Xây dựng phương pháp xác định một số thuốc giảm glucose máu trộn trái phép trong chế phẩm đông dược bằng LC MS MS

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN XUÂN HIẾU 1201208 XÂY DỰNG PHƯƠNG PHÁP XÁC ĐỊNH MỘT SỐ THUỐC GIẢM GLUCOSE MÁU TRỘN TRÁI PHÉP TRONG CHẾ PHẨM ĐÔNG DƯỢC BẰNG LC-MS/MS KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI 2017 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN XUÂN HIẾU 1201208 XÂY DỰNG PHƯƠNG PHÁP XÁC ĐỊNH MỘT SỐ THUỐC GIẢM GLUCOSE MÁU TRỘN TRÁI PHÉP TRONG CHẾ PHẨM ĐÔNG DƯỢC BẰNG LC-MS/MS KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn khoa học: ThS Ngô Quang Trung NCS.ThS Đào Thị Cẩm Minh Nơi thực hiện: Bộ môn Hóa phân tích- Độc chất 2.Viện công nghệ Dược phẩm quốc gia HÀ NỘI 2017 LỜI CẢM ƠN Trong suốt thời gian nghiên cứu hoàn thành khóa luận này, em nhận giúp đỡ tận tình thầy cô giáo, anh chị kỹ thuật viên, bạn bè gia đình Với lòng kính trọng biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến: ThS Ngô Quang Trung NCS.ThS Đào Thị Cẩm Minh tận tình hướng dẫn, bảo giúp đỡ em suốt trình nghiên cứu Em xin gửi lời cảm ơn đến PGS.TS Nguyễn Thị Kiều Anh PGS.TS Phạm Thị Thanh Hà nhiệt tình giúp đỡ cho em lời khuyên bổ ích Em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến anh chị kỹ thuật viên môn Hóa phân tích- Độc chất anh chị Viện Công nghệ dược phẩm quốc gia nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho em thời gian làm thực nghiệm môn, viện Em xin gửi lời cảm ơn thầy cô Ban giám hiệu toàn thể thầy cô môn trường Đại học Dược Hà Nội tận tình dạy dỗ giúp đỡ em năm học trường Cuối cùng, em xin chân thành cảm ơn gia đình bạn bè động viên, quan tâm tạo điều kiện giúp đỡ em hoàn thành khóa luận Hà Nội, tháng năm 2017 Sinh viên Nguyễn Xuân Hiếu MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan đối tượng nghiên cứu 1.1.1 Tình trạng trộn trái phép thuốc tân dược vào chế phẩm đông dược 1.1.2 Tổng quan Metformin hydroclorid 1.1.3 Tổng quan nhóm Sulfonylure 1.1.4 Một số nghiên cứu xác định thuốc tân dược giảm glucose máu trộn trái phép chế phẩm đông dược, TPCN 1.2 Tổng quan phương pháp dùng nghiên cứu 11 1.2.1 Sắc ký lỏng hiệu cao 11 1.2.2 Sắc ký lỏng khối phổ 12 1.2.3 Một số ứng dụng sắc ký lỏng khối phổ 16 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ……17 2.1 Đối tượng phương tiện nghiên cứu 17 2.1.1 Hoá chất - chất chuẩn 17 2.1.2 Máy móc - trang thiết bị 17 2.1.3 Đối tượng nghiên cứu 18 2.2 Phương pháp nghiên cứu 19 2.2.1 Thu thập mẫu 19 2.2.2 Xử lý mẫu 19 2.2.3 Xây dựng phương pháp định lượng LC-MS/MS 19 2.2.4 Thẩm định quy trình phân tích xây dựng 20 2.3 Phương pháp xử lý số liệu 20 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 21 3.1 Xây dựng phương pháp phân tích 21 3.1.1 Chuẩn bị dung dịch phân tích 21 3.1.2 Khảo sát lựa chọn điều kiện sắc ký, khối phổ 21 3.1.3 Khảo sát lựa chọn điều kiện xử lý mẫu 28 3.2 Thẩm định quy trình phân tích 34 3.2.1 Độ phù hợp hệ thống 34 3.2.2 Độ đặc hiệu 35 3.2.3 Giới hạn phát giới hạn định lượng 38 3.2.4 Độ tuyến tính khoảng xác định 39 3.2.5 Độ lặp lại 40 3.3 Ứng dụng quy trình phân tích 41 3.4 Bàn luận 43 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ACN Acetonitril AOAC Hiệp hội nhà hóa học phân tích thức (Asoociation of Official Analyical Chemists) MET Metformin hydroclorid GLIB Glibenclamid GLIC Gliclazid GLIM Glimepirid GLIP Glipizid ESI Ion hóa phun điện tử (Electrospray Ionizaton – ESI) HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao (High performance liqid chromatography) HPTLC Sắc kí lớp mỏng hiệu cao (High Performance Thin Layer Chromatography) LC – MS Sắc ký lỏng khối phổ (Liqid chromatography –mass spectrometry) LOD Giới hạn phát (Limit of Detection) LOQ Giới hạn định lượng (Limit of Quantitation) MeOH Methanol PA Tinh khiết phân tích (Pure analysis) RSD Độ lệch chuẩn tương đối (Relative standard deviation) TB Trung bình TLC Sắc ký lớp mỏng (Thin Layer Chromatography) TPCN Thực phẩm chức SERS Tán xạ Raman tăng cường bề mặt (Surface- enhanced Raman spectroscopy) DANH MỤC CÁC BẢNG Tên bảng Trang Bảng 1.1 Một số nghiên cứu xác định thuốc tân dược đái tháo đường trộn trái phép đông dược giới Bảng 2.1 Các nguyên vật liệu dùng nghiên cứu 17 Bảng 2.2 Thành phần mẫu tự tạo 19 Bảng 3.1 Các thông số hoạt động nguồn ion hóa 23 Bảng 3.2 Điều kiện khối phổ để phân mảnh chất phân tích 24 Bảng 3.3 Điều kiện khảo sát pha động theo chế độ gradient 25 Bảng 3.4 Kết đánh giá độ phù hợp hệ thống LC-MS/MS 35 Bảng 3.5 LOD LOQ chất phân tích 38 Bảng 3.6 Kết xây dựng đường chuẩn chất phân tích 39 Bảng 3.7 Kết khảo sát độ lặp lại phương pháp 40 Bảng 3.8 Kết hàm lượng glibenclamid mẫu thử 41 DANH MỤC CÁC HÌNH Tên hình Trang Hình 1.1 Sơ đồ hệ thống HPLC 12 Hình 1.2 Sơ đồ hệ thống LC-MS/MS 13 Hình 1.3 Sơ đồ tạo ion dương nguồn ESI 14 Hình 1.4 Tứ cực chập ba gập cong hệ máy Brucker 15 Hình 2.1 Hệ máy Brucker EVOQ Qube 18 Hình 3.1 Phổ đồ phân mảnh chất phân tích 23 Hình 3.2 Sắc ký đồ khảo sát chế độ pha động 27 Hình 3.3 Sắc ký đồ khảo sát quy trình chiết 31 Hình 3.4 Sơ đồ quy trình xử lý mẫu phân tích 34 Hình 3.5 Sắc ký đồ khảo sát độ đặc hiệu phương pháp 37 Hình 3.6 Sắc ký đồ chất phân tích nồng độ LOQ 39 Hình 3.7 Sắc ký đồ mẫu dương tính 43 ĐẶT VẤN ĐỀ Trong năm gần đây, đái tháo đường thực trở thành gánh nặng xã hội số người bị bệnh không ngừng gia tăng Tại Việt Nam, theo điều tra quốc gia tỷ lệ đái tháo đường năm 2008, tỷ lệ mắc đái tháo đường type thành phố lớn 7-10%, tăng 300% vòng 10 năm, số đáng báo động [11] Đái tháo đường bệnh mạn tính, người bệnh thường phải dùng thuốc suốt đời để khống chế tăng đường huyết, đường huyết tăng cao, biến động biến chứng nguy hiểm xuất sớm nặng Do nghi ngại tác dụng phụ tân dược sử dụng kéo dài, có xu hướng sử dụng đông dược, thuốc có nguồn gốc từ thảo mộc điều trị hỗ trợ điều trị đái tháo đường tính an toàn sử dụng thời gian dài, khả kiểm soát đường huyết tương đối tốt giá thành rẻ Thuốc giả vấn nạn có quy mô toàn cầu Ở Việt Nam, năm 20122013, thuốc giả, thuốc không đạt tiêu chuẩn chiếm 2-3% thị trường dược phẩm [3] Không thị trường tân dược, chế phẩm đông dược thường làm giả có lợi nhuận lớn quản lý chưa chặt chẽ Những năm gần hệ thống kiểm nghiệm quan công an, quản lý thị trường tra phát nhiều thuốc đông dược, thực phẩm chức có nguồn gốc từ dược liệu trộn trái phép thuốc tân dược Các tân dược trộn lẫn đông dược gồm nhiều nhóm hợp chất khác thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs) [7,15], corticoid [10], thuốc ức chế phosphodiestarase-5 [9], thuốc đái tháo đường [22,27] Sử dụng sản phẩm kéo dài mà ko rõ nguồn gốc thành phần nguy hiểm Trong nước, có nhiều nghiên cứu phát tân dược trộn trái phép đông dược, song với nhóm tân dược đái tháo đường có nghiên cứu [12] công bố Trên giới, để xác định tân dược trộn chế phẩm đông dược, sử dụng phương pháp TLC [22], HPTLC [18], TLC-SERS [20,29 ], HPLC [22], LCMS/MS [21,23], HPTLC-SERS [12]… Trong đó, LC-MS/MS phương pháp có độ nhạy, độ xác cao, với khoảng nồng độ tuyến tính rộng, thích hợp để phân tích chất cấm trộn mẫu đông dược có thành phần phức tạp Để góp phần vào công tác kiểm nghiệm chất cấm trộn chế phẩm đông dược, thực đề tài “XÂY DỰNG PHƯƠNG PHÁP XÁC ĐỊNH MỘT SỐ THUỐC GIẢM GLUCOSE MÁU TRỘN TRÁI PHÉP TRONG CHẾ PHẨM ĐÔNG DƯỢC BẰNG LC-MS/MS’’, với mục tiêu là: 1 Xây dựng phương pháp xác định số thuốc giảm glucose máu trộn trái phép chế phẩm đông dược LC-MS/MS Thẩm định phương pháp phân tích ứng dụng phương pháp để xác định thuốc giảm glucose máu (nếu có) trộn trái phép số mẫu chế phẩm đông dược, thực phẩm chức (TPCN) lưu hành thị trường số công trình nghiên cứu khoa học thực Viện nội tiết, Nhà xuất Y học 12 Phạm Thị Tâm (2016), “ Nghiên cứu xác định số thuốc giảm glucose máu trộn lẫn chế phẩm đông dược sắc ký lớp mỏng hiệu cao”, Luận văn thạc sĩ dược học, trường Đại học Dược Hà Nội 13 Vũ Ngọc Thắng, Tô Minh Hùng, Vương Thị Phương Dung, Vương Duy Chí, (2017), “Xây dựng phương pháp HPLC để phân tích đồng thời số thuốc hóa dược điều trị đái tháo đường trộn số chế phẩm từ dược liệu”, Tạp chí Kiểm nghiệm thuốc, 15(55), tr 16-21 14 Mai Tất Tố, Vũ Thị Trâm (2007), Dược lý tập 2, Nhà xuất Y học, tr.301-303 Tài liệu tiếng Anh 15 Akash.A Savaliya, B Prasad, D K Raijada, S Singh (2009), “Detection and characterization of synthetic steroidal and non-steroidal anti-inflammotory drugs in Indian ayurvedic/herbal products using LC-MS/TOF”, Drug teststing and Analysis, pp 372-375 16 Mang B, Wolters M, Schmitt B, Kelb K, Lichtinghagen R, Stichtenoth DO, et al (May 2006), “Effects of a cinnamon extract on plasma glucose, HbA, and serum lipids in diabetes mellitus type 2”, Eur J Clin Invest, 36(5), pp.340-344 17 British Pharmacopoeia 1.0, pp 976- 982, 2014 18 Mathon Caroline, Ankli Anita, Reich Eike, Bieri Stefan, Christen Philippe (2014), “Screening and determination of sibutramine in adulterated herbal slimming supplements by HPTLC-UV densitometry”, Food Additives & Contaminants: Part A, 31(1), pp 15-20 19 Cui Mei, Li Ning, Qin Feng, Li Famei, Xiong Zhili (2010), “Simultaneous determination of 14 illegal adulterants in Chinese proprietary medicines using reversed-phase ion-pair LC”, Chromatographia, 72(11-12), pp 1189-1194 20 Fang Fang, Qi Yunpeng, Lu Feng, Yang Liangbao (2016), “Highly sensitive onsite detection of drugs adulterated in botanical dietary supplements using thin layer chromatography combined with dynamic surface enhanced Raman spectroscopy”, Talanta, 146, pp 351-357 21 Bogusz Maciej J, Hassan Huda, Al-Enazi Eid, Ibrahim Zuhour, Al-Tufail Mohammed (2006), “Application of LC–ESI–MS–MS for detection of synthetic adulterants in herbal remedies”, Journal of pharmaceutical and biomedical analysis, 41(2), pp 554-564 22 Kenichi Kumasaka, Takashi Kojima, Hideo Honda, and Kayo Doi, (2005), “Screening and quantitative analysis for sulfonylurea-type oral antidiabetic agents in adulterated health food using thin-layer chromatography and highperformance liquid chromatography”, Journal of health science, 51(4), pp 453460 23 Li Ning, Cui Mei, Lu Xiumei, Qin Feng, Jiang Kun, Li Famei (2010), “A rapid and reliable UPLC‐MS/MS method for the identification and quantification of fourteen synthetic anti‐diabetic drugs in adulterated Chinese proprietary medicines and dietary supplements”, Biomedical Chromatography, 24(11), pp 1255-1261 24 Lin JM, Lin CC, Chiu HF, Yang JJ, and Lee SG (1993), “Evaluation of the antiinflammatory and liver-protective effects of anoectochilus formosanus, ganoderma lucidum and gynostemma pentaphyllum in rats”, Am J Chin Med, 21, pp.59-69 25 Mai TT (2008), “On the anti-diabetic effects of Cleistocalyx operculatus (Roxb.) Merr and Perry Flower Buds”, Doctorial Thesis, Tokyo, Japan 26 Rao M.Upendra (2010), “Herbal Medicines for Diabetes Mellitus: A Review”, Internatinal Journal of pharmtech Research, 2(3), pp.1883-1892 27 Wensheng Pang, H Yang, Z Wu, M Huang, J Hu, (2009), “LC-MS-MS in MRM mode for detection and structural identification of synthetic hypoglycemic drugs added illegally to nutural anti-diabetic herbal products”, Chromatographia, 70, pp 1353-1359 28 Zhang Yan, Huang Xiaoyan, Liu Wenfang, Cheng Zeneng, Chen Chuanpin, Yin Lihui (2013), “Analysis of drugs illegally added into Chinese traditional patent medicine using surface-enhanced Raman scattering”, Analytical Sciences, 29(10), pp 985-990 29 Zhu Qingxia, Cao Yongbing, Cao Yingying, Chai Yifeng, Lu Feng (2014), “Rapid on-site TLC–SERS detection of four antidiabetes drugs used as adulterants in botanical dietary supplements”, Analytical and bioanalytical chemistry, 406(7), pp 1877-1884 PHỤ LỤC Sử dụng tỷ lệ cường độ ion định lượng/ ion định tính để định danh chất phân tích Hình Kết định danh GLIB mẫu HCD09 Hình Kết định danh GLIB mẫu HMD10 Hình Kết định danh GLIB mẫu HCD13 Hình Kết định danh GLIB mẫu HCD18 Hình Kết định danh GLIB mẫu HCD22 Danh mục mẫu chế phẩm đông dược hỗ trợ điều trị tiểu đường thị trường STT Mã SP Tên thuốc Số lô, hạn dùng, nơi sản xuất Liều dùng VND01 Hộ tạng đường Số lô: 010115 2-3 viên/ lần (viên nén) HD:14/01/2018 lần / ngày SĐK: 17534/2013/ATTP-XNCB Công ty TNHH Đầu tư phát triển Đông Tây VND02 Diabetna Số lô: 0065 viên/lần (viên nang) HD: 14/03/18 lần/ngày SĐK: 4581/2013/ATTP-XNCB Công ty TNHH Nam Dược VND03 Thanh đường an Số lô: 25/2015 3-4 viên/lần (viên nang) 2-3 lần/ngày HD: 07/2018 SĐK: 2286/2014/ATTP-XNCB Công ty TNHH Giai Cảnh VND04 Bitabet Số lô: 090515 2-3 viên/lần (viên nén) HD: 16/05/18 lần/ngày SĐK: 716/2013/ATTP-XNCB Công ty CPDP Hà Tây VND05 Viên tiểu đường NSX: 26/05/15 2-3 viên/lần Đông Bắc HD: 26/05/17 lần/ngày (viên nang) SĐK: 23256/2014/ATTP-XNCB Công ty TNHH nuôi trồng sản xuất chế biến dược liệu Đông Bắc HCD06 Viên tiểu đường NSX: 12/05/2016 30-60 gia truyền HD: 12 tháng viên/ngày (hoàn cứng) 12B-Lý Nam Đế HCD07 Viên tiểu đường 49 – Huỳnh Thúc Kháng 20-80 viên/lần gia truyền lần/ngày (hoàn cứng) 10 HCD08 HCD09 HMD10 Đông y gia NSX: 26/03/2016 truyền-Thuốc HD:25/03/2017 trị tiểu đường P516-CT7B, Vĩnh An, Văn Quán, (hoàn cứng) Hà Đông Tiểu đường NSX: 21/04/2016 hoàn HD:21/04/2018 (hoàn cứng) Công ty cổ phần DIFOCO Thuốc 30-45 viên/lần 1-3 lần/ngày 2-6 viên/lần 2-3 lần/ngày gia Mẫu mua trôi truyền (hoàn mềm) 11 BD11 Thuốc gia Mẫu mua trôi truyền (thuốc bột) 12 HCD12 Thuốc gia Mẫu mua trôi truyền trị bệnh NSX:10/2015 tiểu đường HD: 10/2017 Chánh Đức Mẫu A (hoàn cứng) 13 HCD13 Thuốc gia Mẫu mua trôi truyền trị bệnh NSX:10/2015 tiểu đường HD: 10/2017 Chánh Đức Mẫu D (hoàn cứng) 14 TD14 Trà tiểu đường Số lô: 210615 2-3 túi/lần Traly HD: 03/07/18 2-4 lần/ngày (trà túi lọc) SĐK: 22184/2014/ATTP-XNCB Công ty TNHH TM Dược phẩm Trang Ly 15 16 HCD15 HCD16 Thận đường NSX: 21/04/2016 hoàn HD:21/04/2018 (hoàn cứng) Công ty cổ phần DIFOCO Thuốc gia NSX: 28/5/2016 truyền HD: 12 tháng (hoàn cứng) Đại Tư Long Gia Truyền Ông Bà 2-6 viên/lần 2-3 lần/ngày 50-60 viên/lần lần/ngày Đại (14A Kỳ Đồng, Hồng Bàng, Hải Phòng) 17 18 HCD17 HCD18 Thuốc gia Mẫu mua trôi Liều dùng: truyền thìa cà phê (hoàn cứng) 2-3 lần/ngày Thuốc gia Mẫu N viên/lần truyền trị bệnh Ấp Thới Tân A, Xã Trường Thắng, lần/ngày tiểu đường Thới Lai, Cần Thơ Chánh Đức (hoàn cứng) 19 HCD19 Thuốc gia Mẫu L viên/lần truyền trị bệnh Ấp Thới Tân A, Xã Trường Thắng, lần/ngày tiểu đường Thới Lai, Cần Thơ Chánh Đức (hoàn cứng) 20 HCD20 Thuốc gia Mẫu T viên/lần truyền trị bệnh Ấp Thới Tân A, Xã Trường Thắng, lần/ngày tiểu đường Thới Lai, Cần Thơ Chánh Đức (hoàn cứng) 21 BD21 Thuốc gia Mẫu mua trôi truyền (thuốc bột) 22 HCD22 Thuốc gia Gia đình bệnh nhân cung cấp- Mua 5-10viên/lần truyền từ miền Nam 2-3 lần/ngày Diabet Số: 001 2-3 viên/lần (viên nang) NSX: 16/04/15 HD: 15/04/18 lần/ngày (hoàn cứng) 23 VND23 SĐK: 1540/2015/ATTP-XNCB Công ty CP Dược liệu vật tư y tế Hải Phòng 24 VND24 T.Đ Kingphar Số lô: 050616 viên/lần (viên nén) HD: 14/06/2019 2-3 lần/ngày SĐK: 6346/2016/ATTP-XNCB Nhà máy Nội Bài- Công ty TNHH Công nghệ Herbitech 25 VND25 TĐ Care Lô SX: 002/16 2-3 viên/lần (viên nang) HD: 15/02/19 2-3 lần/ngày SĐK: 22238/2013/ATTP-XNCB Công ty CP Dược phẩm Gia Nguyễn 26 VND26 Nadia Số lô: 14020315 viên/lần (viên nang) HD: 30/03/18 lần/ngày SĐK: 846/2009/YT-CNTC Công ty CP Dược phẩm Hoàng Giang 27 VND27 Ích tiểu đường Số lô: 010116 viên/lần (viên nang) HD: 04/01/19 lần/ngày SĐK: 14751/2014/ATTP-XNCB Công ty CP Dược phẩm Quốc tế Abipha 28 VND28 Abet Số lô: 5801 viên/lần (viên nang) HD: 18/01/2018 lần/ngày SĐK: 23235/2014/ATTP-XNCB Công ty TNHH Công nghệ Dược phẩm Zorro 29 VND29 GYGURMAR Số lô: 220315 viên/lần (viên nang) HD: 110318 lần/ngày SĐK: 7846/2012/ATTP-XNCB Công ty CP Dược thiết bị y tế Hà Tây 30 VND30 Diab Kontrol Số lô: 07/2018/144 Ngày 2-3 viên (viên nén) HD: 30/07/2018 1-2 viên sáng, Nhà sx: Juva Pharma kft viên tối NK&PP: Công ty TNHH Phân phối Huvita Việt Nam 31 32 VND31 VND32 Dây thìa canh SĐK: 10385/2016/ATTP-XNCB viên/lần Gia Huy Công ty TNHH Dược phẩm Hải lần/ngày (viên nang) Linh Dibetcare Số lô: 010916 viên/lần (viên nang) HD: 26/09/19 lần/ngày SĐK: 12604/2016/ATTP-XNCB Công ty CP Hoá dược Việt Nam 33 HCD33 Thuốc gia 44 Lãn Ông- Hà Nội truyền 10 viên/lần lần/ngày (hoàn cứng) 34 TD34 Giảo cổ Tuệ Linh lam Số lô: 02/06/16 HD: 08/06/18 2-4 gói/ngày (trà túi lọc) SĐK: 14101/2013/ATTP-XNCB Công ty TNHH Tuệ Linh 35 VND35 Tiểu đường OB Số lô: 010816 viên/lần (viên nang) HD: 29/08/19 lần/ngày SĐK: 19535/2016/ATTP-XNCB Công ty TNHH Dược phẩm USAPHA 36 VND36 Mokemla Số lô: 4070910 viên/lần (viên nang) HD: 09/01/2018 lần/ngày SĐK: 5619/2015/ATTP-XNCB Công ty TNHH Dược phẩm T&T 37 VND37 Anti diabetic Số lô: 010815 viên/lần (Tiểu đường HD: 26/08/18 lần/ngày tiêu khát) SĐK: 20899/2013/ATTP-XNCB (viên nang) Công ty CP Dược vật tư y tế Hải Dương 38 VND38 Tiducap Số lô: 161016 2-3 viên/lần (viên nang) HD: 16/10/19 lần/ngày SĐK: 25658/2013/ATTP-XNCB Công ty CP Dược Viko 8-Pháp 39 VND39 DK-betics Số lô: 0020716 (viên nang) HD: 120719 Ngày 2-4 viên SĐK: 270/2015/ATTP-XNCB Công ty TNHH MTV Dược khoatrường ĐH Dược Hà Nội 40 HCD40 Tiêu khát hoàn Mua tại: 28 Lãn Ông- Hà Nội (hoàn cứng) 41 VND41 (viên nang) 5-10 viên/lần 2-3 lần/ngày Do bệnh nhân cung cấp ... trộn chế phẩm đông dược, thực đề tài “XÂY DỰNG PHƯƠNG PHÁP XÁC ĐỊNH MỘT SỐ THUỐC GIẢM GLUCOSE MÁU TRỘN TRÁI PHÉP TRONG CHẾ PHẨM ĐÔNG DƯỢC BẰNG LC- MS/ MS’’, với mục tiêu là: 1 Xây dựng phương pháp. .. xác định số thuốc giảm glucose máu trộn trái phép chế phẩm đông dược LC- MS/ MS Thẩm định phương pháp phân tích ứng dụng phương pháp để xác định thuốc giảm glucose máu (nếu có) trộn trái phép số. .. TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN XUÂN HIẾU 1201208 XÂY DỰNG PHƯƠNG PHÁP XÁC ĐỊNH MỘT SỐ THUỐC GIẢM GLUCOSE MÁU TRỘN TRÁI PHÉP TRONG CHẾ PHẨM ĐÔNG DƯỢC BẰNG LC- MS/ MS KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người