Kháng thuốc ARV

Kháng thuốc ARV HAIVN Chương trình AIDS Đại học Y Harvard Việt Nam Mục tiêu học tập Kết thúc học viên có khả năng:  Giải thích HIV phát sinh đề kháng  Mô tả yếu tố làm gia tăng nguy kháng thuốc HIV  Nêu loại xét nghiệm kháng thuốc  Giải thích số liệu kháng thuốc Việt Nam Vòng đời HIV HIV “retrovirus” (retro:ngược)  Sao chép từ ARN thành ADN nhờ “enzyme chép ngược”  ADN tạo thành tích hợp vào gen tế bào chủ (tế bào lympho T)  Virus HIV tạo nhờ phức hợp ADN Vòng đời HIV & Thuốc ARV Ức chế hòa màng/xâm nhập(2) Ức chế men chép ngược (11) Ức chế Protease (9) Ức chế tích hợp (1) Source:wires.wiley.com-2010 Sự kháng thuốc HIV: Giới thiệu     Men chép ngược HIV khả sửa lỗi nên dễ dẫn đến đột biến Các đột biến HIV xẩy tự nhiên trình nhân lên HIV Đột biến virus gây đề kháng HIV “đề kháng” với thuốc nhân lên bệnh nhân dùng thuốc HIV phát sinh kháng thuốc nào?(1)   Dùng thuốc kháng retrovirus chưa đủ mạnh tạo áp lực sinh sản chọn lọc chủng đề kháng Chỉ chủng đề kháng tiếp tục sản sinh, trở thành chủng HIV ưu thể bệnh nhân HIV phát sinh kháng thuốc nào?(2) HIV phát sinh kháng thuốc nào?(3) Thay đổi nồng độ thuốc máu điều trị Nồng độ thuốc máu Uống thuốc Quên dùng Thời gian thuốc HIV kháng thuốc HIV hoang dại Giới hạn nồng độ thuốc hữu hiệu máu HIV phát sinh kháng thuốc nào?(4) Thuốc hiệu lực Các vấn đề xã hội/cá nhân Vấn đề phác đồ Liều sai Cấu trúc di truyền bệnh nhân Hấp thu Thanh thải nhanh Độc tính Tuân thủ Nồng độ thuốc không đủ Hoạt hóa Tương tác thuốc Virus nhân lên có mặt thuốc Virus kháng thuốc Xét nghiệm kháng thuốc: Các loại xét nghiệm kháng thuốc Xét nghiệm kiểu gen:  tìm kiếm đột biến đặc hiệu gây kháng thuốc Xét nghiệm kiểu hình:  đo lường khả sinh trưởng virus môi trường có nồng độ thuốc ARV khác 10 Xét nghiệm kiểu gen: Mã di truyền (1)    Mã di truyền virus mẫu so sánh với virus typ hoang dại Mã di truyền chuỗi dài phân tử gọi nucleotid Mỗi nhóm nucleotid (được gọi ba mã hóa) xác định axít amin cụ thể dùng để tạo nên virus 13 Xét nghiệm kiểu gen: Mã di truyền (2) Mã di truyền Bộ ba mã hóa Nucleotid Axit amin AAA ATG AGC Lys Met Ser 14 Xét nghiệm kiểu gen: Đột biến (1)  Các đột biến mô tả kết hợp chữ số như: M184V = kháng 3TC • M (Methionine): tên axít amin chủng vi rút hoang dại • 184: xác định vị trí ba mã hóa • V (Valine): tên axít amin “đã thay đổi” mẫu đột biến 15 Xét nghiệm kiểu gen: Đột biến (1) Đột biến Bộ ba mã hóa đột biến 184 Bộ ba mã hóa 184 Nucleotid Axit amin AAA ATG AGC Lys Met Ser AAA GTG AGC Lys Val Ser 16 Xét nghiệm kiểu gen: Khó khăn     Xét nghiệm kháng thuốc không sẵn có nơi Tốn Thực tốt tải lượng vi rút cao Có thể khó khăn để hiểu kết 17 Khái niệm kháng thuốc (1): Hàng rào di truyền Hàng rào di truyền số đột biến cần thiết để gây kháng với thuốc Hàng rào di truyền thấp Hàng rào di truyền cao • Mức độ kháng cao với đột biến • Cần ≥3 đột biến gây kháng cao phần lớn nhóm PI • NVP, EFV: K103N • 3TC: M184V 18 Khái niệm kháng thuốc (1): Kháng chéo   Một thể HIV đột biến đề kháng với nhiều loại thuốc Kháng chéo nhóm phổ biến • Kháng với thuốc NNRTI kháng với tất thuốc NNRTI lại (NVP EFV) • Đề kháng với thuốc NRTI điểm đề kháng với NRTI khác:(3TC FTC)  Dùng kết xét nghiệm đề kháng để lựa chọn thuốc bậc 19 HIV kháng thuốc Việt Nam 20 Điều trị lâu dài kháng thuốc ARV (1)  248 bệnh nhân 11 phòng khám PEPFAR hỗ trợ: • Nghi ngờ thất bại điều trị với phác đồ bậc • Có tiền sử điều trị ARV không tối ưu  Tháng 6- tháng 12, 2007 • TLVR: 148/248 (59.7%) ngưỡng phát • 136 bệnh nhân làm xét nghiệm kiểu gen • Phát đột biến 121/136 (89%) bệnh nhân Giang LT, Hội nghị AIDS 2008 21 Điều trị lâu dài kháng thuốc ARV (2) Đột biến NRTI • M184V • TAMS (> 1) • TAMS (> 3) • K65R • Q151M NNRTI PI % 95.9 77.6 71.7 49.1 9.4 7.8 88.4 8.3 22 Điều trị lâu dài kháng thuốc ARV (3) Kháng ARV Mức độ cao (%) NRTI • 3TC 76.3 • AZT 37.3 • d4T 34.2 • ABC 32.5 • DDI 31.4 • TDF 0.8 NNRTI 85.2 PI Khi làm xét nghiệm kháng thuốc     BN phải dùng thuốc ARV có tuân thủ tốt tháng Có chứng thất bại điều trị Đã làm tải lượng virus trước kết > 1.000 Có nhiều lựa chọn cho phác đồ ARV bậc Chỉ định xét nghiệm kháng thuốc Việt Nam: cần đáp ứng tất tiêu chuẩn 24 Trường hợp bệnh 25 Những điểm     Kháng thuốc xuất virus không bị ức chế hoàn toàn điều trị ARV Đối với bệnh nhân thất bại điều trị: kiểm tra vấn đề tuân thủ trước Xét nghiệm HIV kháng thuốc thuốc ARV phần quan trọng lâm sàng Xét nghiệm kháng thuốc giúp nhà lâm sàng lựa chọn phác đồ ARV bậc có hiệu tối ưu 26 Cảm ơn! Câu hỏi? 27