Đánh giá hiệu quả chống đông màng lọc của enoxaparin trong lọc máu liên tục tĩnh mạch tĩnh mạch

Trong quá trình lọc máu liên tục, sử dụng thuốc chống đông là vấn đề hếtsức quan trọng để kéo dài tuổi thọ của màng lọc, tránh mất máu, giảm chi phíđiều trị, tiết kiệm được sức lao động

ĐẶT VẤN ĐỀ

Kỹ thuật lọc máu liên tục được Kramer tiến hành lần đầu tiên vào năm

1977 Kể từ đó kỹ thuật lọc máu liên tục đã và đang phát triển mạnh mẽ vớinhững ưu điểm vượt trội so với lọc máu ngắt quãng như loại trừ nước và cácchất hoà tan chậm và liên tục, loại bỏ các hóa chất trung gian gây viêm tronghội chứng đáp ứng viêm hệ thống (SIRS), kỹ thuật này ít ảnh hưởng tới huyếtđộng của bệnh nhân Chỉ định của lọc máu liên tục ngày càng rộng rãi trongHồi sức- Cấp cứu và Chống độc như trong sốc nhiễm khuẩn, suy đa tạng, suygan cấp, viêm phổi nặng ARDS, suy thận ở bệnh nhân có các bệnh lý nặng đikèm, đợt cấp các bệnh lý tự miễn dịch (lupus ban đỏ, viêm da cơ tự miễn, hộichứng TTP, Good-Pasture, giảm tiểu cầu tự miễn Kỹ thuật này góp phần cứusống nhiều bệnh nhân nặng, giảm tỷ lệ tử vong, nâng cao chất lượng cuộcsống sau hồi phục và đóng một vai trò rất lớn trong ngành hồi sức, thận học,cũng như các chuyên nghành khác [5],[13]

Trong quá trình lọc máu liên tục, sử dụng thuốc chống đông là vấn đề hếtsức quan trọng để kéo dài tuổi thọ của màng lọc, tránh mất máu, giảm chi phíđiều trị, tiết kiệm được sức lao động của nhân viên y tế [8],[40]

Cho tới nay đã có nhiều phương pháp chống đông ra đời với mong muốnđảm bảo thời gian và hiệu quả cuộc lọc, vừa tránh được những tai biến khi sửdụng thuốc chống đông tuy nhiên không có phương pháp nào là tối ưu cho tất

Hiện nay trên thế giới có nhiều tác giả đã thực hiện dùng heparin trọnglượng phân tử thấp để chống đông trong lọc máu liên tục và đã thu được kếtquả khả quan trong chống đông màng cũng như giảm khả năng chảy máu Tạikhoa HSTC- BV Bạch Mai việc sử dụng heparin trọng lượng phân tử thấptrong lọc máu liên tục còn dè dặt và chưa thường quy.

Heparin trọng lượng phân tử thấp là sản phẩm từ việc depolymer hoá

heparin thông thường để được phân tử lượng khoảng 5.000 Tác dụng cũngnhư heparin trọng lượng phân tử lớn, nhưng heparin trọng lượng phân tử thấpchủ yếu ức chế yếu tố Xa Ngoài ra heparin trọng lượng phân tử thấp còn ứcchế một số yếu tố khác và gắn với antithrombin III làm tăng tác dụng củaantithrombin III trên thrombin nhưng tác dụng trên thrombin và các yếu tốđông máu khác kém hơn heparin thông thường Theo dõi và chỉnh liều củaheparin trọng lượng phân tử thấp bằng cách định lượng yếu tố anti-Xa và duytrì từ 0,2 đến 0,4 IU/kg Sự thanh thải của heparin trọng lượng phân tử thấpkhông phụ thuộc liều như heparin thông thường, thời gian bán thải chậm hơn

và sự thải trừ chủ yếu qua thận.Heparin trọng lượng phân tử thấp ít gây biếnchứng chảy máu hơn và cũng ít làm giảm tiểu cầu hơn Heparin trọng lượngphân tử thấp chi phí thấp, sử dụng an toàn, ít biến chứng

Vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài “Đánh giá hiệu quả chống đông

màng lọc của Enoxaparin trong lọc máu liên tục tĩnh mạch-tĩnh mạch”

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Sơ lược về lọc máu liên tục

1.1.1 Khái niệm lọc máu

Lọc máu hay chạy thận nhân tạo (TNT) là phương pháp lọc ngoài thậnhay lọc ngoài cơ thể [2]

Hiện nay có hai hình thức lọc máu là:

• Lọc máu ngắt quãng

• Lọc máu liên tục

Bảng 1.1 So sánh sự khác nhau giữa lọc máu ngắt quãng và lọc máu liên tục

Lọc máu ngắt quãng Lọc máu liên tục

<500 dalton

Dễ dàngKhôngCaoCóChủ yếu khuếch tán

12- 48 hNhiềuÍt

<30.000 dalton

Khó khănCóThấpKhôngChủ yếu đối lưu

1.1.2 Lọc máu liên tục

Năm 1977, Kramer đã công bố kết quả đầu tiên áp dụng lọc máu độngmạch – tĩnh mạch liên tục (CAVH) cho một bệnh nhân suy thận, phù to, cósuy tim không thể áp dụng kỹ thuật thận nhân tạo thông thường (IntermitentHemodialysis-IHD) Ông đã lấy máu động mạch cho chạy qua một phin lọc

và trở về tĩnh mạch, một phần nước và chất hòa tan đi qua phin lọc ra ngoài.Như vậy áp lực lọc là nhờ áp lực động mạch [16] Kỹ thuật CAVH có những

ưu điểm:

• Được tiến hành đơn giản

• Không cần hệ thống bơm máu ngoài cơ thể

• Tốc độ đào thải dịch có thể kiểm soát được và thực hiện liên tục

• nhưng cũng tồn tại những hạn chế nhất định:

• Hiệu quả lọc thấp: Do hiệu quả lọc phụ thuộc vào áp lực động mạch do đókhi áp lực động mạch thấp nên hiệu quả lọc cũng thấp

• Nguy cơ chảy máu cao

Năm 1981, Bischoff đã tiến hành kỹ thuật lọc máu tĩnh mạch – tĩnhmạch liên tục bằng cách lắp thêm 1 bơm và lấy máu ra từ tĩnh mạch qua quảlọc và đưa vào tĩnh mạch, đồng thời dịch thay thế được đưa vào trước hoặcsau quả lọc, không dùng dịch thẩm tách Lọc máu tĩnh mạch – tĩnh mạch liên tục làmột phương pháp loại bỏ chất tan rất hiệu quả được chỉ định trong tăng ure,creatinin máu hoặc rối loạn thăng bằng điện giải, kiềm toan Do lọc máu tĩnh mạch– tĩnh mạch liên tục dựa trên cơ chế đối lưu nên phương pháp này lọc các phân tửlớn rất có hiệu quả Một lợi thế lớn nữa của kỹ thuật lọc máu liên tục là các chấthoà tan có thể được loại bỏ với một lượng lớn trong khi vẫn duy trì được một cânbằng không (0) cho bệnh nhân hoặc thậm chí cân bằng dương về dịch cho bệnhnhân Trong lọc máu liên tục lượng dịch trong túi thải tương đương với lượng dịchđược lấy bỏ từ bệnh nhân cộng với dịch thay thế đưa vào [16]

• Ưu điểm của kỹ thuật lọc máu liên tục so với kỹ thuật CAVH:

 Hiệu quả lọc cao hơn

 Tốc độ máu rút ra ổn định hơn so với kỹ thuật CAVH

 Máu được lấy ra từ tĩnh mạch do vậy hạn chế được biến chứngchảy máu

• Nhược điểm của kỹthuật lọc máu liên tục :

 Kỹ thuật lọc máu liên tục có duy nhất một hạn chế đó là để tiếnhành được kỹ thuật này cần có một hệ thống bơm máu ngoài cơ thể

Hình 1.1 Sơ đồ mô tả hoạt động của hệ thống lọc máu liên tục

Năm 1980, Paganini đã giới thiệu kỹ thuật siêu lọc máu liên tục chậm(SCUF) Kỹ thuật này cần bơm máu và bơm dịch thải Các bơm này dùng đểtạo ra áp lực thủy tĩnh Không cần bơm dịch thay thế [16]

Năm 1985, Geronerous đã phát triển kỹ thuật kết hợp cả hai kiểu tronglọc máu là siêu lọc (Hemofiltration) và thẩm tách (Dialysis) nhằm nâng caohiệu quả [16]

Năm 1987, Uldall đã cải tiến lại cách lấy máu ra từ tĩnh mạch và đưa vàoqua đường tĩnh mạch, kết hợp cả hai phương thức lọc (H-D) đã làm tăng hiệuquả lọc Kỹ thuật này được gọi là kỹ thuật thẩm tách máu tĩnh mạch – tĩnhmạch liên tục (CVVHD) được áp dụng khi huyết động không ổn định, cầnloại trừ các phân tử nhỏ.

Hình 1.2 Sơ đồ mô tả hoạt động của hệ thống CVVHD

Cùng với thời gian, kỹ thuật thay thế thận liên tục (CRRT) đã chứng tỏ

ưu điểm rõ rệt so với lọc máu ngắt quãng ở các bệnh nhân nặng có huyết độngkhông ổn định và trở thành một phần rất cần thiết trong điều trị tình trạngnhiễm khuẩn (sepsis) [16],[22]

Thành tựu cao nhất của CRRT là việc cải tiến kỹ thuật để có thể lấy đượcnhững yếu tố có vai trò trong đáp ứng viêm toàn thể [16],[22] Chính vì vậy,CRRT và nhất là lọc máu liên tục đã được sử sụng rộng rãi trong các khoahồi sức trên thế giới cũng như các trung tâm hồi sức lớn tại Việt Nam mặc dùlọc máu ngắt quãng vẫn được sử dụng cho bệnh nhân suy thận cấp không cósuy đa tạng CRRT chủ yếu dựa trên hai cơ chế thẩm tách và lọc máu:

Trong thẩm tách máu:

o Dựa vào cơ chế khuếch tán qua chênh lệch về nồng độ cácchất hoà tan, những phân tử nhỏ (trọng lượng dưới 500 kD) có thể dichuyển qua màng từ khoang có nồng độ cao hơn sang khoang cónồng độ thấp hơn [1]

o Chính vì cơ chế trên, các chất nhỏ như ure (60 kD) đượcthanh thải rất nhanh, creatinin thải trừ chậm hơn (113 kD), cònphosphat thì được thanh thải ít hơn [1]

o Ngoài ra, khả năng thanh thải các chất còn phụ thuộc độdày của màng, nhiệt độ của dịch, hệ số khuếch tán, diện tích củamàng

Lọc máu:

o Dựa vào nguyên lý đối lưu qua sự chênh lệch về áp lựcxuyên màng lọc Màng lọc có các lỗ kích thước lớn cho phép lấynước và các chất hòa tan có trọng lượng phân tử <30.000 kD

o Thay thế vào lượng dịch và điện giải mất đi, bệnh nhân sẽđược bù lại dịch có các thành phần gần giống như huyết thanh bìnhthường (replacement fluid) Một số cytokin trọng lượng phân tử nhỏ

có thể được lọc qua, một số loại màng có khả năng hấp phụ các trunggian hoá học như màng polyacrylonitril có thể hấp phụ một sốcytokin, màng polysunfone có thể hấp phụ một số endotoxin [16][22]

Kĩ thuật thay thế thận liên tục (CRRT) gồm [16]:

o SCUF: Chỉ định quá tải tuần hoàn

o Lọc máu liên tục: Chỉ định huyết động không ổn định, cần loại trừcác phân tử trung bình

o CVVHD: Chỉ định huyết động không ổn định, cần loại trừ cácphân tử nhỏ.

1.2 Các con đường đông máu

1.2.1 Con đường đông máu nội sinh

Cơ chế nội sinh

Là con đường đông máu có sự tham gia của đa số các yếu tố đông máu

và theo quy luật diễn tiến mở rộng do vậy mà rất cơ bản và bền vững

Không có chất do mô tổn thương hỗ trợ, các yếu tố trong máu hoạt hoáchậm hơn và qua nhiều bước

Được hoạt hoá khi có sự cố định của các yếu tố XII, XI, kalikrein, HMWKvào bề mặt có điện tích âm (tổ chức dưới nội mạc, thuỷ tinh, kaolin, polymer…).Ngoài ra, các tiểu cầu kích thích cũng có thể gây hoạt hóa yếu tố XI thành XIa.Kết quả của sự hoạt hóa này là yếu tố X được chuyển thành yếu tố Xa

Yếu tố Xa cùng với Va, canxi và phospholipids tạo thành phức hợpprothrombinnase có tác dụng hoạt hóa prothrombin thành thrombin(IIa).thrombin được tạo ra có tác dụng chuyển fribrinogen thành fibrin Ngoài rathrombin còn có một vai trò cực kỳ quan trọng trong việc thúc đẩy hoạt độngdiễn tiến mở rộng của quá trình đông máu do tác dụng của thrombin lên việcchuyển XI thành XIa, VIII thành VIIIa [4]

Trong lọc máu sự hình thành cục máu đông tại màng lọc ngoài cơ thểthường theo con đường nội sinh [6],[7],[8]

1.2.2 Con đường đông máu ngoại sinh

Cơ chế ngoại sinh

Tổn thương

thành mạch

Hoạt hoá do tiếp xúc

Đường nội sinh Đường ngoại sinh

Thành mạch và mô tổn thương tiết ra các chất (yếu tố mô) làm hoạt hoáyếu tố VII ở huyết tương Con đường đông máu ngoại sinh xảy ra rất nhanh

do việc các bước hoạt hóa tạo ra thrombin ngắn và trực tiếp so với con đườngđông máu nội sinh [4]

Hình 1.3 Sơ đồ đông máu

1.2.3 Hình thành thrombin

Chất hoạt hoá prothrombin là một enzym có tác dụng cắt nhỏ phân tửprothrombin (phân tử lượng 68.700) thành 2 phân tử không bền (33.700) rồichúng sẽ bị cắt nhỏ tiếp thành thrombin [4],[7]

Prothrombin được sản xuất ở gan.Khi có suy gan, hàm lượng prothrombinthấp có thể gây kéo dài thời gian đông máu

1.2.4 Hình thành fibrin

Thrombin khi hình thành cũng là một enzym có tác dụng cắt nhỏfibrinogen thành các fibrin monomer để rồi chúng sẽ trùng hợp thành các sợi

fibrin polymer.Cuối cùng các sợi fibrin polymer liên kết lại thành lưới fibrinkhông gian ba chiều Lưới này bắt giữ các thành phần của máu tạo thành cụcmáu đông [4],[7].

 Heparin nội sinh

Heparin được tổng hợp từ bạch cầu ái kiềm trong máu và tế bào mastnằm chủ yếu ở phổi, gan và quanh mao mạch trong khắp cơ thể, nơi có nhiềucục máu đông vi thể đổ về Bình thường heparin nội sinh nồng độ rất thấpkhông gây chảy máu nhưng khi có nguy cơ nồng độ của nó tăng lên gấp bội.Bản chất là polysaccharid tích nhiều điện âm nên kết hợp với antithrombinIII và làm tăng tác dụng của chất này lên nhiều lần [6],[7]

1.3 Cơ chế đông máu tại màng lọc

1.3.1 Cấu tạo vòng tuần hoàn ngoài cơ thể

Cấu trúc quả lọc, màng lọc

Màng lọc Cắt ngang Cấu trúc màng Cấu trúc màng phóng đại

lại, cũng chính tại lớp này, các yếu tố đông máu có thể bám vào

và khời phát quá trình đông máu tại màng lọc

 Lớp giữa và lớp ngoài có cấu trúc xốp, tính thấm cao với nước và cótác dụng hấp phụ [38]

Hình 1.4 Cấu trúc màng lọc

1.3.2 Cơ chế đông máu trong vòng tuần hoàn ngoài cơ thể

 Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình đông máu ngoài cơ thể

o Dây càng dài càng nhanh đông màng

o Tại bẫy khí, máu tiếp xúc với không khí nên nhanh đông

o Catheter có nòng càng nhỏ càng nhanh tắc

o Lọc máu dễ đông màng hơn thẩm tách máu vì máu bị cô đặcnhiều ở phần cuối màng lọc

o Phân số lọc cao máu càng dễ bị đông

o Tốc độ máu chậm cũng dễ khởi động quá trình đông máu

o Cấu tạo vật liệu màng: nghiên cứu của Van de Watering cho kếtquả màng polyamide có tuổi thọ dài hơn màng polyacrylonitril.Nhiều nghiên cứu cũng đã chứng minh màng polyacrylonitril ST

có khả năng hấp thụ heparin và giảm nhu cầu chống đông [25]

o Thời gian dừng bơm lâu cũng làm tăng khả năng đông máu

Cơ chế đông màng:

o Sự hấp phụ của protein huyết tương vào màng

Tính hấp phụ của màng với một số yếu tố như fibrinogen,

HMWK, prekallikrein, yếu tố XII là các yếu tố khởi động quátrình đông máu, trong đó fibrinogen đóng vai trò chính trong kếtdính tiểu cầu [1],[8]

o Hoạt hoá tiểu cầu

Màng sinh học gây hoạt hoá tiểu cầu mạnh hơn màng tổng hợp do:

 Sự hấp phụ của fibrinogen vào màng đã gây tăng sự kết dínhtiểu cầu

 Tiểu cầu kết dính làm tăng sự tương tác giữa glycoprotein Ibreceptor và yếu tố von Willebrand làm tăng hoạt hoá tiểu cầu

Máu tiếp xúc với không khí cũng gây hoạt hoá tiểu cầu.Tuy nhiên người ta không thấy sự liên quan nhiều giữa sốlượng tiểu cầu và tuổi thọ màng [14]

Sự tiếp xúc của các yếu tố HMWK, yếu tố XII, prekallikreinvào các bề mặt nhân tạo có điện tích âm đã phát động quátrình hình thành phức hợp thrombin theo con đường nội sinh

Có nghiên cứu cũng đã chứng minh có sự hình thànhthrombin theo con đường ngoại sinh khi thấy rằng nồng độ

yếu tố nội mô và yếu tố VIIa tăng lên sau màng lọc do bạchcầu đơn nhân cũng có khả năng sản xuất yếu tố nội mô.Ngoài ra còn có sự hoạt hoá trực tiếp yếu tố X.

Tuy nhiên quá trình đông máu tại vòng tuần hoàn ngoài cơthể chủ yếu vẫn theo con đường nội sinh [1]

1.3.3 Các thông số phản ánh sự đông màng

Áp lực xuyên màng (transmembrane pressure - TMP)

 Có tác dụng đẩy nước và các chất hoà tan qua màng

Sự sụt giảm áp lực sau màng (Filter pressure drop - FD)

 FD tăng do áp lực trước màng tăng hoặc/và áp lực sau màng giảm nói lên sựgiảm thể tích máu qua màng hay màng bị đông

 Cả TMP và FD đều do máy đo đạc và tính toán Giá trị giới hạn tuỳ thuộc vàonhà sản xuất quy định và in trên sản phẩm

Ví dụ: màng polyacrylonitril cho máy Prisma M100

 TMP tối đa 450 mmHg

 Tốc độ máu tối thiểu 75 ml/ph

 Áp lực máu trước màng tối đa 500 mmHg

 Diện tích 0,9 m2

Tuổi thọ màng: là thời gian sử dụng màng trên thực tế

Theo khuyến cáo của hầu hết các nhà sản xuất và các nghiên cứu, khảnăng hấp phụ tốt các cytokin trong vòng 8 - 12 giờ [16] nhưng khả năng thảitrừ các chất khác có thể kéo dài hơn nhiều

1.4 Các phương pháp chống đông sử dụng trong lọc máu liên tục hiện nay

1.4.1 Chống đông có tác dụng toàn thân

Sử dụng thuốc chống đông đơn thuần chỉ nhằm mục đích chống đôngmàng lọc và vòng tuần hoàn ngoài cơ thể Tuy nhiên thuốc chống đông khi sửdụng đã đi vào cơ thể gây nên những tác dụng chống đông toàn thân và có thểgây ra những biến chứng nguy hiểm

1.4.1.1 Heparin thông thường

 Heparin là một chất có nguồn gốc từ tế bào Mast của tổ chức liên kết ởgan phổi, thận, tim và hạch bạch huyết Bản chất là một phân tử phứctạp gồm hơn 300 polysaccharid khác nhau, có trọng lượng phân tử60.000 – 1.000.000 dalton

 Tác dụng chống đông của heparin nhờ gắn vào antithrombin III (phầnlớn hơn) và làm tăng tác dụng của antithrombin III lên nhiều lần Phứchợp heparin - antithrombin III ức chế nhiều yếu tố đông máu khác nhưthrombin, yếu tố Xa, IIa, IXa, VIIa, XIa và XIIa [4],[7] Phần nhỏ chủyếu ức chế yếu tố Xa Heparin cũng làm tăng kết tụ tiểu cầu nhưng lạilàm giảm kết dính của tiểu cầu với các tế bào nội mạch

 Một số đặc điểm về dược động học của heparin

o Hiệu quả chống đông nhanh trong vòng vài phút

o Làm kéo dài thời gian APTT

o Thời gian bán thải ngắn từ 30 phút -3 giờ

o Thời gian bán thải kéo dài trong suy thận và bệnh lý mạn tính

o Thải trừ chủ yếu qua gan, một phần qua thận ở dạng khôngchuyển hoá

o Đối kháng bởi protamine sulfate, 1mg protamine sulfate trunghoà được 100mg heparin nhưng protamine sulfate cũng là mộtchất chống đông có tác dụng lên tiểu cầu, fibrinogen và một sốyếu tố đông máu khác Vì vậy có thể gây chảy máu thêm nếudùng quá liều cần thiết

 Heparin là thuốc chống đông thường được sử dụng trong lọc máu liêntục đặc biệt trong hoàn cảnh Việt Nam [3],[40]

 Những ưu điểm của heparin [40]

o Hiệu quả chống đông mạnh

o Thời gian bán thải ngắn 30 phút đến 3 giờ

o Chi phí rẻ

o Nhiều kinh nghiệm sử dụng

o Có thuốc đối kháng hiệu quả

o Theo dõi tiện lợi bằng APTT

 Hạn chế của heparin [8],[40]

o Có thể gây ra những biến chứng nặng nề như chảy máu não, chảymáu tiêu hoá, giảm tiểu cầu [3],[40]

o Thời gian bán thải có thể kéo dài ở bệnh nhân nặng

o Dược động học rất thay đổi, khó kiểm soát

o Ngoài ra heparin còn gây giảm tiểu cầu do heparin (HIT) và đôngmáu trong lòng mạch, xảy ra ở ngày thứ 5-10 do heparin gắn lênyếu tố tiểu cầu IV, phức hợp này sẽ kích thích tạo kháng thể (bảnchất là IgG), kháng thể này sẽ gắn lên tiểu cầu làm hoạt hoá tiểucầu Ngoài ra, nó còn gắn lên và hoạt hoá tế bào nội mạch gây đôngmáu trong lòng mạch Kháng thể này được tạo thành ở 20-30%trường hợp và 1-3% dẫn đến giảm tiểu cầu trên lâm sàng

o Chẩn đoán HIT khi có tiền sử dùng heparin, tiểu cầu < 100x109/lhoặc giảm 50% sau dùng heparin và test miễn dịch khẳng định cókháng thể gây HIT

o Khi có giảm tiểu cầu do heparin thì cần phải dừng heparin ngay,không được truyền tiểu cầu vì nó có thể kết hợp với kháng thể vàgây tắc mạch

 Người ta thấy rằng ngay cả với liều thấp heparin, bệnh nhân vẫn cóbiến chứng chảy máu [18] Nguy cơ chảy máu không chỉ phụ thuộc liềuheparin mà còn phụ thuộc vào đặc điểm của bệnh nhân Nguy cơ chảy máutăng lên ở bệnh nhân tuổi cao, suy gan, giảm tiểu cầu, bệnh về đông máu, thểtrạng kém và tiền sử chảy máu gần đó Dựa vào những nguy cơ đó người ta cóthể tiến hành lọc máu mà không sử dụng chống đông [34] Bellomo không sửdụng chống đông cho bệnh nhân lọc máu liên tục có nguy cơ chảy máu caođược định nghĩa: tiểu cầu dưới 60 x109/l; APTT > 60 giây; INR > 2,5 hoặcbệnh nhân có chảy máu tự nhiên và thấy rằng tuổi thọ màng lọc trung bìnhđược tới 20,9 giờ [35] Các nghiên cứu khác cũng cho kết quả tương tự Đốivới bệnh nhân suy gan có nguy cơ chảy máu rất cao nhưng lại có thời gianđông màng sớm mặc dù có sử dụng heparin Có tình trạng đó là do sự thiếu hụtantithrombin III nên heparin không phát huy được tác dụng Ở những bệnhnhân này, người ta khuyến cáo nên truyền antithrombin III thay thế [10].

 Để giảm bớt nguy cơ của heparin trong quá trình lọc máu liên tục cónhiều giải pháp khác nhau Một trong những giải pháp đó là truyền trực tiếpheparin vào màng lọc, với biện pháp này chúng ta có thể có thể kéo dài tuổithọ của màng và giảm nguy cơ rối loạn đông máu [9],[10] Nhưng nghiên cứucủa Leslie dùng heparin truyền trước màng lọc thấy rằng APTT là yếu tố duynhất ảnh hưởng đến tuổi thọ màng, còn vị trí truyền heparin không ảnh hưởngđến quá trình đông máu[25] Van de Wetering nghiên cứu trên 78 bệnh nhânCAVH thấy rằng những bệnh nhân có APTT từ 15- 35 giây có tỉ lệ đôngmàng gấp 2 lần so với nhóm có APTT từ 45- 55 giây, nhưng nhóm có APTT

từ 45- 55 giây lại có tỉ lệ chảy máu cao gấp 3 lần Tác giả kết luận rằng để hàihoà giữa nguy cơ chảy máu và tuổi thọ của màng lọc, nên duy trì APTT trongkhoảng 35- 45 giây [38] Để duy trì APTT trong giới hạn mong muốn cần cómột phác đồ sử dụng Heparin một cách chặt chẽ, trên thực tế có nhiều phác

đồ khác nhau được áp dụng

Bảng 1.2 Phác đồ chỉnh liều heparin của Amanzadel và cộng sự

APTT giây Liều bolus Điều chỉnh Nhắc lại APTT

55,1- 65 Không Dừng heparin trong 1 giờ

Giảm heparin 100 UI/h 4h/lần

> 65 Không Dừng heparin trong 1 giờ

Giảm heparin 200 UI/h 4h/lần

Ưu điểm của phác đồ này ở chỗ: liều heparin được điều chỉnh một cáchlinh hoạt 4- 6 giờ/lần để duy trì APTT trong khoảng mong muốn từ 45,1 đến

55 giây

Tuy nhiên trong phác đồ này bệnh nhân không được phân loại mức độnguy cơ trước khi lọc máu Do vậy bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao vẫn

sử dụng heparin với liều bolus ban đầu lên tới 25 UI/kg

Phác đồ của Levy trong Oxford Handbook of Dialysis heparin được sửdụng như sau:

+ Mồi 1000 - 3000 đơn vị heparin trong 1 lít nước muối sinh lý

+ Bolus 2000 - 5000 đơn vị

+ Duy trì 300 - 800 đơn vị/giờ

Mục đích: Duy trì APTT 40 - 55 giây

Nhược điểm của phác đồ này là không nêu được cách thức điều chỉnhliều heparin để duy trì APTT từ 40-55 giây và không phân loại mức độ nguy

cơ truớc khi sử dụng chống đông

Phác đồ khoa điều trị tích cực bệnh viện Bạch Mai trước năm 2006

+ Mồi 5000 đơn vị heparin trong 1 lít nước muối sinh lý

+ Bolus 2000- 5000 đơn vị, duy trì với liều như sau:

Bảng 1.3 Phác đồ sử dụng heparin của khoa điều trị tích cực

Nguy cơ chảy máu Ban đầu

Điều chỉnh liều heparin để đạt APTT máu tĩnh mạch từ 40 – 60 giâyhoặc bệnh/chứng từ 1,5 – 3 lần

Ưu điểm của phác đồ này:

 bệnh nhân được dùng heparin theo phân loại nguy cơ chảy máu

> 150

-Dừng heparin trong 1 giờGiảm heparin 200 UI/hKiểm tra lại APTT sau 6 giờNếu còn > 150, xét dùng protamin

-Dừng heparin trong 1 giờGiảm heparin 200 UI/hKiểm tra lại APTT sau 6 giờ

1.4.1.3 Heparin trọng lượng phân tử thấp

Là sản phẩm từ việc depolymer hoá heparin thông thường để được phân

tử lượng khoảng 5.000 Tác dụng cũng như heparin trọng lượng phân tử lớn,nhưng Heparin trọng lượng phân tử thấp chủ yếu ức chế yếu tố Xa [31]Ngoài ra, Heparin trọng lượng phân tử thấp còn ức chế một số yếu tố khác vàgắn với antithrombin III làm tăng tác dụng của antithrombin III trên thrombinnhưng tác dụng trên thrombin và các yếu tố đông máu khác kém hơn heparinthông thường Đánh giá tác dụng của Heparin trọng lượng phân tử thấp bằngcách định lượng yếu tố anti-Xa, anti-Xa nên duy trì từ 0,5 đến 1 IU/kg [7]

Sự thanh thải của Heparin trọng lượng phân tử thấp không phụ thuộc liềunhư heparin thông thường, nhưng thời gian bán thải chậm hơn và sự thải trừ

chủ yếu qua thận.Vì vậy đối với bệnh nhân có suy thận thì việc tính toán chứcnăng thận và liều phải hết sức chính xác.

 Ưu điểm của Heparin trọng lượng phân tử thấp [32],[40]

o Hiệu quả chống đông mạnh

o Heparin trọng lượng phân tử thấp ít gây biến chứng chảymáu hơn và cũng ít làm giảm tiểu cầu hơn so heparinthường

o Dược động học ổn định

o Ít bị ảnh hưởng bởi lipid máu

 Nhược điểm của Heparin trọng lượng phân tử thấp [32],[40]

o Có thể gây chảy máu toàn thân nặng

o Đối kháng một phần bởi protamin

o Heparin trọng lượng phân tử thấp vẫn có phản ứng chéonên cũng không được sử dụng khi có giảm tiểu cầu doheparin thường

Khi so sánh heparin thường và Heparin trọng lượng phân tử thấp tronglọc máu liên tục người ta thấy rằng chi phí của Heparin trọng lượng phân tửthấp cao hơn 10% so với heparin thường Nguyên nhân là do giá thành địnhlượng anti-Xa đắt [40] Có 4 thử nghiệm kiểm soát ngẫu nhiên nhỏ so sánhheparin thường và Heparin trọng lượng phân tử thấp thấy rằng 3 trong 4 thửnghiệm đó không thấy sự khác biệt về tuổi thọ màng khi dùng 2 loại chốngđông trên Tuy nhiên có 1 thử nghiệm tuổi thọ màng khi dùng Heparin trọnglượng phân tử thấp dài hơn so với heparin thường

Theo một nghiên cứu của Solbjørg Sagedal1 và Anders Hartmann 2004,Trong HD Heparin trọng lượng phân tử thấpcó thể có hiệu quả hơn so vớiHeparin Sử dụng liều bolus duy nhất của Heparin trọng lượng phân tử thấp

hiệu quả và an toàn Trong Lọc máu liên tục tĩnh mạch-tĩnh mạch, Heparintrọng lượng phân tử thấp có thể được sử dụng an toàn và hiệu quả

Theo hai nghiên cứu về sử dụng Heparin trọng lượng phân tử thấp tronglọc máu liên tục tĩnh mạch-tĩnh mạch của Grau E Năm 1992 và 1999, đềunhận định AntiFxa 0,4-0,5 là đủ để tránhđông máu cho màng lọc

Wynckel A và cộng sự năm 1991, nghiên cứu sử dụng Enoxaparin 40

mg bolus tiếp theo liều bolus10-40 mg mỗi 6 giờ) đã được nghiên cứu trong 7bệnh nhân Lọc máu liên tục tĩnh mạch-tĩnh mạch HD Đông máu xảy ra ở2trường hợp (anti-FXA 0,14 và 0,18 IU / ml, tương ứng)và không có biếnchứng chảy máu

Một số báo cáo về sử dụng Heparin trọng lượng phân tử thấp trong lọcmáu liên tục thì cần bổ sung Heparin mồi, nhưng theoVanuytsel JL và cộng sựthì điều đó cũng không hiệu quả hơn so với tiêm bonlus liều đơn Heparintrọng lượng phân tử thấp mà không cần mồi

1.4.1.4 Heparinoid

Danaparoid: lấy từ tế bào nhầy ruột lợn, chứa 84% heparan sulfate, 12%dermatan sulfate, và 4% chondroitin sulfate Heparan có cấu trúc gần giốngheparin, có ít chuỗi polymer nhưng nhiều glucuronic acid và N-acetylglucosamine hơn heparin, chứa nhiều nhóm sulfate nên có tác dụng chống đôngkém hơn heparin.Danaparoid tác dụng trên yếu tố Xa mạnh hơn nhưng kém hơntrên yếu tố IIa và tiểu cầu Danaparoid được chỉ định trong giảm tiểu cầu doheparin nhưng tỉ lệ phản ứng chéo vẫn từ 5-10%.Trong suy thận thời gian bánthải kéo dài tới 36 – 48 giờ và không có chất đối kháng đặc hiệu Theo dõi tácdụng bằng định lượng anti - Xa hoạt hoá, duy trì nồng độ 0,4 ± 0,2 UI/ml [40]

1.4.2 Ức chế chọn lọc yếu tố Xa

Pentasaccharides

Fondaparinux: là pentasaccharide tự nhiên (1.728 kDa), ức chế yếu tố

Xa phụ thuộc antithrombin Fondaparinux không tác dụng chéo với cácprotein huyết tương, không làm kéo dài PT và APTT, không thấy phản ứngchéo với heparin nên được sử dụng trong HIT.Thời gian bán thải là 17 giờ,thải trừ hoàn toàn qua thận, không có chất ức chế đặc hiệu.Theo dõi tácdụng nhờ định lượng anti-Xa [40].

1.4.3 Ức chế trực tiếp thrombin

1.4.3.1 Hirudin

Hirudin được chiết suất từ tuyến nước bọt của con đỉa Hirudin có tácdụng ức chế đặc hiệu thrombin, không phụ thuộc vào đồng yếu tố nhưantithrombin III Không giống heparin, hirudin không bị bất hoạt bởi yếu tốtiểu cầu IV [8],[15],[19] Ngoài ra hirudin còn có thể gắn với cả thrombin ởcục máu đông Đặc tính này đặc biệt quan trọng trong giảm tiểu cầu doheparin, khi có tình trạng tăng hoạt hoá tiểu cầu, giải phóng một lượng lớnyếu tố tiểu cầu IV và cả thrombin Nhược điểm là thời gian bán thải chậm vàkhông có chất đối kháng đặc hiệu [20],[8] Liều thường dùng là 0,006 - 0,025mg/kg/giờ Xét nghiệm để theo dõi tác dụng chống đông của hirudin là ACT.Đích cần đạt là duy trì ACT > 80 giây [8]

1.4.3.2 Argatroban

Argatroban gắn và ức chế trực tiếp với thrombin tự do nhưng khôngphản ứng chéo với kháng thể kháng phức hợp heparin - yếu tố tiểu cầu VI[27],[40] Argatroban được chuyển hoá và thải trừ qua gan.Thời gian bán thảitrong lọc máu của argatroban là 35 phút Xét nghiệm theo dõi tác dụng làAPTT Chỉ định trong HIT và trong suy gan vì không phụ thuộc AntithrombinIII Tuy nhiên argatroban không có chất đối kháng đặc hiệu và ít kinh nghiệm

sử dụng trên lâm sàng [36],[40]

1.4.3.3 Dermatan sulfate

Dermatan sulfate là một glucosaminoglycan tự nhiên Dermatan sulfate

ức chế chọn lọc thrombin cùng với đồng yếu tố là heparin nội sinh Dermatansulfate không tác dụng lên tiểu cầu, theo dõi bằng APTT Trong suy thận, thờigian bán thải kéo dài 2,5- 3 lần [11],[40]

1.4.4 Chống đông ít có tác dụng toàn thân

1.4.4.1 Prostacyclin

Là sản phẩm chủ yếu của acid arachidonic, có tác dụng giãn mạch và ứcchế kết tụ tiểu cầu.Ngoài ra prostacyclin còn có tác dụng hạ huyết áp vàthường được sử dụng cùng với heparin TLPT lớn Người ta thấy rằngprostacyclin làm giảm nhu cầu heparin và giảm phá huỷ tiểu cầu [8],[14],[40].Langenecker thấy rằng trên 46 bệnh nhân suy thận cấp sau mổ, việc dùngliều prostacyclin liều 7,7 ng/kg/phút làm giảm sức cản mạch hệ thống vàhuyết áp trung bình động mạch trong khi nhóm sử dụng kết hợp heparin vàliều 6,4 ng/kg/phút thì không thấy rối loạn huyết động, tuổi thọ màng cũng dàihơn, và không có biến chứng chảy máu Davenport thấy rằng việc truyềnprostacyclin trước màng có thể làm giảm nguy cơ chảy máu và kéo dài tuổi thọmàng lọc cũng như giảm nguy cơ hạ huyết áp và giảm áp lực tưới máu não [8].Cần phải theo dõi chức năng tiểu cầu thường xuyên vì prostacyclin ảnhhưởng đến sự kết tụ tiểu cầu [40]

1.4.4.2 Nafamostate mesilate

Là một yếu tố tổng hợp tác dụng ức chế enzym, nó ức chế trên vài enzym

có chứa serin như thrombin, yếu tố Xa và XIIa, phức hợp yếu tố nội mô - VIIacũng bị ức chế [8],[21],[28]

Nafamostate mesilate có trọng lượng phân tử nhỏ, dễ bị thải qua mànglọc, điều này làm cho thời gian bán thải thấp (khoảng dưới 8 phút) nên tácdụng chống đông toàn thân không cao.Mặt trái là thuốc này không có thuốcđối kháng và cũng có một số tác dụng phụ như giảm bạch cầu, tăng kali, phảnứng mẫn cảm Nafamostate mesilate mới chỉ được sử dụng ở Nhật Bản Các

nghiên cứu thấy rằng, tỉ lệ biến chứng chảy máu thấp hơn so với heparinthông thường [8],[40].

1.4.4.3 Protein C hoạt hoá (APC)

Sử dụng trong sepsis nặng, ức chế sự hình thành thrombin bằng cáchlàm giảm tác dụng yếu tố Va và VIIIa Ngoài ra, nó còn làm giảm tổnghợp yếu tố nội mô và tăng phân huỷ fibrinogen Nghiên cứu của Pont AC,Bouman CS sử dụng protein C hoạt hoávà hoà loãng trước màng trong lọcmáu liên tục cho kết quả tuổi thọ trung bình màng là 55 ± 13 giờ [8],[30]

1.4.5 Lọc máu không sử dụng thuốc chống đông

Bellomo không sử dụng chống đông cho bệnh nhân lọc máu liên tục D

có nguy cơ chảy máu cao (tiểu cầu dưới 60x109/l; APTT > 60 giây; INR > 2,5hoặc bệnh nhân có chảy máu tự nhiên) thu được tuổi thọ màng lọc trung bình là41giờ [8] Một nghiên cứu khác của Shigehko và Baldwin cũng với nhómnguy cơ chảy máu cao cho kết quả tuổi thọ màng lọc là 19,3 giờ [34],[35]

1.4.6 Chống đông khu vực

Để hạn chế các biến chứng chảy máu do chống đông toàn thân manglại, hiện nay người ta đang nỗ lực tìm và nghiên cứu các biện pháp chốngđông khu vực hoặc chống đông ít có tác dụng toàn thân [12]

1.4.6.1 Heparin và protamin

Protamin có thể gắn và ngăn cản tác dụng của heparin lên antithrombinIII Người ta dùng protamin để trung hoà heparin trước khi máu trở về tĩnhmạch 1mg protamine sulfate trung hoà được 100 mg heparin, nhưng có thểxảy ra hiện tượng rebound sau khi protamin đã bị chuyển hoá vì thời gian bánthải của protamin ngắn hơn [39],[40]

Protamin cũng có thể gây phản ứng quá mẫn, hạ huyết áp, ức chế cơ tim,giảm bạch cầu và tiểu cầu

Nghiên cứu của Kaplan thấy rằng dùng protamin có thể kéo dài tuổi thọmàng và APTT máu trước khi vào cơ thể gần như bình thường mà không thấyhiện tượng rebound Bellomo cũng đã so sánh việc sử dụng protamin và liềuthấp heparin và thấy rằng tuổi thọ của màng dài hơn mà không thấy biếnchứng của protamin [39] Cả hai nghiên cứu đều dùng tỉ lệ heparin : protamin

là 100 : 1 Tuy nhiên cả hai nghiên cứu này chưa đủ lớn để chứng minh rằngprotamin có thể làm giảm nguy cơ chảy máu

1.4.6.2 Chống đông bằng citrate

Citrate gắn với ion canxi - một yếu tố cần thiết cho nhiều bước của quátrình đông máu Vì vậy truyền dịch chứa citrate có thể tránh đông máu ở phầntuần hoàn ngoài cơ thể Khi vào vòng tuần hoàn citrate bị hoà loãng và bịchuyển hoá ở gan thành bicarbonat [8],[40] Vì canxi được giải phóng nên nókhông có tác dụng toàn thân, và tránh được những biến chứng chảy máu Tuyvậy nó cũng có nhiều mặt trái:

Citrate được sử dụng dưới dạng trisodium citrate nên khi chuyển hoá cóthể gây tăng natri Vì vậy citrate cần được tính là một phần của áp lực thẩmthấu trong dịch lọc [8],[17]

Một phân tử trisodium citrate khi chuyển hoá tạo ra 3 phân tử bicarbonatnên có thể gây kiềm chuyển hoá, vì vậy citrate cũng phải được coi là mộtphần bicarbonat của dịch lọc [17],[40]

Tỉ lệ citrate/canxi phải cao đủ để giảm ion canxi xuống tối thiểu tại vòngtuần hoàn ngoài cơ thể nhằm tạo ra hiệu quả chống đông Vì vậy cần truyềncanxi theo một đường riêng [8],[40] Cần có một hệ thống điều chỉnh, tínhtoán và theo dõi rất tỉ mỉ [8],[40]

Hiệu quả để kéo dài tuổi thọ màng đạt được khi sử dụng citrate cũngtương đương heparin thông thường Tuy nhiên, vì không có tác dụng chống

Châu Âu Australia

Châu Á

Heparin trọng lượng phân tử thấp

Không chống đông Citrate Mesilate

40%

20%

đông toàn thân nên tránh được nguy cơ chảy máu do thuốc chống đông đemlại Nhưng ở một số bệnh nhân, sự chuyển hoá citrate chậm hơn bình thườngnhư có toan chuyển hoá lactic hay bệnh nhân suy gan (hầu hết có PT kéo dài)tạo nên tình trạng tích luỹ phức hợp citrate-cacxi trong vòng tuần hoàn Dovậy cơ thể có thể thiếu canxi mặc dù tổng lượng canxi vẫn cao [40]

Hơn nữa, một điều làm cho việc sử dụng citrate chưa rộng rãi là do giásản xuất dịch rất đắt

Tóm lại việc sử dụng chống đông trong lọc máu liên tục nên được lựachọn tuỳ theo đặc điểm của từng bệnh nhân với mục tiêu hàng đầu là đảm bảo

an toàn cho người bệnh

Đối với bệnh nhân nguy cơ chảy máu thấp nên sử dụng heparin thôngthường hoặc Heparin trọng lượng phân tử thấp Khi có chống chỉ định chốngđông toàn thân thì dùng citrate

Nếu có giảm tiểu cầu do heparin, nên chống đông bằng các chất ức chếchọn lọc thrombin (như hirudin) và citrate

Đối với bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao mà không dùng chốngđông, nếu nhanh đông màng thì xem xét dùng chống đông tại chỗ như citrate,nếu vẫn đông màng thì phối hợp thêm prostacyclin

Tuy nhiên heparin thông thường vẫn được sử dụng rộng rãi, nhất là vớiđiều kiện kinh tế của Việt Nam

Biểu đồ 1.1: Tình hình sử dụng chống đông trên thế giới

1.5 Enoxaparin

1.5.1 Cơ chế tác dụng của Enoxaparin

+ Enoxaparin liên kết với antithrombin III giống như heparin chuẩn, ứcchế yếu tố X hoạt hóa Tác dụng chống đông kém hơn heparin nhiều

+ Do thuốc ức chế yếu tố X dẫn đến ức chế được việc hình thànhthrombin lưu hành Tác dụng này được sử dụng để dự phòng huyết khối.+ Kích thích tổng hợp và tiết yếu tố hoạt hoá plasminogen của mô

1.5.2 Dược động học và dạng bào chế

Enoxaparin được bào chế dưới dạng bơm tiêm nạp thuốc sẵn 20, 40, 60,

80 và 100 mg (Lovenox) hoặc lọ nhiều liều (Clexan), mỗi 1mg tương đươnghoạt tính kháng Xa 100 UI đơn vị Có tác dụng ngăn ngừa huyết khối ngoài

cơ thể khi chạy thận nhân tạo hay lọc máu hấp phụ

Khi tiêm dưới da Enoxaparin có độ khả dụng sinh học khoảng 92%.Enoxaparin ít gắn với protein huyết tương nên có đáp ứng chống đông dễ dựbáo hơn so với heparin không phân đoạn Thể tích phân bố dựa vào hoạt tínhkháng anti-Xa, trung bình khoảng 6 lít đối với người bình thường Thời gianbán thải sau khi tiêm dưới da của Enoxaparin là khoảng 4,5 giờ (không phụthuộc liều dùng), hoạt tính kháng Xa và IIa đạt nồng độ đỉnh 3-5 giờ sau tiêm.Enoxaparin được đào thải chủ yếu qua thận, do đó thời gian bán loại thải sinhhọc của thuốc tăng ở bệnh nhân suy thận Tác dụng kháng Xa kéo dài tới 12giờ sau khi tiêm 40 mg Enoxaparin dưới da

1.5.3 Tác dụng phụ của Enoxaparin

Trong trường hợp quá liều Enoxaparin và các heparin trọng lượng phân

tử thấp gây chảy máu thì dùng protamine sulfate Nhưng protamin sulfatekhông trung hòa được hoàn toàn tác dụng kháng Xa của Enoxaparin cũng nhưcủa các heparin trọng lượng phân tử thấp khác khác

Cách xử trí chảy máu do heparin trọng lượng phân tử thấp như sau: nếuheparin trọng lượng phân tử thấp được tiêm trong vòng 8 giờ trước, dùng 1 mgprotamine sulfate cho mỗi 100 đơn vị kháng Xa, có thể nhắc lại 0,5 mg cho mỗi

100 đơn vị kháng Xa nếu chảy máu chưa ngừng Nếu đã được tiêm quá 8 giờ thìdùng protamine sulfate với liều không quá 0,5 mg/100 đơn vị kháng Xa

Tần suất giảm tiểu cầu do dùng heparin trọng lượng phân tử thấp chỉbằng khoảng 1/3 tần suất giảm tiểu cầu do dùng heparin không phân đoạn.Tần suất loãng xương khi dùng heparin trọng lượng phân tử thấp cũng thấphơn so với khi dùng heparin không phân đoạn

Mặc dù, Enoxaparin và các heparin trọng lượng phân tử thấp khác là antoàn trong điều trị nhiều bệnh huyết khối, trong chạy thận nhân tạo cũng nhưtrong lọc máu liên tục, lọc máu hấp phụ, tuy nhiên, nó cũng có nhiều tác dụngphụ đã được ghi nhận Cũng như tất cả các thuốc chống đông khác, Enoxaparin

và các heparin trọng lượng phân tử thấp khác có thể gây chảy máu Chảy máu làtác dụng phụ thường gặp nhất trong các tác dụng phụ, có thể gặp chảy máu ởmọi vị trí Nguy cơ chảy máu phụ thuộc vào nhiều yếu tố Với liều khuyến cáo,tiêm một liều Enoxaparin, nhìn chung không ảnh hưởng đến độ ngưng tập tiểucầu và thời gian đông máu toàn bộ (như PT hoặc APTT)

Ngoài ra còn gặp các tác dụng phụ khác với tần suất thay đổi từ 1% đến10%như đối với:

+ Hệ thần kinh trung ương gây lẫn lộn (chiếm 2%), gây đau

+ Tác dụng phụ lên hệ tiêu hóa: buồn nôn (khoảng 3%), tiêu chảy (2%)

+ Huyết học và ung thư: gây chảy máu (từ 1- 4%) bao gồm chảy máunão, chảy máu sau phúc mạc, xuất huyết võng mạc, giảm tiểu cầu (giảm nhẹchiếm 1%, giảm nặng chiếm 0,1%), thiếu máu (dưới 2%).

+ Gan: gây tổn thương tế bào gan, tăng AST, ALT (chiếm 6%) và ứ mật.+ Thận: gây đái máu (dưới 2%)

Một số yếu tố nguy cơ gây tăng chảy máu:

- Viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn

- Rối loạn chảy máu bẩm sinh hay mắc phải

- Loét dạ dày tá tràng, bệnh loạn sản mạch của đường tiêu hóa

- Tăng huyết áp nặng không kiểm soát được, xuất huyết não.v.v

- Suy thận nặng, bệnh gan nặng

- Bệnh võng mạc do tiểu đường

- Bệnh nhân sử dụng đồng thời heparin trọng lượng phân tử thấp cùngvới thuốc ức chế tiểu cầu bệnh nhân bị giảm tiểu cầu, giảm chức năng tiểucầu hoặc tiền sử có bị giảm tiểu cầu do heparin

1.5.4 Chỉ định và chống chỉ định của Enoxaparin

1.5.4.1 Chỉ định

+ Điều trị cơn đau thắt ngực không ổn định, nhồi máu cơ tim không cósóng Q, van tim cơ học, ngăn ngừa hình thành cục máu đông khi can thiệpmạch vành qua da

+ Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu ở bệnh nhân có hay không kèm tắcmạch phổi (dùng với warfarin).

+ Phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch sâu

+ Ngăn ngừa huyết khối ngoài cơ thể khi lọc máu

1.5.4.2 Chống chỉ định của Enoxaparin

Chống chỉ định tuyệt đối: theo Leciomp®

+ Tiền sử giảm tiểu cầu do Enoxaparin hoặc một heparin phân đoạn khác.+ Dị ứng với Enoxaparin natri, heparin hoặc những dẫn chất của nó, kể

cả các heparin trọng lượng phân tử thấp khác

+ Viêm nội tâm mạc cấp do vi khuẩn

+ Các trường hợp có nguy cơ xuất huyết cao không kiểm soát được, kể

cả các rối loạn chảy máu chính và các tổn thương khu trú: đột quỵ chảy máu,loét dạ dày ruột

Chống chỉ định tương đối: theo Lexicom®

+ Suy thận nặng

+ Tăng huyết áp không kiểm soát được

+ Đang chảy máu nặng hay bị giảm tiểu cầu kết hợp với thử nghiệmdương tính với kháng thể kháng tiểu cầu invitro khi có sự hiện diện củaEnoxaparin

+ Bệnh nhân bị quá mẫn với heparin hay các sản phẩm từ heo cũngkhông nên điều trị với Enoxaparin

1.5.5 Một số chú ý và thận trọng lúc dùng

+ Không được pha với các thuốc tiêm khác hay pha với dịch truyền + Cần thiết theo dõi số lượng tiểu cầu: đếm số lượng tiểu cầu trước khibắt đầu điều trị và định kỳ trong thời gian điều trị sau đó

+ Thận trọng khi dùng Enoxaparin trong những trường hợp suy thậnhoặc suy gan, gây tê tủy sống ngoài màng cứng

+ Những trường hợp khác tăng nguy cơ chảy máu cần thận trọng như:

- Viêm nội tâm mạc, rối loạn máu bẩm sinh hay mắc phải

- Loét dạ dày, ruột và bệnh loạn sản mạch máu ở dạ dày ruột.

- Đột quỵ chảy máu não, ngay sau khi phẫu thuật não, tủy sống,mắt, hay ở các bệnh nhân điều trị cùng lúc với thuốc kháng tiểu cầu Một sựsụt giảm hematocrit hay huyết áp không giải thích được có thể gợi ý tới sự tìm

ra một vị trí chảy máu

1.5.6 Những nghiên cứu về Enoxaparin trong lọc máu

Heparin được sử dụng từ lâu trong lọc máu vì những ưu điểm khá antoàn, hiệu quả và giá rẻ Tuy nhiên nếu dùng lâu dài thì thường gây ra nhữngbiến chứng như rối loạn chức năng tiểu cầu, giảm tiểu cầu, bất thường về lipidmáu, loãng xương, dị ứng và đặc biệt là tăng nguy cơ chảy máu Chính vìnhững lý do trên nên người ta đã nghiên cứu sử dụng heparin trọng lượngphân tử thấp nói chung và Enoxaparin nói riêng trong lọc máu từ những năm

80 của thế kỷ XX Heparin trọng lượng phân tử thấp ít gắn với protein huyếttương, với tiểu cầu và tế bào nội mô thành mạch hơn heparin, cải thiện được

độ khả dụng sinh học do vậy sẽ giảm bớt được các biến chứng của heparin

Từ đó đến nay đã có nhiều nghiên cứu về độ an toàn, hiệu quả và giá thànhgiữa heparin không phân đoạn với heparin trọng lượng phân tử thấp trongnhóm bệnh nhân suy thận mạn, chạy thận nhân tạo chu kỳ

+ Nghiên cứu của Saltissi D và cs (1999) [42]: nghiên cứu trên 36 bệnhnhân suy thận mạn, chạy thận chu kỳ ở bệnh viện Royal Brisbane và Keperracủa Australia Những bệnh nhân này được chạy thận 3 lần một tuần và chia 2nhóm, một nhóm dùng chống đông bằng Clexane (Enoxaparin của Rhone -Poulenc Rorer), với liều 1mg/kg tương đương 100 UI/kg hoạt tính kháng Xa.Clexane được tiêm trước lọc 3 - 4 phút vào đường động mạch Nhóm haiđược dùng heparin không phân đoạn với liều bolus 50 UI/kg, liều duy trì 1000UI/giờ, trước khi kết thúc cuộc lọc 1 giờ sẽ ngừng truyền heparin bệnh nhânđược theo dõi trong vòng 12 tuần sau đó Theo dõi tình trạng đông máu bằngquan sát cục máu đông ở bầu bẫy khí động mạch mỗi 30 - 60 phút LiềuClexane sẽ được chỉnh theo cân nặng Kết quả, nhóm dùng Clexane bị đông

máu ở bầu lọc và quả lọc ít hơn so với nhóm dùng heparin không phân đoạnvới p < 0,001 nhưng tỉ lệ chảy máu nhẹ giữa các lần lọc lại cao hơn: nhómdùng Clexane tỷ lệ chảy máu là 5,1% (chảy máu nhẹ là 3,5%, vừa là 1,5% vànặng là 0,1%) còn nhóm sử dụng heparin tỷ lệ chảy máu là 3,4% (trong đó2,2% là chảy máu nhẹ, 1,2% là chảy máu mức độ trung bình) với p < 0,001.Clexane được điều chỉnh liều 69 UI/kg, đã làm giảm nguy cơ chảy máu nhưngkhông làm tăng quá trình đông máu Nghiên cứu kết luận tiêm Clexane mộtliều hiệu quả và thuận tiện trong chạy thận nhân tạo chu kỳ ở bệnh nhân suythận giai đoạn cuối Tuy nhiên giá thành cao hơn 16% so với heparin.

+ Nghiên cứu của Klingel R và cộng sự (2004) [43]: nghiên cứu sự antoàn, hiệu quả của tiêm tĩnh mạch một lần Enoxaparin trên bệnh nhân suythận mạn chạy thận nhân tạo chu kỳ tại 79 trung tâm thận nhân tạo tại Đức.bệnh nhân được theo dõi trong 32 tuần Anti-Xa, phức hợp anti thrombin IIIđược định lượng trước tiêm, sau tiêm 15 phút, 2 giờ và khi kết thúc lọc máu.Kết quả thực hiện trên 24.117 lần thận nhân tạo với liều Enoxaparin liều trungbình là 70 UI/kg tiêm tĩnh mạch một lần, 98,3% bệnh nhân không có tác dụngphụ nào được báo cáo và trong số có tác dụng phụ thì không có tác dụng phụnguy hiểm nào Đông máu được quan sát thấy chỉ chiếm 0,3% bệnh nhân Kếtluận của nghiên cứu chỉ ra rằng Enoxaparin tĩnh mạch một lần là an toàn, hiệuquả với bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối chạy thận nhân tạo chu kỳ với liềutrung bình là 70 UI/kg

+ Nghiên cứu của Lim W và cộng sự (2006) [44]: nghiên cứu phân tíchgộp so sánh nồng độ anti-Xa và nguy cơ chảy máu ở bệnh nhân suy thận mạn

sử dụng heparin trọng lượng phân tử thấp (Enoxaparin, tinzaparin, dalteparin)chạy thận nhân tạo chu kỳ Qua 18 nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng chothấy nhóm dùng Enoxaparin: bệnh nhân có mức thanh thải creatinin dưới 30ml/phút có nồng độ anti-Xa cao hơn và tăng nguy cơ chảy máu so với nhómcòn lại Điều chỉnh liều Enoxaparin theo kinh nghiệm làm giảm nguy cơ chảymáu và không có khuyến cáo nào với tinzaparin và dalteparin được đưa ra

+ Nghiên cứu của Chan K.E và cộng sự (2013) [45]: nghiên cứu tại khoathận của bệnh viện đa khoa Massachusetts, Boston, Hoa Kỳ: Enoxaparinkhông được F.D.A chấp thuận sử dụng làm chống đông ở bệnh nhân suy thậngiai đoạn cuối vì nó chỉ được đào thải qua thận, nên có thể tích lũy liều gâychảy máu Do vậy làm thế nào để biết được liệu Enoxaparin có an toàn nhưheparin tiêm dưới da ở bệnh nhân suy thận mạn chạy thận chu kỳ hay không ?Nhóm nghiên cứu đã thực hiện nghiên cứu hồi cứu trên một lượng rất lớn7.721 bệnh nhân lọc máu với mục tiêu chính là đánh giá tình trạng bệnh nhânphải vào viện vì chảy máu hoặc tử vong do chảy máu, mục tiêu phụ là đánhgiá nguy cơ huyết khối sau dùng Enoxaparin và heparin tiêm dưới da Kết quảnghiên cứu cho thấy tỉ lệ thô vì chảy máu hoặc tử vong của nhóm dùngEnoxaparin là 15,2 (95% CI=12,7 - 18,2) không khác so với nhóm dùngheparin là 16,2 (95% CI=14 - 18,7) tính trên 100 bệnh nhân Yếu tố nguy cơđược điều chỉnh bởi biến “poisson” cho thấy, Enoxaparin không làm tăngnguy cơ chảy máu so với heparin (RR= 0,98; 95% CI=0,78 - 1,23) Nguy cơ

dự phòng huyết khối cũng không cao hơn nhóm heparin (RR= 0,77; 95%CI=0,49 - 1,22) Nghiên cứu kết luận: “không có sự khác nhau về nguy cơchảy máu giữa Enoxaparin và heparin trong dự phòng tắc mạch ở bệnh nhânsuy thận giai đoạn cuối” Như vậy Enoxaparin tiêm dưới da hàng ngày khônglàm tăng nguy cơ chảy máu nặng và có hiệu quả ngang heparin

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

Gồm các bệnh nhân được chỉ định lọc máu liên tục Tĩnh mạch-tĩnhmạch tại khoa Hồi sức tích cực – Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 2 đến tháng8/2016.

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Tiêu chuẩn loại trừ: các bệnh nhân có chỉ định lọc máu liên tục nhưngkhông có chỉ định dùng heparin trọng lượng phân tử thấp:

+ Suy gan cấp tỷ lệ prothrombin < 30%

+ ATPPs kéo dài > 80

+ Tiểu cầu giảm dưới 50000/mm3

+ Đang có tình trạng xuất huyết nội ngoại khoa (xuất huyết não, tiêu hóa,các tình trạng chảy máu khác )

+ Mới phẫu thuật trong vòng 24 giờ

Bệnh nhân tử vong (không do biến chứng của Enoxaparin) khi đang tiếnhành lọc máu

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu can thiệp tiến cứu

2.2.2 Cỡ mẫu

Thuận tiện

2.2.3 Phương tiện nghiên cứu

- Máy có chức năng Lọc máu liên tục: Multi-fitrate, Diapact-CRRT,Prisma-Flex

- Màng lọc polysulfone, AN-69

- Đường vào: catheter 2 nòng cỡ 12G đặt vào tĩnh mạch bẹn hoặc tĩnhmạch cảnh trong

- Dịch lọc: Hemosol của hãng Gambro

- Enoxaparin: lovenox 40 mg, 60 mg của hãng Sanofi Aventis

- Máy xét nghiệm sinh hóa và huyết học tại khoa huyết học bệnh việnBạch Mai

2.2.4 Phương pháp tiến hành

Bước 1: Bệnh nhân có chỉ định lọc máu liên tục được phân loại nguy cơtheo Shigehiko Uchino, Uigel Fealy, Ian Baldwin Hiroshi Morimatsu vàRinaldo Bellomo như sau:

1.Nhóm nguy cơ chảy máu cao

APTT > 60 giây hoặc INR > 2,5 hoặc TC < 60x109/l)

2 Nhóm nguy cơ chảy máu thấp

40 < APTT < 60 giây và 1,5 < INR < 2,5 và 60 < TC < 150 x109/l

3 Nhóm không có nguy cơ chảy máu

APTT < 40 giây và INR < 1,5 và TC > 150 x109/l

Bước 2: Tiến hành Lọc máu liên tục

Đường vào tĩnh mạch bẹn qua catheter hai nòng

Hòa loãng trước màng 100%, sau màng 0%

Primming 1000ml Natriclorid 0,9% - 5000UI Heparin

Bước 3 Lựa chọn liều Lovenox ban đầu (Tiêm đường đỏ trước màng)

Nhóm nguy cơ chảy máu cao: Không dùng chống đông

Nhóm nguy cơ chảy máu thấp: Khởi đầu tiêm 0,25mg/kg

Nhóm không có nguy cơ chảy máu: Khởi đầu 0,5mg/kg

Nều Anti Xa trước lọc 0,5-1UI/ml thì không dùng Lovenox liều ban đầuBước 4: Liều tiếp theo cách liều khởi đầu mỗi 6h (vào giờ thứ 6-12-18-24 )

và điều chỉnh theo Anti Xa, đảm bảo duy trì Anti Xa mục tiêu từ 0,5-1UI/ml

Đánh giá lại nguy cơ chảy máu theo xét nghiệm

Nguy cơ chảy máu cao: Không tiêm Lovenox và đánh giá lại ở thờiđiểm 6h tiếp theo

Nguy cơ chảy máu thấp

Anti Xa 0,5 – 1 UI/ml tiêm liều 0,25mg/kg

Anti Xa < 0,5UI/ml tiêm liều 0,375mg/kg

Anti Xa >1UI/ml tiêm liều 0,125mg/kg

Không có nguy cơ chảy máu:

Anti Xa 0,5-1 UI/ml tiêm liều 0,5mg/kg

Anti Xa <0,5UI/ml tiêm liều 0,75mg/kg

Anti Xa >0,5UI/ml tiêm liều 0,25mg/kg

2.2.5 Thu nhập số liệu

+ Thông tin về qui trình lọc máu:

+Định lượng yếu tố anti-Xa:

+ Triệu chứng cháy máu trên lâm sàng

+ Xét nghiệm theo dõi tiểu cầu, PT, APTTs trước lọc máu, mỗi 6h và khi kết thúc 1 bộ lọc

+ Thời điểm theo dõi:

- T0 mới bắt đầu và T1 sau 4h lọc máu

- Sau đó 6h/1 lần

- Kết thúc lọc máu

- Máu xét nghiệm lấy sau màng lọc

+ Theo dõi thông số trên máy lọc máu

 Khi bắt đầu, kết thúc, và 3 giờ/lần trong quá trình lọc

Thông số cài đặt

 Tốc độ máu, tốc độ dịch thay thế, tốc độ dịch siêu lọc

Thông số máy

 Áp lực đường động mạch (PA)

 Áp lực đường tĩnh mạch (PV)

 Áp lực trước màng (PBE)

 Áp lực xuyên màng (TMP)

 Filter pressure drop

Các biến cố khi lọc máu

 Vỡ màng

 Đông màng hoặc các bầu bẫy khí

 Tắc hay tuột catheter

 Dừng cuộc lọc do nguyên nhân khác

- Thông số cài đặt, thông số máy (TMP, BF, UFR)

- Sự cố: Vỡ màng, tắc màng, tắc hay tuột catheter…

- Thời gian phải thay màng lọc khác (tuổi thọ màng)

3.1 Thông tin chung và quá trình lọc máu

Trong thời gian từ tháng 2 – 2016 đến tháng 10 - 2016, chúng tôi đã tiếnhành lọc máu liên tục cho tổng số 30 bệnh nhân và 41 lần lọc Kết quả như sau:

3.1.1 Đặc điểm về giới

Biểu đồ 3.1: Phân bố giới của nhóm bệnh nhân nghiên cứu

Nhận xét: Tỷ lệ bệnh nhân nam nhiều và nữ tương đối đồng đều

3.1.2 Đặc điểm về tuổi

Tuổi trung bình là 64,2 ± 14,09 tuổi

Tuổi cao nhất là 79 tuổi, thấp nhất là 30 tuổi

Nhận xét: Chỉ định nhiều nhất là sốc nhiễm khuẩn và viêm tụy cấp

3.1.5 Thông tin về màng lọc và tỷ lệ hòa loãng trước và sau màng

Trong nghiên cứu của chúng tôi 90% (n=37) bệnh nhân sử dụng quả lọc M100,

2 bệnh nhân dùng quả lọc oxirid, hai bệnh nhân dùng màng plysacrylonitrile