization of circulating T lymphocytes in ischemic heart disease Atherosclerosis 1999, 145, pp.369-374 KẾT LUẬN Hem C.Jha, MSc, Aabha Divya, MBBs, Jha et al Plasma circulatory markers in male and female patients with coronary artery disease Heart and Lung 2010, Vol 39, No 4, pp.296-303 Nhóm BN hẹp bệnh ĐMV có nồng độ IL6 huyết tương cao có ý nghĩa (9,3 ± 13,9 pg/ml, 3,6 ± 3,3 pg/ml, p < 0,05), nồng độ cytokine chống viêm IL-10 (4,3 ± 1,8 pg/ml, 14,7 ± 42,4; p < 0,05) thấp so với nhóm hẹp khơng ý nghĩa Điểm cắt đề nghị nồng độ IL-6 huyết tương 3,89 pg/ml, độ nhạy 69,23%, độ đặc hiệu 80,65% định hướng nhóm hẹp ĐMV có ý nghĩa so với nhóm hẹp khơng ý nghĩa Nồng độ IL-6 huyết tương nhóm BN hẹp ĐMV mức độ nặng cao so với nhóm BN tổn thương mức độ vừa, nhóm hẹp không ý nghĩa ((10,8 ± 15,2 pg/ml, 3,3 ± 1,5 pg/ml, 3,6 ± 3,3 pg/ml; p < 0,05); nhóm hẹp nhiều ĐMV cao nhóm hẹp khơng ý nghĩa (11,3 ± 17 pg/ml, 3,6 ± 3,3 pg/ml, p < 0,05) Nồng độ IL-10 huyết tương nhóm hẹp ĐMV nặng thấp so với nhóm hẹp khơng ý nghĩa (4,7 ± 1,6 pg/ml, 14,7 ± 42,4 pg/ml; p < 0,05) Barbara J.M.H Jefferis, et al Interleukin 18 and coronary heart disease: Prospective study and systematic review Atherosclerosis 2011, 217, pp.227-233 Qiaowen Li, Zhiliang Li Evaluated plasma interleukin-18/interleukin-10 ratio is a risk factor for acute coronary syndromes in patients with stable angina pectoris Cardiology Journal, Pubmed, 2013, Doi: 10.5603/Cj A2013.0057 Roberto H Heinisch Serial changes in plasma levels of cytokines in patients with coronary artery disease Asc Health Manag 2005; (3), pp.245-250 Vladimira Muzakova Inverse correlation between plasma β-Carotene and interleukin-6 in patients with advanced coronary artery disease Int J Vitam Nutr Res 2010, 80 (6), pp.369-377 WenWei Liu, Yongsheng Liu Plasma levels of interleukin 18, interleukin 10, and matrix metalloproteinase-9 and - 137G/C Polymorphism of interleukin 18 are associated with incidence of in-stent restenosis after percutaneous coronary intervention Inflammation, 2013, Doi: 10.1007/s 10753-013-964-6 TÀI LIỆU THAM KHẢO Nguyễn Lân Việt CS Nghiên cứu mơ hình bệnh tật BN điều trị nội trú Viện Tim mạch Việt Nam thời gian 2003-2007 Tạp chí Tim mạch học Việt Nam 2010, số 52, tr.11-18 Đỗ Khắc Đại, Lê Văn Đông CS Kết xét nghiệm đồng thời cytokine dịch màng phổi BN ung thư lao phổi cơng nghệ flowcytometry-assisted immunoassay Tạp chí Y Dược học Qn 2007, số 32 (5), tr.17-24 226 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2014 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CHƢƠNG TRÌNH KHCN KC.10/11-15 227 ... ĐMV mạn tính; Khảo sát mối liên quan cytokine với mức độ tổn thương ĐMV ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tƣợng nghiên cứu 109 BN điều trị nội trú Khoa Tim mạch (Khoa A2), Bệnh viện 103 ... phát triển tổn thương xơ vữa động mạch diện rộng không ổn định Gần đây, nhiều chứng cho thấy vai trò bảo vệ IL -10 vữa xơ động mạch Một quan điểm nhìn nhận bệnh ĐMV q trình viêm mạn tính mở hướng... quản lý bệnh tim thiếu máu cục [7] Ở Việt Nam chưa có nhiều nghiên cứu đánh giá vai trò IL-6 IL -10 bệnh ĐMV mạn tính Vì vậy, tiến hành đề tài với mục tiêu: Xác định nồng độ IL -6, IL -10 BN có bệnh