Thử độc tính cấp và chống phì đại tuyến tiền liệt của dịch chiết cồn từ cây náng hoa trắng (cirnum asiaticum l )

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI *** TRẦN THỊ HỒNG VÂN MÃ SINH VIÊN: 1201697 T ĐỘC T N CẤP V T C DỤNG C NG P ĐẠ TU N T N T CỦ DỊC C T CỒN TỪ C N NG O TRẮNG CRINUM ASIATICUM L.) KHÓA LUẬN T T NGHI P DƢỢC SĨ HÀ NỘI – 2017 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI -*** - TRẦN THỊ HỒNG VÂN MÃ SINH VIÊN: 1201697 T ĐỘC T N CẤP V T C DỤNG C NG P ĐẠ TU N T N T CỦ DỊC C T CỒN TỪ C N NG O TRẮNG CRINUM ASIATICUM L.) KHÓA LUẬN T T NGHI P DƢỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Thị Lập TS Phạm Thị Nguyệt Hằng Nơi thực hiện: Viện Dƣợc liệu HÀ NỘI - 2017 LỜI CẢM ƠN Trước hết, xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến PGS.TS Nguyễn Thị Lập – Bộ môn Hóa sinh – Trường Đại học Dược Hà Nội Cô người nhận vào môn tạo điều kiện tốt để giúp tiến hành khóa luận tốt nghiệp Tiếp đến xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến TS Phạm Thị Nguyệt Hằng – Trưởng khoa Dược lý – Sinh hóa – Viện Dược liệu người trực tiếp hướng dẫn hoàn thành khóa luận Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến chị Phí Thị Xuyến anh chị khoa Dược lý – Sinh hóa – Viện Dược liệu giúp đỡ, hướng dẫn kỹ thuật tạo điều kiện để hoàn thành nghiên cứu thực nghiệm khoa Nhân dịp này, xin gửi lời cảm ơn đến Ban giám hiệu toàn thể thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội dạy dỗ tạo điều kiện thuận lợi cho thời gian học tập trường Cuối cùng, xin bày tỏ yêu thương biết ơn sâu sắc tới gia đình bạn bè bên tôi, ủng hộ động viên tôi, chỗ dựa tinh thần vững gặp khó khăn học tập sống Do thời gian làm thực nghiệm kiến thức thân có hạn, khóa luận có nhiều thiếu sót Tôi mong nhận góp ý thầy cô, bạn bè để khóa luận hoàn thiện Hà Nội, ngày 18 tháng năm 2017 Sinh viên Trần Thị Hồng Vân MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VI T TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG ĐẶT VẤN Đ C ƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan dƣợc liệu nghiên cứu: náng hoa trắng (Crinum asiaticum L.) 1.1.1 Tên gọi 1.1.2 Đặc điểm thực vật, phân bố 1.1.3 Bộ phận dùng làm thuốc 1.1.4 Thành phần hóa học 1.1.5 Tác dụng dược lý 1.1.6 Công dụng 1.1.7 Bài thuốc có náng hoa trắng 1.2 Bệnh phì đại tuyến tiền liệt 1.2.1 Định nghĩa 1.2.2 Cơ chế bệnh sinh, mô bệnh học bệnh phì đại tuyến tiền liệt 1.2.3 Chẩn đoán, điều trị 11 1.3 Mô hình nghiên cứu phì đại tuyến tiền liệt thực nghiệm 13 C ƢƠNG Đ TƢỢNG V P ƢƠNG P P NG ÊN CỨU 16 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 16 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 16 2.1.2 Động vật thí nghiệm 16 2.1.3 Dụng cụ, hóa chất nghiên cứu 16 2.2 Nội dung nghiên cứu 17 2.3 Phƣơng pháp nghiên cứu 19 2.3.1 Phương pháp đánh giá độc tính cấp cao chiết cồn náng hoa trắng 19 2.3.2 Phương pháp đánh giá tác dụng chống phì đại tuyến tiền liệt cao chiết cồn náng hoa trắng 20 2.4 Xử lý số liệu 22 C ƢƠNG K T QUẢ NGHIÊN CỨU 24 3.1 Thử độc tính cấp 24 3.2 Tác dụng chống phì đại tuyến tiền liệt cao chiết cồn náng hoa trắng 26 3.2.1 Đánh giá tác dụng trọng lượng tuyến tiền liệt 26 3.2.2 Đánh giá tác dụng hình ảnh mô học tuyến tiền liệt nhuộm H&E 30 3.3 Bàn luận 33 3.3.1 Độc tính cấp cao chiết cồn náng hoa trắng 33 3.3.2 Tác dụng chống phì đại tuyến tiền liệt cao chiết cồn náng hoa trắng 35 K T LUẬN VÀ KI N NGHỊ 39 TÀI LI U THAM KHẢO DANH MỤC CÁC CHỮ VI T TẮT 27HC 27 –hydroxycholesterol BPH Bệnh phì đại tuyến tiền liệt (Benign prostatic hyperplasia) DHEA Dehydroepiandrosterone DHT Dihydrotestosterone E1 Estrone E2 17β – estradiol E3 Estriol EGF Yếu tố tăng trưởng biểu bì (Epidermal growth factor) ER Thụ thể estrogen (Estrogen receptor) H&E Hematoxyline & eosine IGF Yếu tố tăng trưởng tương tự insulin (Insulin-like growth factor KFG Yếu tố tăng trưởng keratin (Keratinocyte growth factor) NHT Náng hoa trắng TZ Vùng chuyển tiếp (Transition zone) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1: Số chuột chết 72 đầu thử độc tính cấp Bảng 2: Trọng lượng tuyến tiền liệt trung bình Bảng 3: Tỷ lệ trọng lượng tuyến tiền liệt (mg)/trọng lượng chuột (g) trung bình DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1: Cây náng hoa trắng (Crinum asiaticum L.) Hình 2: Sơ đồ thiết kế nghiên cứu Hình 3: Kết tính LD50 chuột nhắt cao chiết cồn náng hoa trắng Hình 4: Trọng lượng tuyến tiền liệt (g) lô Hình 5: Tỷ lệ trọng lượng tuyến tiền liệt (mg)/trọng lượng chuột (g) Hình 6: Hình ảnh mô học tuyến tiền liệt nhuộm H&E nhóm chứng sinh lý Hình 7: Hình ảnh mô học tuyến tiền liệt nhuộm H&E nhóm chứng bệnh lý Hình 8: Hình ảnh mô học tuyến tiền liệt nhuộm H&E nhóm chứng dương Hình 9: Hình ảnh mô học tuyến tiền liệt nhuộm H&E chuột sử dụng cao chiết cồn náng hoa trắng ĐẶT VẤN Đ Phì đại tuyến tiền liệt hay u xơ tuyến tiền liệt tình trạng thường gặp đàn ông 50 tuổi Đây bệnh lành tính, tiến triển chậm gây tử vong, đặc trưng tình trạng tăng sản số lượng tế bào biểu mô tế bào đệm làm cho tuyến tiền liệt to lên thể tích [32] Do gia tăng thể tích này, tuyến tiền liệt chèn ép quan xung quanh bàng quang, niệu quản gây nên triệu chứng đường niệu bí tiểu, tiểu buốt, tiểu rắt hay chí tiểu máu Những triệu chứng không đe dọa đến tính mạng lại đem lại bất tiện làm suy giảm chất lượng sống bệnh nhân Hiện nay, bệnh phì đại tuyến tiền liệt điều trị thuốc nội khoa can thiệp phẫu thuật [10] Bên cạnh đó, số sản phẩm từ thảo dược sử dụng nhằm cải thiện tình trạng bệnh [19] Náng hoa trắng có tên khoa học Crinum asiaticum L thuộc chi Crinum, họ Thủy tiên (Amaryllidaceae) Bên cạnh việc trồng làm cảnh, từ xa xưa người dân sử dụng náng hoa trắng nhiều thuốc dân gian dùng để chữa trị bệnh khác thấp khớp, bong gân, chữa lành vết thương [1] Trong Trinh nữ hoàng cung (Crinum latifolium) dược liệu thuộc chi Crinum, chứng minh tác dụng việc điều trị bệnh phì đại tiền liệt tuyến, nhóm nghiên cứu hy vọng náng hoa trắng đạt tác dụng bệnh [20, 38] Náng hoa trắng có thành phần chủ yếu alcaloid [37] Các alcaloid cho tạo nên tác dụng dược lý dược liệu, nhiên Hình 6: Hình ảnh mô học tuyến tiền liệt nhuộm H&E nhóm chứng sinh lý: (a) vật kính x5, (b) vật kính x20 Trên hình ảnh mô học tuyến tiền liệt chuột nhóm chứng sinh lý, ta thấy khoảng không gian nang tuyến (lumen) rộng (hình 7a), thành nang tuyến mỏng có lớp tế bào biểu mô (hình 7b) Hình 7: Hình ảnh mô học tuyến tiền liệt nhuộm H&E nhóm chứng bệnh lý: (a) vật kính x5, (b) vật kính x20 hi gây mô hình phì đại tuyến tiền liệt cách tiêm testosterone 7,5mg /kg tuần, hình ảnh mô học tuyến tiền liệt chuột lô bệnh lý trở nên bất thường Cụ thể là, ống dường trở nên rộng hầu hết ống 31 phát triển nhú lớn chiếu vào lòng ống (hình 8a) Lớp tế bào biểu mô ống tuyến phát triển dày lên, phân tách riêng biệt hạt nhân kết cấu tương bào bình thường không nhìn thấy (hình 8b) Có số mô liên kết xung quanh tuyến tế bào biểu mô (hình 8a) Lumen hẹp, hầu hết nơi, tính chất chuyển vị tự nhiên biểu mô tồn Hình 8: Hình ảnh mô học tuyến tiền liệt nhuộm H&E nhóm chứng dương (finasteride): (a) vật kính x5, (b) vật kính x20 Đối với lô sử dụng finasteride 10 mg/kg, hình ảnh mô học cho thấy ống nang tuyến bắt đầu thu hẹp lumen trở nên rộng (hình 9a) Lớp tế bào biểu mô mỏng hơn, giảm tạo thành nhú lớn hướng vào phía lòng ống (hình 9b) 32 Hình 9: Hình ảnh mô học tuyến tiền liệt nhuộm H&E chuột sử dụng cao chiết cồn náng hoa trắng: (a) vật kính x5, (b) vật kính x20 Trên hình ảnh mô học tuyến tiền liệt lô sử dụng cao chiết cồn náng hoa trắng, ta thấy khác biệt nhiều so với lô bệnh lý Diện tích lòng nang ống có giảm không nhiều, nhiều nếp uốn lượn nhú vào phía bên (hình 10a) thành ống tuyến dày với nhiều lớp tế bào biểu mô (hình 10b) Như vậy, từ kết hình ảnh mô học tuyến tiền liệt chuột cống gây phì đại tuyến tiền liệt nghiên cứu cho thấy cao chiết cồn náng hoa trắng tác dụng ngăn chặn tiến triển tình trạng phì đại tuyến tiền liệt quan sát hình ảnh mô học nhuộm H&E 3.3 Bàn luận 3.3.1 Độc tính cấp cao chiết cồn náng hoa trắng Chi Crinum L nói chung náng hoa trắng (Crinum asiatium) nói riêng có thành phần chủ yếu alcaloid [1, 20, 37] Những alcaloid thành phần tạo nên tác dụng sinh học chính, nhiên mà chi Crinum 33 biết đến độc hi ăn phần thân hành tươi dẫn đến nôn, buồn nôn tiêu chảy [30] Do đó, trước tiến hành thí nghiệm đánh giá tác dụng chống phì đại tuyến tiền liệt cao chiết cồn náng hoa trắng, nhóm nghiên cứu định tiến hành thí nghiệm thử độc tính cấp chuột nhắt trắng, từ làm sở cho việc lựa chọn liều Trên giới Việt Nam, có vài nghiên cứu độc tính náng hoa trắng Mariam Ahmad tính LC50 (nồng độ gây chết 50% số động vật thực nghiệm) tôm mặn (brine shrimp) dịch chiết náng hoa trắng methanol, chloroform butanol 257,1; 718,7 2949,5 µg/ml Như vậy, dịch chiết náng hoa trắng methanol có độc tính cao dịch chiết náng hoa trắng chloroform butanol thí nghiệm tôm mặn [8] Tại Việt Nam, TS Nguyễn Bá Hoạt nghiên cứu độc tính cấp chuột nhắt trắng độc tính bán trường diễn thỏ bột alcaloid toàn phần náng hoa trắng Theo đó, LD50 0,683 g bột alcaloid toàn phần/kg thể trọng, tương đương 22,75 g dược liệu khô/kg thể trọng Khi quy đổi sang chuột cống, LD50 = 12,51 g dược liệu khô/kg thể trọng Đối với độc tính bán trường diễn, cho thỏ uống thời gian dài (30 ngày) với liều lượng gấp 10 lần liều dự định dùng cho người (75 mg alcaloid toàn phần/kg thể trọng) không xác định dấu hiệu ngộ độc mặt sinh hóa, huyết học mô học Thỏ thể hoạt động ăn uống bình thường [5] Trong đề tài này, thử độc tính cấp cao chiết cồn náng hoa trắng chuột nhắt, kết thu LD50 = 15,24 g cao/kg thể trọng, tương đương với liều chuột cống 8,38g cao/kg thể trọng hay 33,53 g dược liệu khô/kg thể trọng 34 Như vậy, kết thử độc tính cấp cao chiết cồn náng hoa trắng chuột nhắt nghiên cứu có khác biệt (gấp 2,68 lần) so với kết nghiên cứu TS Nguyễn Bá Hoạt Nguyên nhân khác biệt mẫu náng hoa trắng hai nghiên cứu thu hái vào hai thời điểm khác dẫn đến tỷ lệ thành phần chất hóa học có mẫu khác Bên cạnh đó, mẫu đem thử độc tính cấp nghiên cứu TS Nguyễn Bá Hoạt bột alcaloid toàn phần, nghiên cứu sử dụng cao chiết cồn 3.3.2 Tác dụng chống phì đại tuyến tiền liệt cao chiết cồn náng hoa trắng  Mô hình gây phì đại tuyến tiền liệt xây dựng Đến nay, giới Việt Nam, nhà khoa học xây dựng nhiều mô hình khác để nghiên cứu phì đại tuyến tiền liệt Những mô hình in vitro chủ yếu nghiên cứu chức điều hòa tế bào, chuyển đổi tế bào Những mô hình in vivo gây phì đại tuyến tiền liệt động vật cách tiêm hormon (testosterone dihydrotestosterone đơn độc, 5α – androstane kết hợp với 17β- diol, dihydrotestosterone kết hợp với estradiol) lên loài khác (như chuột nhắt, chuột cống, chó hay tinh tinh) có cắt bỏ tinh hoàn; cấy trực tiếp xoang niệu sinh dục non vào tuyến tiền liệt [25] Trong mô hình này, mô hình gây phì đại tuyến tiền liệt cách tiêm testosterone vào chuột cống hay sử dụng nghiên cứu tác dụng chống phì đại tuyến tiền liệt dược liệu khác nhau.Tuy nhiên, nghiên cứu, liều testosterone thời gian sử dụng thuốc không giống Maryam Sarbishegi cộng gây mô hình phì đại tuyến tiền liệt chuột cống cách tiêm testosterone liều mg/kg 35 thời gian tuần để nghiên cứu tác dụng Withania coagulans [35] Trong đó, thời gian gây mô hình tuần Hyun – Myung Choi sử dụng testosterone liều mg/kg [12]; Eunsook Park sử dụng liều 10 mg/kg [27]; Su Kang Kim sử dụng liều 20 mg/kg [18] María de Lourdes Arruzazabala lại sử dụng liều mg/kg tuần [13] Hyun Kyung Park sử dụng liều 20 mg/kg tuần chuột cống cắt bỏ tinh hoàn để loại trừ ảnh hưởng testosterone nội sinh [28] Tại Việt Nam, TS Nguyễn Bá Hoạt xây dựng mô hình gây phì đại tuyến tiền liệt cách sử dụng testosterone liều mg/kg thời gian ngày [4] Mỗi nghiên cứu sử dụng liều testosterone thời gian tiêm thuốc khác nên khó để lấy mô hình làm chuẩn Do đó, nghiên cứu theo khoảng mức liều thời gian từ mô hình kết hợp với việc khảo sát mô hình gây phì đại tuyến tiền liệt trước để lựa chọn liều testosterone 7,5 mg/kg thời gian gây mô hình tuần Kết cho thấy, lô chứng sinh lý, trọng lượng trung bình tuyến tiền liệt 266,60 mg, lô chứng bệnh lý, trọng lượng 730,98 mg, tăng 174% với p < 0,001 (bảng 3); vậy, khác biệt có ý nghĩa thống kê Bên cạnh đó, mô học tuyến tiền liệt nhuộm H&E chuột nhóm chứng bệnh lý cho thấy hình ảnh đặc trưng BPH Những điều chứng tỏ mô hình gây phì đại tuyến tiền liệt mà xây dựng đáng tin cậy  Tác dụng chống phì đại tuyến tiền liệt cao chiết cồn náng hoa trắng Trinh nữ hoàng cung (Crinum latifolium) loài thuộc chi Crinum, Nguyễn Thị Ngọc Trâm cộng chứng minh tác dụng ức chế tế bào ung thư tuyến tiền liệt [39] Hiện nay, chế phẩm viên nang chứa thành phần alcaloid toàn phần trinh nữ hoàng cung Cục quản lý 36 Dược Việt Nam cho phép lưu hành nước để điều trị bệnh phì đại tuyến tiền liệt Khi thử nghiệm lâm sàng 157 bệnh nhân bệnh viện Bạch Mai, viên nang cải thiện triệu chứng cải thiện chất lượng sống bệnh nhân, nhiên không làm giảm thể tích tuyến tiền liệt có ý nghĩa [38] Náng hoa trắng (Crinum asiaticum L.) loài thuộc chi Crinum, có số thành phần alcaloid giống với trinh nữ hoàng cung như: lycorine, crinamine, – O – acetylhamayne, crinine [1, 20, 37] Vì định nghiên cứu tác dụng chống phì đại tuyến tiền liệt náng hoa trắng với hy vọng dược liệu trở thành liệu pháp điều trị tương lai Trong nghiên cứu này, sử dụng cao chiết cồn náng hoa trắng với liều tương đương g dược liệu/kg thể trọng chuột sử dụng để đánh giá tác dụng chống phì đại tuyến tiền liệt trước TS Nguyễn Bá Hoạt sử dụng cao chiết cồn cao chiết nước náng hoa trắng liều tương đương g dược liệu khô/kg thể trọng cho thấy tác dụng ức chế tăng trọng lượng tuyến tiền liệt chuột cống gần trưởng thành [5] Khi thử mô hình gây phì đại tuyến tiền liệt testosterone với liều 7,5 mg/kg tuần, kết đánh giá tác dụng cao chiết cồn náng hoa trắng với liều tương đương g dược liệu/kg chuột trọng lượng tuyến tiền liệt hình ảnh mô học tuyến tiền liệt nhuộm hematoxyline & eosin cho thấy cao chiết cồn náng hoa trắng chưa thể tác dụng chống phì đại tuyến tiền liệt mô hình xây dựng Mặc dù nghiên cứu trước đó, TS Nguyễn Bá Hoạt đưa kết cho thấy cao chiết cồn cao chiết nước náng hoa trắng liều tương đương g dược liệu khô/kg thể trọng có tác dụng ức chế tăng trọng lượng tuyến tiền liệt 37 chuột cống gần trưởng thành tiêm testosterone liều mg/kg tuần Tuy nhiên, với mức liều testosterone thấp thời gian sử dụng thuốc ngắn trên, tình trạng phì đại tuyến tiền liệt chưa xuất chuột Việc sử dụng chuột cống gần trưởng thành gây sai số cho kết có ảnh hưởng nhiều testosterone nội sinh Bên cạnh đó, khảo sát mô hình gây phì đại tuyến tiền liệt chuột cống trưởng thành, với mức liều testosterone 7,5 mg/kg tiêm 10 ngày, tuyến tiền liệt có tăng trọng lượng chưa đạt tỷ lệ thích hợp (chỉ gấp 1,63 lần so với lô sinh lý, tăng 63%) mô học tuyến tiền liệt nhuộn H&E chưa cho thấy hình ảnh đặc trưng BPH Khi sử dụng testosterone với liều 7,5 mg/kg thời gian tuần gây phì đại tuyến tiền liệt chuột làm tăng trọng lượng tuyến tiền liệt nhóm chứng bệnh lý gấp 2,74 lần so với nhóm chứng sinh lý hình ảnh mô học tuyến tiền liệt nhuộm H&E cho thấy hình ảnh đặc trưng BPH Vì vậy, có khác biệt với kết nghiên cứu trước TS Nguyễn Bá Hoạt, kết nghiên cứu đáng tin cậy 38 K T LUẬN VÀ KI N NGHỊ Kết luận  Về độc tính cấp cao chiết cồn náng hoa trắng: LD50 = 15,24 g cao/kg chuột nhắt, tương đương với 60,96 g dược liệu khô/kg chuột nhắt  Về tác dụng chống phì đại tuyến tiền liệt mô hình gây phì đại tuyến tiền liệt cách tiêm testosterone liều 7,5 mg/kg tuần, sử dụng liều tương đương g dược liệu khô/kg chuột cống cao chiết cồn náng hoa trắng cho thấy: - Trọng lượng tuyến tiền liệt (g) trung bình lô sử dụng cao chiết cồn náng hoa trắng 716,20 ± 37,79 (g) tương ứng với tỷ lệ trọng lượng tuyến tiền liệt (mg)/trọng lượng chuột (g) 2,84 ± 0,14, khác biệt có ý nghĩa so với nhóm chứng bệnh lý (p > 0,05) - Trên hình ảnh mô học tuyến tiền liệt nhuộm H&E lô sử dụng cao chiết cồn náng hoa trắng, chưa cho thấy khác biệt với hình ảnh mô học tuyến tiền liệt nhóm chứng bệnh lý Kiến nghị Chúng đề xuất tiến hành thêm nghiên cứu khác độc tính cấp tác dụng chống phì đại tuyến tiền liệt mẫu dược liệu thu hái vào thời điểm khác năm nhiều địa bàn khác sử dụng mẫu cao chiết khác (như cao chiết nước, cao alcaloid) để có kết luận đầy đủ 39 TÀI LI U THAM KHẢO Tiếng Việt Đỗ Huy Bích, Đặng Quang Chung, Bùi Xuân Chương, Nguyễn Thượng Dong, Đỗ Trung Đàm, Phạm Văn Hiển, Vũ Ngọc Lộ, Phạm Duy Mai, Phạm im Mãn, Đoàn Thị Nhu, Nguyễn Tập, Trần Toàn (2002), Cây thuốc động vật làm thuốc Việt Nam (tập 2), tr 351 - 353 Bộ Y tế (2006), Phương pháp nghiên cứu tác dụng dược lý từ thảo dược, tr 385 Đỗ Trung Đàm (2014), Phương pháp xác định độc tính cấp thuốc, tr 16, 132 - 147 Đỗ Trung Đàm, Nguyễn Bá Hoạt, Lê Minh Phương, Nguyễn im Phượng, Đỗ Thị Phương (2003), Xây dựng phương pháp gây phì đại tuyến tiền liệt chuột cống trắng để nghiên cứu cao náng hoa trắng, Tạp chí Dược liệu tập 8, số 6/2003, tr 173 - 176 Nguyễn Bá Hoạt (2006), Nghiên cứu náng hoa trắng (Crinum asiaticum L.) làm thuốc chữa u xơ tuyến tiền liệt, Báo cáo kết nghiên cứu đề tài cấp Lê Đình Sáng (2010), Bệnh học thận tiết niệu, tr 681 - 689 Phạm Quang Vinh (2015), Bài giảng chuyên ngành tiết niệu: Bệnh tăng sản lành tính tuyến tiền liệt, Học Viện Quân Y tr 1-4 Tiếng Anh Mariam Ahmad (1996), Cytotoxic activity of the leaf extract of Crinum asiaticum Linn., pp 3-6 M Z Asmawi, O.M Arafat, S Amirin, I.M Eldeen (2011), In vivo antinociceptive activity of leaf extract of Crinum asiaticum and phytochemical analysis of bioactive fractions, International Journal of Pharmacology 10 Reginald C Bruskewitz, Harris E Foster, Tarra Mcnally, Ben Chan, Marni Zuckerman (2010), American Urological Association Guideline : Management of Benign Prostatic Hyperplasia ( BPH ) 11 Culley Carson Roger Rittmaster (2003), The role of dihydrotestosterone in benign prostatic hyperplasia, Urology, số 61, pp 2-7 12 Hyun-Myung Choi, Yunu Jung, Jinbong Park, Hye-Lin Kim, Dong-Hyun Youn, JongWook Kang, Mi-Young Jeong, Jong-Hyun Lee, Woong Mo Yang, Seok-Geun Lee, Kwang Seok Ahn, Jae-Young Um (2016), Cinnamomi Cortex (Cinnamomum verum) Suppresses Testosteroneinduced Benign Prostatic Hyperplasia by Regulating 5α-reductase, Scientific Reports, số 6, pp 31906 13 María de Lourdes Arruzazabala, Vivian Molina, Rosa Más, Daisy Carbajal, David Marrero, Víctor González, Eduardo Rodríguez (2007), Effects of coconut oil on testosterone-induced prostatic hyperplasia in Sprague-Dawley rats., The Journal of pharmacy and pharmacology, số 59, pp 995-9 14 Joseph T DiPiro, Robert L Talbert, Gary C Yee, Gary R Matzke, Barbara G Wells, L.Michael Posey (2014), Pharmacotherapy: A pathophisiologic approach (9th), pp 3008 - 3041 15 C S Foster (2000), Pathology of benign prostatic hyperplasia, Prostate, số 45, pp 4-14 16 Fouad K Habib, Clement K M Ho, Fouad K Habib, F K Nat, Clement K M Ho, Fouad K Habib, Clement K M Ho, Fouad K Habib, F K Nat (2011), Estrogen and androgen signaling in the pathogenesis of BPH, Nature Publishing Group, số 8, pp 29-41 17 Mahbuba Haque, Sharmin Jahan, Mohammed Rahmatullah (2014), Ethnomedicinal uses of Crinum asiaticum: A review, World Journal of Pharmacy and pharmaceutical sciences, pp 119-128 18 Su Kang Kim, Hosik Seok, Hae Jeong Park, Hye Sook Jeon, Sang Wook Kang, Byung-Cheol Lee, Jooil Yi, Sang Yeol Song, Sang Hyub Lee, Young Ock Kim, Joo-Ho Chung (2015), Inhibitory effect of curcumin on testosterone induced benign prostatic hyperplasia rat model., BMC complementary and alternative medicine, số 15, pp 380 19 Tae-Hun Kim, Hyun-Ja Lim, Myung-Sunny Kim, Myeong Soo Lee (2012), Dietary supplements for benign prostatic hyperplasia: an overview of systematic reviews, Maturitas, số 73, pp 180-185 20 Shigeru Kobayashi, Toshihiro Tokumoto, Masaru Kihara, Yasuhiro Imakura, Tetsuro Shingu, Zenei Taira (1966), Alkaloid constituents of Crinum latifolium and Crinum bulbispermum (Amaryllidaceae), Chem Pharm Bull., pp 369-375 21 S La Vignera, R A Condorelli, G I Russo, G Morgia, A E Calogero (2016), Endocrine control of benign prostatic hyperplasia., Andrology, số 4, pp 404-411 22 Jeong Zoo Lee, Sadao Omata, Bernd Tillig, Inder Perkash, Christos E Constantinou Chronology and urodynamic characterization of micturition in neurohormonally induced experimental prostate growth in the rat, Neurourology and Urodynamics, số 17, pp 55-69 23 Herbert Lepor (2004), Pathophisiology , epidemiology, and natural history of benign prostatic hyperplasia 24 F C Lowe E Fagelman (1998), Phytotherapy in the treatment of benign prostatic hyperplasia., Current opinion in urology, số 8, pp 27-29 25 W Mahapokai, F J van Sluijs, J a Schalken (2000), Models for studying benign prostatic hyperplasia, Prostate Cancer and Prostatic Diseases, số 3, pp 28-33 26 J C Nickel, C E Méndez-Probst, T F Whelan, R F Paterson, H Razvi (2010), 2010 Update: Guidelines for the management of benign prostatic hyperplasia, Canadian Urological Association Journal, số 4, pp 310 27 Eunsook Park, Mee-Young Lee, Woo-Young Jeon, Nari Lee, Chang-Seob Seo, Hyeun-Kyoo Shin (2012), Inhibitory effect of Yukmijihwang-tang, a traditional herbal formula against testosterone-induced benign prostatic hyperplasia in rats., BMC complementary and alternative medicine, pp 48 28 Hyun Kyung Park, Su Kang Kim, Sang Won Lee, Joo Ho Chung, Byung Cheol Lee, Sae Won Na, Chun Gun Park, Young Ock Kim (2015), A herbal formula, comprising Panax ginseng and bee-pollen, inhibits development of testosterone-induced benign prostatic hyperplasia in male Wistar rats, Saudi Journal of Biological Sciences 29 JC Presti, CJ Kane, K Shinohara, Caroll (2013), Neoplasms of the prostate gland, Smith’s General Urology, pp 348 - 370 30 John Refaat, Mohamed S Kamel, Mahmoud a Ramadan, Ahmed a Ali (2013), Crinum; An endless source of bioactive principles: a review, part V Biological profile, International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, số 4, pp 1239-1252 31 Tristan M Nicholson1 and William A Ricke (2011), Androgens and estrogens in benign prostatic hyperplasia: past, present and future, Differentiation, số 82, pp 184-199 32 CG Roehrborn (2008), Pathology of benign prostatic hyperplasia, International Journal of Impotence Research 33 Claus G Roehrborn (2011), Benign Prostatic Hyperplasia: Etiology, Pathophysiology, Epidemiology, and Natural History, Campbell-Walsh Urology, pp 2556-2671 34 Awatef M Samud, M Zaini Asmawi, Jagdish N Sharma, A P M Yusof (1999), Anti-inflammatory activity of Crinum asiaticum plant and its effect on bradykinin-induced contractions on isolated uterus, Immunopharmacology, số 43, pp 311-316 35 Maryam Sarbishegi, Mohaddeseh Khani, Saeedeh Salimi, Mohharam Valizadeh, Fereydoon Sargolzaei Aval (2016), Antiproliferative and Antioxidant Effects of Withania coagulans Extract on Benign Prostatic Hyperplasia in Rats., Nephro-urology monthly, số 8, pp e33180 36 M D Scolnik, C Servadio, A Abramovici (1994), Comparative study of experimentally induced benign and atypical hyperplasia in the ventral prostate of different rat strains., Journal of andrology, số 15(4), pp 28797 37 Qian Sun, Yun Heng Shen, Jun Mian Tian, Jian Tang, Juan Su, Run Hui Liu, Hui Liang Li, Xi Ke Xu, Wei Dong Zhang (2009), Chemical constituents of Crinum asiaticum L var sinicum Baker and their cytotoxic activities, Chemistry and Biodiversity, số 6, pp 1751-1757 38 Tran Duc Tho (2005), Research: "Assessment of therapeutic effect of softgel Crinum latifolium for benign prostatic hypertropy", pp 1-41 39 Nguyen Thi Ngoc Tram, Marcel Jenny, Angela Wondrak, Elissaveta Zvetkova, Phan Thi Phi Phi, Harald Schennach, Zoran Culig, Florian Ueberall, Dietmar Fuchs (2011), Crinum latifolium leave extracts suppress immune activation cascades in peripheral blood mononuclear cells and proliferation of prostate tumor cells, Scientia Pharmaceutica, pp 323-335 40 P C Walsh J D Wilson (1976), The induction of prostatic hypertrophy in the dog with androstanediol, The Journal of Clinical Investigation, số 57(4), pp 1093-1097 Trang web 41 vuongbao.com ... tuyến tiền liệt: - Trọng l ợng tuyến tiền liệt trung bình (mg) - Tỷ l X: trọng l ợng tuyến tiền liệt (mg)/trọng l ợng chuột (g) - % ức chế tăng tỷ l trọng l ợng tuyến tiền liệt (mg)/trọng l ợng... cứu độc tính cấp cao chiết cồn náng hoa trắng Đánh giá tác dụng chống phì đại tuyến tiền liệt cao chiết cồn náng hoa trắng C ƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan dƣợc liệu nghiên cứu: náng hoa trắng. .. l ng trắng trứng, đắp, băng l i Hai ngày thay thuốc l n [1] 1.2 Bệnh phì đại tuyến tiền liệt 1.2.1 Định nghĩa Phì đại tuyến tiền liệt (hay gọi tăng sản l nh tính tuyến tiền liệt, u xơ tuyến tiền