ĐẶT VẤN ĐỀ 1. Tính cấp thiết của đề tài Năm 1976, Russell Ross nhận thấy chính tổn thương tế bào nội mô và tình trạng viêm là sự khởi đầu cho sự thành lập các mảng vữa xơ. Một nhận xét cho rằng, trong nhồi máu cơ tim cấp tính có thể làm tăng tổng hợp các cytokin viêm, có thể làm nặng thêm các tổn thương cơ tim do tác động trực tiếp trên cơ tim hoặc phản ứng viêm dẫn đến huyết khối. Tuy nhiên, còn nhiều câu hỏi về cytokin như vai trò thực sự của chúng trong bệnh động mạch vành tim, giá trị để phát hiện các biến cố tim mạch. Cytokin có trực tiếp gây nên bệnh xơ vữa động mạch?. Có sự gia tăng các cytokin ?. Nồng độ cytokin có phản ánh tổn thương động mạch vành và tiên lượng tình trạng bệnh nhân nhồi máu cơ tim?. 2. Mục tiêu của đề tài - Mục tiêu 1: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, yếu tố nguy cơ, tổn thương động mạch vành, TNF-α, một số interleukin huyết thanh ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp. - Mục tiêu 2: Tìm hiểu mối liên quan giữa nồng độ TNF-α, một số interleukin huyết thanh với một số yếu tố nguy cơ tim mạch, đặc điểm tổn thương động mạch vành và biến đổi các interleukin 6, 8, 10, TNF-α sau giai đoạn nhồi máu cơ tim cấp. 3. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài Đề tài nghiên cứu đã đưa ra một số kết luận: Đặc điểm lâm sàng, các yếu tố nguy cơ và đặc điểm tổn thương động mạch vành ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp.
1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y VŨ TIẾN THĂNG NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ TNF-, MỘT SỐ INTERLEUKIN HUYẾT THANH VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI YẾU TỐ NGUY CƠ, TỔN THƯƠNG ĐỘNG MẠCH VÀNH Ở BỆNH NHÂN NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP Chuyên ngành: Nội tim mạch Mã số: 62 72 01 41 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2017 ĐẶT VẤN ĐỀ Tính cấp thiết đề tài Năm 1976, Russell Ross nhận thấy tổn thương tế bào nội mơ tình trạng viêm khởi đầu cho thành lập mảng vữa xơ Một nhận xét cho rằng, nhồi máu tim cấp tính làm tăng tổng hợp cytokin viêm, làm nặng thêm tổn thương tim tác động trực tiếp tim phản ứng viêm dẫn đến huyết khối Tuy nhiên, nhiều câu hỏi cytokin vai trò thực chúng bệnh động mạch vành tim, giá trị để phát biến cố tim mạch Cytokin có trực tiếp gây nên bệnh xơ vữa động mạch? Có gia tăng cytokin ? Nồng độ cytokin có phản ánh tổn thương động mạch vành tiên lượng tình trạng bệnh nhân nhồi máu tim? Mục tiêu đề tài - Mục tiêu 1: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, yếu tố nguy cơ, tổn thương động mạch vành, TNF-α, số interleukin huyết bệnh nhân nhồi máu tim cấp - Mục tiêu 2: Tìm hiểu mối liên quan nồng độ TNF-α, số interleukin huyết với số yếu tố nguy tim mạch, đặc điểm tổn thương động mạch vành biến đổi interleukin 6, 8, 10, TNF-α sau giai đoạn nhồi máu tim cấp Ý nghĩa khoa học thực tiễn đề tài Đề tài nghiên cứu đưa số kết luận: Đặc điểm lâm sàng, yếu tố nguy đặc điểm tổn thương động mạch vành bệnh nhân nhồi máu tim cấp 3 Định lượng nồng độ số cytokin viêm gồm IL-6, IL-8, IL-10 TNF-α giai đoạn cấp hết giai đoạn cấp bệnh nhân nhồi máu tim Nồng độ cytokin giai đoạn cấp nhồi máu tim cao hẳn so với bệnh nhân nhóm chứng khơng có nhồi máu tim Nồng độ cytokin giảm sau can thiệp điều trị nội khoa tích cực theo khuyến cáo Nghiên cứu khơng thấy có mối liên quan nồng độ cytokin với yếu tố nguy Như nhận định cytokin yếu tố độc lập vấn đề tổn thương động mạch vành nói chung nhồi máu tim nói riêng Nồng độ IL-6, TNF-α cao nhóm có động mạch thủ phạm gây nhồi máu tim RCA Nồng độ trung bình IL-6, IL-10, TNF-α cao nhóm có tổn thương nhiều nhánh động mạch vành Có mối tương quan thuận yếu nồng độ IL-6 IL-10 với thời gian điều trị hết giai đoạn cấp nhồi máu tim Như nồng độ cytokin phản ánh mức độ tổn thương động mạch vành Luận án nghiên cứu góp phần vào việc khẳng định viêm yếu tố tham gia vào chế bệnh sinh nhồi máu tim Sự gia tăng nồng độ cytokin điểm bệnh cảnh nhồi máu tim Kết nghiên cứu cho thấy xem gia tăng cytokin phản ánh đặc điểm tổn thương động mạch vành bệnh nhân nhồi máu tim Vấn đề chống viêm điều trị dự phòng nhồi máu tim cần nghiên cứu thêm nhằm mục tiêu kiểm sốt tồn diện bệnh lý nhồi máu tim Việc áp dụng thuốc chống viêm điều trị bệnh lý động mạch vành chưa đưa vào khuyến cáo số nghiên cứu nhỏ Cấu trúc luận án: - Luận án trình bày 122 trang (khơng kể tài liệu tham khảo phần phụ lục) Luận án chia làm phần: + Đặt vấn đề: trang + Chương 1: Tổng quan tài liệu 35 trang + Chương 2: Đối tượng phương pháp nghiên cứu 17 trang + Chương 3: Kết nghiên cứu 26 trang + Chương 4: Bàn luận 39 trang + Kết luận: trang + Kiến nghị: trang Luận án gồm 44 bảng, biểu đồ hình Sử dụng 138 tài liệu tham khảo gồm 22 tài liệu tiếng Việt, 117 tài liệu tiếng Anh Phần phụ lục gồm mẫu phiếu nghiên cứu, danh sách 71 bệnh nhân nhồi máu tim cấp 32 bệnh nhân nhóm chứng CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Nhồi máu tim cấp 1.1.1 Các yếu tố nguy bệnh tim mạch * Các yếu tố nguy không thay đổi - Tuổi - Giới - Yếu tố di truyền * Các yếu tố nguy thay đổi - Tăng huyết áp - Rối loạn lipid máu - Hút thuốc - Béo phì - Đái tháo đường kháng insulin - Fibrinogen 1.1.2 Điều trị nhồi máu tim * Các biện pháp chung điều trị ban đầu - Bệnh nhân phải bất động giường - Thở ôxy - Giảm đau đầy đủ - Nitroglycerin - Thuốc chống ngưng kết tiểu cầu: Aspirin,clopidogrel - Thuốc chống đông - Thuốc chẹn bê ta giao cảm - Thuốc ức chế men chuyển - Các thuốc chống loạn nhịp * Điều trị tái tưới máu - Can thiệp động mạch vành đầu giai đoạn cấp cứu (nong, đặt stent): + Can thiệp động mạch vành đầu + Can thiệp sau dùng thuốc tiêu huyết khối thất bại + Can thiệp động mạch vành có tạo thuận - Mổ làm cầu nối chủ - vành cấp cứu * Điều trị nội khoa - Các thuốc chống ngưng kết tiểu cầu - Các thuốc chống đông - Các nitrate - Các thuốc chẹn beta giao cảm - Các thuốc ức chế men chuyển - Các thuốc chẹn kênh calci - Điều trị tích cực yếu tố nguy 1.2 Viêm bệnh động mạch vành Năm 1976, Russell Ross nhận thấy tổn thương tế bào nội mơ tình trạng viêm khởi đầu cho thành lập mảng vữa xơ 1.2.1 Rối loạn chức nội mạc mạch máu vữa xơ động mạch, viêm Kết từ nhiều nghiên cứu chứng minh, rối loạn chức nội mạc mạch máu đóng vai trò quan trọng bệnh sinh vữa xơ động mạch Vữa xơ động mạch đáp ứng viêm mức tăng sinh fibrin 1.2.2 Vai trò số cytokin đáp ứng viêm chế bệnh sinh nhồi máu tim Các cytokin khác có ảnh hưởng đến đáp ứng viêm chỗ thông qua khả làm thúc đẩy tượng bám dính tế bào viêm vào tế bào nội mô mạch máu tượng di chuyển xuyên qua thành mạch vào mô kẽ * Yếu tố hoại tử u alpha (TNF- α ) TNF- chất chủ lực phát động phản ứng viêm, cách tương tác “dương” với cytokin khác IL-1, IL-6, yếu tố hoạt hóa tiểu cầu (PAF), có vai trò then chốt đáp ứng viêm Đặc biệt có vai trò quan trọng điều hòa phản ứng miễn dịch viêm chỗ * Interleukin - ( IL-6) IL-6 CRP biết có tương quan với hội chứng kháng insulin rối loạn chức nội mô IL-6 tăng cao nồng độ thấy có liên quan đến bệnh sinh số bệnh mãn tính tim mạch, bệnh xơ vữa động mạch béo phì 7 IL-6 phát có quan đến phát triển xơ vữa, đặc biệt bắt đầu chuỗi kiện dẫn đến xơ vữa động mạch Vai trò cụ thể IL-6 mạch máu phát triển tiến triển xơ vữa động mạch chưa thực sáng tỏ Tuy nhiên, điều kiện bản, IL-6 phạm vi rộng mơ có ảnh hưởng đến phát triển tế bào bao gồm tái cấu trúc thành mạch tổn thương chỗ * Interleukin-8 (IL- 8) IL-8 tìm thấy mảng bám vữa xơ động mạch, gợi ý yếu tố quan trọng việc hình thành mảng bám IL-8 yếu tố quan trọng điều chỉnh dòng bạch cầu trung tính kích hoạt q trình viêm, tác động hiệu ứng kích thích tạo mạch có vai trò việc chữa lành vết thương sửa chữa cấu trúc * Interleukin 10 (IL-10) Các nghiên cứu gần cho thấy rằng, nồng độ huyết IL-10 không dấu hiệu mảng bám không ổn định khởi đầu hội chứng động mạch vành cấp tính, mà tiên đốn tiên lượng xấu sau kiện mạch động vành cấp 1.2.2.3 Viêm hình thành huyết khối Đã có nhiều nhận xét cho rằng, viêm dẫn đến kích hoạt hệ thống đông máu Yếu tố then chốt kích hoạt đơng máu phản ứng viêm nhận định IL-6 TNF- gián tiếp ảnh hưởng đến kích hoạt đơng máu tác động IL-6, trung gian quan trọng bất hoạt thuốc chống đông máu sinh lý gây khiếm khuyết tiêu sợi huyết Cytokin kháng viêm, chẳng hạn IL-10, điều chỉnh kích hoạt đông máu thông qua việc hạn chế yếu tố làm rối loạn q trình đơng máu 1.2.2.4 Điều trị nhồi máu tim vấn đề kháng viêm bệnh lý mạch vành Vấn đề nội mô, viêm rối loạn gây đề cập dần công nhận Vậy can thiệp vào rối loạn nào, ảnh hưởng biện pháp điều trị bệnh mạch vành tới vấn đề số nghiên cứu tổng hợp Statin chứng minh có tác dụng bật mang lại lợi ích việc làm giảm bệnh lý động mạch vành, phục hồi xơ vữa động mạch vành cho liên quan với hạ LDL-C cholesterol, CRP nâng cao nồng độ cholesterol HDL-C CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu Nhóm bệnh nhân nghiên cứu gồm 103 bệnh nhân, chia làm nhóm: 2.1.1 Nhóm bệnh nhân nhồi máu tim cấp Gồm 71 bệnh nhân chẩn đoán nhồi máu tim theo tiêu chuẩn chẩn đoán tổ chức Y tế Thế giới (2000) đồng thuận liên ủy ban ESC/ACC/AHA/WHF 2007, lấy theo trình tự thời gian khơng phân biệt tuổi, giới 2.1.2 Nhóm chứng bệnh Gồm 32 bệnh nhân thời điểm nghiên cứu có: - Tuổi tương ứng với nhóm bệnh nhân nhồi máu tim 9 - Được xác định khơng có nhồi máu tim tiêu chuẩn loại trừ 2.2 Thời gian địa điểm nghiên cứu - Thời gian nghiên cứu: Từ 03/2010-7/2012 - Địa điểm nghiên cứu: Tại khoa Tim mạch - Viện Quân y 103 2.3 Phương pháp nghiên cứu - Phương pháp nghiên cứu tiến cứu, mô tả so sánh nhóm nghiên cứu 2.5 Phương pháp xử lý số liệu - Số liệu thu thập quản lý phần mềm Excel - Số liệu nghiên cứu xử lý phần mềm STATA 12.0 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm chung Bảng 3.2 Phân bố tỉ lệ theo giới nhóm bệnh nhân nhồi máu tim nhóm chứng Nhóm NMCT Nhóm chứng Giới n % n % Nam 53 74,6 23 71,9 Nữ 18 25,4 28,1 Nhóm bệnh nhân nhồi máu tim có tỉ lệ nam 74,6% nữ 25,4% Tỉ lệ bệnh nhân nam cao so với nữ Bảng 3.3 Đặc điểm theo tuổi nhóm bệnh nhân nhồi máu tim nhóm chứng Nhóm NMCT (n=71) Nhóm chứng (n=32) Tuổi (năm) n % n % 0,05 IL-10 0,13 >0,05 0,26 >0,05 TNF-α -0,02 >0,05 -0,26 >0,05 Thời gian trung bình từ lúc khởi phát đau ngực đến lúc vào viện 13,86 ± 1,97 Thời gian trung bình từ lúc nhập viện điều trị đến lúc hết giai đoạn cấp 7,84 ± 0,76 ngày Có mối tương quan thuận mức độ yếu nồng độ IL-6, IL-10 với thời gian hết giai đoạn cấp tương ứng Bảng 3.29 Mối liên quan nồng độ cytokin với yếu tố nguy Cytokin IL-6 IL-6 IL-6 IL-6 IL-8 Yếu tố nguy n=71 Hút thuốc Đái tháo đường Tăng huyết áp Rối loạn CH lipid Hút thuốc r p -0,15 0,08 0,05 0,15 0,05 0,21 0,49 0,69 0,21 0,67 14 IL-8 Đái tháo đường 0,08 0,49 IL-8 Tăng huyết áp 0,13 0,27 IL-8 Rối loạn CH lipid 0,16 0,19 IL-10 Hút thuốc -0,05 0,69 IL-10 Đái tháo đường -0,06 0,60 IL-10 Tăng huyết áp -0,18 0,14 IL-10 Rối loạn CH lipid -0,05 0,69 TNF-α Hút thuốc 0,21 0,07 TNF-α Đái tháo đường 0,001 1,00 TNF-α Tăng huyết áp 0,14 0,26 TNF-α Rối loạn CH lipid 0,13 0,30 Nồng độ TNF-α yếu tố nguy hút thuốc có mối tương quan yếu (r = 0,21), nhiên mối tương quan khơng có ý nghĩa thống kê Nồng độ cytokin khác yếu tố nguy khơng có mối liên quan có ý nghĩa thống kê Bảng 3.33 Mối liên quan nồng độ cytokin với vị trí động mạch thủ phạm Động mạch thủ phạm Cytokin r p 0,08 -0,14 0,18 -0,08 -0,19 0,07 -0,09 0,05 0,14 0,16 -0,10 0,10 0,52 0,27 0,16 0,57 0,13 0,56 0,50 0,71 0,29 0,20 0,42 0,44 n=63 LAD RCA LCx IL-6 IL-8 IL-10 TNF-α IL-6 IL-8 IL-10 TNF-α IL-6 IL-8 IL-10 TNF-α 15 IL-6 0,09 0,48 IL-8 -0,11 0,40 LM IL-10 -0,14 0,29 TNF-α -0,09 0,49 Không có mối liên quan có ý nghĩa thống kê nồng độ cytokin với vị trí động mạch thủ phạm nhồi máu tim Bảng 3.38 Liên quan nồng độ cytokin giai đoạn cấp thời điểm hết giai đoạn cấp với số nhánh tổn thương trung bình số Gensini Số nhánh Gensini Cytokin GĐ cấp Hết GĐ cấp GĐ cấp Hết GĐ cấp r p r p r p r p 0,43 0,05 0,82 0,05 IL-6 0,29 0,05 0,36 0,05 IL-8 0,17 >0,05 0,10 >0,05 0,39 0,05 IL-10 0,10 >0,05 0,22 >0,05 0,17 >0,05 0,18 >0,05 TNF-α Có mối tương quan thuận nồng độ IL-6, IL-8, IL10 thời điểm giai đoạn cấp với điểm gensini Có tương quan thuận mức độ vừa nồng độ IL-6, IL-8 giai đoạn cấp với số nhánh tổn thương động mạch vành (r = 0,43 r = 0,29) Bảng 3.39 Mối tương quan tuyến tính nồng độ cytokin giai đoạn cấp nhồi máu tim Cặp tương quan r2 p Y X IL-6 IL-8 0,02 >0,05 IL-8 IL-6 0,009 >0,05 IL-6 IL-10 0,33 0,05 IL-8 IL-10 -0,009 >0,05 IL-10 IL-8 -0,009 >0,05 16 IL-8 TNF-α 0,03 >0,05 TNF-α IL-8 0,03 >0,05 IL-10 TNF-α 0,05